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NIPENT

PARKEDAVIS SpA
CONCESSIONARIO:
WYETH LEDERLE SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Pentostatina.
ECCIPIENTI:
Mannitolo 50 mg, sodio idrossido o acido cloridrico q.b. a mantenere il pH a 7,0-8,5.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Citostatici.
INDICAZIONI:
E` indicato come agente terapeutico singolo per il trattamento dei pazienti adulti conleucemia a cellule capellute.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti con ipersensibilita` al farmaco, nei pazienti confunzionalita` renale compromessa (clearance della creatinina < 60 ml/min) o con infezioni in fase attiva. Nipent controindicato in gravidanza.
EFFETTI INDESIDERATI:
La pentostatina e` linfotossica; le conseguenze cliniche della soppressione del-la conta di CD4+, a parte le infezioni da herpes zoster, non sono ancora chiarite. Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma ad oggi non vi sono elementi per considerarepiu` alte frequenze di tumori secondari od infezioni opportunistiche. La maggior parte dei pazienti hanno riportato eventi indesiderati. Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento per eventi in-desiderati. Molti pazienti affetti da leucemia a cellule capellute hanno riportato eventi avversi durante la terapia con pentostatina. Date la storia naturale della malattia e le proprieta`farmacologiche del medicinale, in alcuni casi puo` essere difficile discriminare fra gli eventi avversi correlati al farmaco e quelli correlati alla malattia. Gli eventi indesiderati piu` comunementeriportati negli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute sono stati dolori addominali, astenia, brividi, febbre, cefalea, infezioni, dolore e reazioni allergiche. Molti pazienti hannoriportato nausea e vomito ed alcuni anoressia, perdita o aumento di peso, diarrea e danno epatico. Meno frequentemente sono stati riportati cellulite, reazioni di fotosensibilita`, sepsi e ma-lessere. Leucopenia, anemia, trombocitopenia e discrasie ematiche sono state le anormalita` di laboratorio piu` frequentemente osservate. Meno frequentemente sono state notate eosinofilia,anemia ipocromica, pancitopenia, petecchie e splenomegalia insieme con ecchimosi e linfoadenopatia. Sono stati anche riportati edemi periferici conseguenti a disturbi elettrolitici. Menofrequentemente iperbilirubinemia, iperglicemia ed innalzamenti dei livelli di azotemia, LDH, creatinina e SGOT. Le anormalita` dei test di funzionalita` epatica che si sono evidenziate durante iltrattamento con Nipent sono state generalmente reversibili. A livello del sistema respiratorio sono stati riportati tosse/aumento della tosse, polmonite e meno frequentemente asma, disp-nea, faringite, rinite, sinusite e infezioni delle vie aeree superiori. Gravi ma meno frequenti eventi cardiovascolari hanno incluso fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, vampate,emorragie, shock e tromboflebite. Questi eventi si sono verificati in meno del 10% dei pazienti a cui e` stato somministrato Nipent. Sono stati anche riportati disturbi del sistema nervoso. Essicomprendevano ansieta`, depressione, senso di instabilita`, insonnia e parestesie. Meno gravi ma non meno frequenti sono stati gli eventi indesiderati riguardanti la cute e gli annessi cutaneicome pelle secca, infezioni erpetiche, rash e prurito. Meno frequentemente sono stati anche descritti congiuntivite, acne, alopecia, dermatite esfoliativa e decolorazioni cutanee, sudorazione/aumento della sudorazione. Inoltre lievi disturbi digestivi come stipsi, dispepsia, disfagia e flatulenza. Meno frequentemente e` stato riportato l`ittero. A livello del sistema muscolo scheletricosi sono osservati raramente artralgia, disturbi ossei ed articolari e mialgie. I disturbi del sistema urinario sono stati poco frequenti ad eccezione della disuria e dell`ematuria.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Nipent va somministrato sotto il diretto controllo di un medico qualifi-cato ed esperto nell`uso di chemioterapici antineoplastici. Si raccomanda di non usare dosi
maggiori di quelle indicate. Gravi tossicita` a livello renale, polmonare, epatico e del SNC chehanno richiesto una riduzione del dosaggio, si sono verificate negli studi di fase 1 nei quali Nipent e` stato usato a dosaggi piu` alti (20-50 mg/mdh per somministrazione) di quelli raccoman-dati. In pazienti con leucemia a cellule capellute si puo` verificare una mielosoppressione primaria all`inizio del trattamento. Pazienti che presentavano infezioni prima del trattamento conNipent hanno sviluppato in alcuni casi un peggioramento delle loro condizioni, con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una risposta terapeutica completa. I pazienti con infezioni dovreb-bero essere trattati solo quando il potenziale beneficio del trattamento giustifichi il potenziale rischio. Si dovrebbe comunque cercare di controllare l`infezione prima di iniziare o riprendere iltrattamento. In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l`inizio del trattamento con Nipent e` stato associato a peggioramento della neutropenia. Pertanto sono necessari durantequesto periodo frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche. Se una grave neutropenia continua dopo i cicli iniziali si dovrebbe valutare lo stato di malattia, includendo un esamedel midollo osseo. Inoltre possono essere necessari aspirati e biopsie del midollo osseo ad intervalli di 2-3 mesi per valutare la risposta al trattamento. Si consiglia inoltre di effettuare con-trolli periodici delle cellule capellute nel sangue periferico per valutare la risposta al trattamento. Il farmaco deve essere sospeso in caso di gravi eventi indesiderati e devono essere intrapresemisure correttive in accordo con il giudizio del medico. Nipent potrebbe avere effetti pericolosi sul genotipo. Si raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e fino a 6mesi dopo la fine del trattamento. Le donne dovrebbero usare contraccettivi. In caso di gravidanza va preso in considerazione un consulto genetico. Nei primi studi e` stata osservata tossi-cita` renale ad alti dosaggi; in pazienti trattati alle dosi raccomandate, le elevazioni della creatinina serica sono state lievi e reversibili. Alcuni pazienti con una funzione renale normaleall`inizio del trattamento, hanno presentato una lieve o moderata tossicita` ed un controllo finale. Sono stati riportati rash occasionalmente gravi, che possono peggiorare con la continuazionedel trattamento; in qualche caso potrebbe essere richiesta la sospensione del trattamento. Alcuni studi hanno dimostrato un potenziale mutageno. Non si conosce il potenziale carcinogenodella pentostatina. La possibilita` che Nipent causi neoplasie non puo` essere esclusa. T
ESTS DI LABORATORIO. Prima di iniziare la terapia con Nipent, si consiglia di controllare la funzione renalecon un dosaggio della creatinina serica e della clearance della creatinina. Si dovrebbe effettuare
un conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della creatinina serica primadi ogni somministrazione di Nipent e ad intervalli appropriati durante la terapia. Dal momento che e` stata osservata una neutropenia severa in seguito alle prime somministrazioni di Nipent,si consigliano frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le prime fasi della terapia. Se i parametri ematologici non migliorano nel corso della terapia si dovrebbe valutarelo stato di malattia dei pazienti, anche attraverso un esame del midollo osseo. Dovrebbero essere effettuati controlli periodici del sangue periferico per le cellule capellute per controllare larisposta al trattamento.
AVVERTENZE SPECIALI:
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide. Edema polmonareacuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come par-te di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e` raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Nipent puo` produrre lievi o moderati effetti inde-siderati sulla guida e sull`uso di macchine. Il paziente dovrebbe essere avvertito di usare attenzione nell`effettuare queste operazioni durante terapia con Nipent.
USO IN GRAVIDANZA:
Pentostatina non deve essere somministrata durante la gravidanza. Alle donne fertili in trattamento con pentostatina va sconsigliato di iniziare una gravidanza. Se la paziente diviene gravida mentre e` in trattamento con pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto. Non sono stati condotti studi sulla fertilita` negli animali. Atrofia non completamente reversibile dei tubuli seminiferi e degenerazione nei ratti e nei cani possono essere indicativi di potenziali effetti sulla fertilita`. Non sono comunque stati determinati i possibili effetti indesideRati sulla fertilita` nell`uomo. Pentostatina e` teratogena nei topi e ratti. Non sono stati riportati adeguati e ben controllati studi in donne gravide. Non e` noto se pentostatina e` escreta nel latte umano. Poiche` molti farmaci sono escreti nel latte umano e poiche` ci sono potenziali eventi indesiderati gravi nei lattanti, si sconsiglia l`allattamento durante la terapia con pentostatina.
INTERAZIONI:
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide. Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustatina, etoposside, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo. Non e` raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Si sconsiglia l`uso di Nipent in associazione con fludarabina fosfato, in quanto e` stato associato ad un maggior rischio di tossicita` polmonare fatale. Allopurinolo e pentostatina sono entrambi associati a rash cutaneo. Si sconsiglia di somministrare allopurinolo in associazione a Nipent. Un paziente trattato con questa associazione ha sviluppato una vasculite da ipersensibilita` risultata mortale. Non e` stato chiarito se l`evento e la morte susseguente fossero da attribuire all`associazione dei due farmaci. Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attivita` antivirale. L`associazione di pentostatina e vidarabina puo` determinare un aumento degli eventi indesiderati associati a ciascuno dei due farmaci. Non e` stato definito il beneficio terapeutico dell`associazione dei due farmaci.
POSOLOGIA:
Il dosaggio raccomandato di Nipent per il trattamento della leucemia a cellule capellute e` di 4 mg/m2 ogni 15 giorni.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Nipent deve essere somministrato ogni 15 giorni per via endovenosa. Prima di somministrare Nipent si raccomanda di idratare i pazienti con 500-1000 ml di glucosio al 5% oppure di glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45% o soluzioni equivalenti. Dopo la somministrazione di pentostatina, e` opportuno infondere ancora 500 ml di glucosio al 5% o glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o equivalente. P REPARAZIONE DELLA SOLUZIONE ENDOVENOSA. La soluzione viene ricostituita con aggiunta di 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e somministrata endovena come bolo o ulteriormente diluita con aggiunta di destrosio al 5% o cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in 20-30 min. La soluzione di Nipent cosi` diluita non interagisce con contenitori in PVC per infusione o con i sets di somministrazione a concentrazioni da 0,18 mg/ ml a 0,33 mg/ml. Non esistono incompatibilita` ma si sconsiglia l`uso di soluzioni acide. La diluizione del principio attivo con 25 o 50 ml fornisce una concentrazione di pentostatina di 0,33 mg/ml o 0,18 mg/ml rispettivamente. Si consiglia attenzione nel maneggiare e preparare la soluzione, e di usare guanti di polietilene. Devono essere seguite le procedure per la corretta manipolazione ed utilizzo dei farmaci antitumorali. Eventuali fuoriuscite e scarti devono essere trattati con soluzione di ipoclorito di sodio al 5% prima di essere eliminati. Devono essere indossati abiti protettivi inclusi guanti di polietilene. Lavare immediatamente con acqua e sapone in caso di contatto della soluzione con la pelle o le mucose. Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali. Si raccomanda di non superare i dosaggi consigliati. D OSAGGIO NELL`INSUFFICIENZA RENALE. E` disponibile una limitata esperienza in pazienti con funzionalita` renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min.). Due pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina tra 50 e 60 ml/min.) hanno raggiunto una risposta completa senza eventi indesiderati con un trattamento con 2 mg/m2. Comunque considerando questa esperienza limitata si sconsiglia il trattamento di pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. PAZIENTI CON CITOPENIA. Non si consigliano riduzioni di dosaggio in pazienti con anemia, neutropenia o trombocitopenia, ne` all`inizio ne` durante il trattamento. Nipent va interrotto temporaneamente se il conteggio dei neutrofili durante il trattamento scende sotto 200 cellule/mm3 in pazienti che avevano valori basali di piu` di 500 cellule/mm 3, e puo` essere ripristinato quando il conteggio ritorna ai livelli pre-trattamento.
PAZIENTI SOPRA I 65 ANNI:
il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a cellule capellute e` di 4 mg/m2 in singola somministrazione ogni 15 giorni. Nel trattamento di pazienti di eta` superiore a 65 anni, non sono state riportate delle reazioni indesiderate specifiche per questo gruppo di eta`.
BAMBINI AL DI SOTTO DEI 12 ANNI:
la leucemia a cellule capellute e` una malattia dell`adulto e si verifica piu` comunemente nella 6a decade di vita. Non sono state documentate efficacia e tollerabilita` di Nipent nei bambini. FREQUENZA, SOMMINISTRAZIONE E DURATA DEL TRATTAMENTO. Non e` stata determinata la durata ottimale del trattamento. In assenza di tossicita` ed osservando un costante miglioramento il paziente dovrebbe essere trattato fino al raggiungimento di una risposta terapeutica completa. Si raccomanda inoltre la somministrazione di due dosi addizionali dopo il raggiungimento della risposta terapeutica completa. Dopo 6 mesi di trattamento i pazienti dovrebbero essere controllati per verificare la risposta. Se non e` stata raggiunta una risposta completa o parziale il trattamento con Nipent dovrebbe essere sospeso. Se e` stata raggiunta una risposta parziale il trattamento con Nipent dovrebbe essere continuato allo scopo di raggiungere una risposta completa. Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi e` una risposta parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento con Nipent. Nel caso di eventi indesiderati gravi si consiglia di sospendere o interrompere temporaneamente le somministrazioni. Il trattamento dovrebbe essere interrotto temporaneamente in pazienti con grave rash, e interrotto temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicita` a livello del sistema nervoso. Nipent dovrebbe essere interrotto temporaneamente in pazienti con infezioni verificatesi durante il trattamento, ma puo` essere ripristinato dopo il controllo terapeutico delle infezioni.
SOVRADOSAGGIO:
Non e` noto un antidoto specifico in caso di dose eccessiva di Nipent. Nipent somministrato a dosaggi piu` alti di quelli raccomandati (20-50 mg/m2/per somministrazione) e` stato associato a morte per grave tossicita` renale, epatica, polmonare e del SNC. Nel controllo del sovradosaggio si consigliano norme generali di supporto per il controllo delle situazioni di tossicita`.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Da conservare a temperatura fra 2-o e 8-oC. La soluzione diluita per infusione e` stabile per 8 ore alla luce e a temperatura ambiente.


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