NOVONORM
NOVONORDISK FARMACEUTICI SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Repaglinide.
ECCIPIENTI:
Cellulosa microcristallina (E460), fosfato di calcio monoidrogenato, anidro, amido dimais, amberlite (Polacrilin potassio), povidone (Polividone), glicerolo 85%, magnesio stearato,
meglumina, poloxamer, ossido di ferro giallo E172 (compresse 1 mg), ossido di ferro rossoE172 (compresse 2 mg).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Carbamoilmetil derivato dell`acido benzoico.
INDICAZIONI:
La repaglinide e` indicata per i pazienti con diabete tipo 2 (diabete mellito non insu-linodipendente - NIDDM) la cui iperglicemia non puo` essere piu` a lungo controllata in maniera
soddisfacente tramite dieta, riduzione di peso ed esercizio fisico. La repaglinide e` indicata an-che in combinazione con metformina nei diabetici tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dietae all`esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipientidi NovoNorm. Diabete tipo 1 (diabete mellito insulinodipendente), peptide C negativo. Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Gravidanza e allattamento. Bambini di eta` inferiore ai 12anni. Gravi disfunzioni renali o epatiche.
EFFETTI INDESIDERATI:
Sulla base dell`esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sonostati osservati i seguenti effetti collaterali: Ipoglicemia. Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste rea-zioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con carboidrati. Nei casi piu` gravi invece puo` essere necessario somministrare glucosio per infusione. L`insorgenza di questereazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l`attivita` fisica e situazioni di stress. Disturbi della vista. Si e`osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all`inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casidopo l`inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento col farmaco. Effetti gastrointestinali. Durante le spe-rimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza. L`entita` e la gravita` di questi sintomi non e` stata diversa daquella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell`insulina. Enzimi epatici. Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici, per la maggiorparte lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. Allergia. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilita` cutanea come prurito, irritazione cutaneae orticaria. Non c`e` tuttavia motivo di sospettare un`allergenicita` crociata con i farmaci a base di sulfaniluree a causa della diversita` della struttura chimica.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
GENERALI. La repaglinide deve essere prescritta solo in caso che, nono-stante adeguati tentativi di dieta, attivita` fisica e riduzione di peso, persistano cattivo controllo
glicemico e sintomi di diabete. La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell`insulina, puo` cau-sare ipoglicemia. Con il passare del tempo in molti pazienti la capacita` di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo` dipendere da un aggravamen-to del diabete o da una ridotta capacita` di risposta al farmaco. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco e` inefficacesin dall`inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l`aderenza alla dieta e all`esercizio fisico. La repaglinide agisce at-traverso uno specifico sito di legame con un`azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull`uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghidell`insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell`insulina e con l`acarbose. Non e` stato effettuato alcuno studio di combinazione con insulinao tiazolidenedioni. Il trattamento combinato con la metformina e` associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante oraleva incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si puo` verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo` essere necessario sospendere la repaglinide etrattare transitoriamente il paziente con insulina. G
RUPPI SPECIFICI DI PAZIENTI. Non sono stati ef-fettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici
in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con piu` di 75 anni. Pertanto, iltrattamento non e` raccomandato in questi gruppi di pazienti.
USO IN GRAVIDANZA:
Non vi sono studi sulla repaglinide durante la gravidanza e l`allattamento. Per-tanto non puo` essere definita la sicurezza in gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte dosi durante l`ultimoperiodo della gravidanza e durante l`allattamento e` stata osservata embriotossicita`, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. La repaglinide e` stata rilevata nel lattedegli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l`allattamento.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
Informare i pazienti di adottare le necessarie precauzioni perevitare la comparsa di un episodio ipoglicemico durante la guida. Cio` e` particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell`ipo-glicemia o con frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.
INTERAZIONI:
Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del glucosio, percio` il me-dico deve tener conto di possibili interazioni. L`effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo` essere aumentato dalle seguenti sostanze: gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccantinon selettivi, gli inibitori dell`enzima di conversione dell`angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l`octeotride, l`alcool e gli steroidi anabolizzanti. L`effetto ipoglicemizzante della repagli-nide puo` essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare isintomi dell`ipoglicemia. L`alcool puo` intensificare e prolungare gli effetti ipoglicemizzanti della repaglinide. Quando questi farmaci sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattatocon la repaglinide e` necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulleproprieta` farmacocinetiche della digossina, della teofillina o della warfarina allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani. Quindi in caso di somministrazione concomitantedella repaglinide con questi farmaci, non e` necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio. La somministrazione concomitante di altre sostanze che sono metabolizzate dal CYP3A4 come lacimetidina, la nifedipina e gli estrogeni, non hanno clinicamente alterato l`assorbimento e la distribuzione della repaglinide durante somministrazioni multiple nei soggetti sani. In uno studiosulla interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la simvastatina non ha alterato l`esposizione alla repaglinide. Tuttavia la Cmax media e` aumentata del 25% con un`altissima variabilita`(95% CI 0,95-1,68). L`importanza clinica di questa osservazione non e` chiara. In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la rifampicina ha ridotto l`area sotto la curva(AUC) della repaglinide del 25%. L`importanza clinica di questa osservazione non e` chiara.
L`effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repagli-nide e` stato studiato in soggetti normali. I dati indicano che la distribuzione farmacocinetica della repaglinide non viene alterata quando i due farmaci vengono somministrati insieme. Deveessere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide e` usata con altri farmaci anch`essi secreti soprattutto attraverso la bile.
POSOLOGIA:
La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al finedi ottimizzare il controllo della glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la
glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale au-tomonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosi-lata. E` necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministra-zione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita` di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo incui il farmaco e` stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo` essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemianei diabetici tipo 2 normalmente ben compensati con la sola dieta. La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali. DOSE INIZIALE. Il dosaggio deve essere determinato dalmedico curante in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e` di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in basealla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata e` 1 mg. MANTENIMENTO. La massima dose singola consigliata e` di 4 mg, as-sunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. G
RUPPI SPECIFICI DI PAZIENTI. La repaglinide e` escreta principalmente per via biliare e quindi non e` sensi-bile alle malattie renali. Solo l`8% di una dose di repaglinide e` escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto e` ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poiche` lasensibilita` all`insulina e` piu` elevata nei diabetici con insufficienza renale, e` opportuno porre attenzione nell`aggiustare la dose in questi pazienti. Non sono stati effettuati studi clinici in pazienticon piu` di 75 anni o in soggetti con insufficienza epatica. Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e` richiesto un attento ag-giustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. P
AZIENTI TRATTATI CON ALTRI IPOGLICEMIZZANTI ORALI. I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare diretta-mente al trattamento con la repaglinide, sebbene non esista un`esatta relazione di dosaggio tra
repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata per i pazientiche passano al trattamento con la repaglinide e` di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo` essere somministrata in associazione con la metformina, quandola glicemia non e` sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato, mentre contemporaneamente si somministra la re-paglinide. La dose iniziale della repaglinide e` di 0,5 mg prima dei pasti principali; l`aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica comeper la monoterapia.
SOVRADOSAGGIO:
La repaglinide e` stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a20 mg quattro volte al di` per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poiche` in questo studio si e` evitata l`insorgenza di ipoglicemiacon aumento dell`apporto calorico, un relativo sovradosaggio puo` causare un`eccessiva riduzione glicemica con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (vertigini, sudorazione, tre-mori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di prendere le opportune misure d`intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via orale). L`ipoglicemia piu` grave as-sociata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio e.v.