NIMBISAN
NIMBISAN
1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE:
NIMBISAN.
2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN PRINCIPI ATTIVI ED
--------------------------------------------------------------
ECCIPIENTI:
----------
Compresse: 1 compressa contiene: brotizolam 0,25 mg.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compresse.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento a breve termine dell`insonnia. Le benzodiazepine sono
indicate solamente nei casi di insonnia grave, debilitante o tale
da causare profondo malessere.
4.2) DOSE,
MODO E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE:
La durata del trattamento deve essere la piu` breve possibile.
Generalmente tale durata varia di alcuni giorni ad un massimo di
due settimane. La fase di sospensione del farmaco alle esigenze
individuali del paziente. Tavolta puo` rendersi necessario
prolungare il periodo massimo di trattamento; in tal caso, questo
non deve essere effettuato senza aver prima rivalutato la
situazione del paziente. Il farmaco deve essere assunto al momento
di coricarsi. Dosaggio: adulti 0,25 mg (1 compressa); anziani
0,125 mg (1/2 compressa). In circostanze eccezionali la dose puo`
essere aumentata a 0,25 mg. Il trattamento deve essere iniziato
alla minima dose raccomandata. La dose massima non deve essere
superata in quanto cio` comporta un maggior rischio di gravi
effetti collaterali a carico del SNC. I pazienti con
comprimissione della funzionalita` epatica o renale devono
assumere una dose ridotta.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Miastenia grave. Ipersensibilita` alle benzodiazepine.
Insufficienza respiratoria grave. Sindrome apneica durante il
sonno. Somministrazione a bambini. Insufficienza epatica grave.
4.4)
AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
TOLLERANZA:
Dopo un uso ripetuto per alcune settimane, si puo`
verificare una certa riduzione dell`effetto ipnoinducente delle
benzodiazepine a breve emivita.
DIPENDENZA:
L`uso delle benzodiazepine puo` portare a dipendenza
fisica e psichica da questi farmaci. Il rischio di dipendenza
aumenta in funzione del dosaggio e della durata del trattamento;
e` inoltre maggiore nei pazienti con precedenti di abuso di alcool
o di sostanze stupefacenti. Nei casi in cui si sia sviluppata
dipendenza fisica, l`interruzione brusca del trattamento
provochera` sintomi da sospensione, che possono includere:
cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, agitazione,
confusione e irritabilita`. In casi gravi possono verificarsi i
seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione,
iperacusia, intorpidimento e formicolio alle estremita`,
ipersensibilita` alla luce, al rumore e al contatto fisico,
allucinazioni o attacchi epilettici.
INSONNIA REBOUND:
Alla sospensione del farmaco ipnoinducente puo`
verificarsi una sindrome transitoria che consiste nella
ricomparsa, in forma accentuata, dei sintomi che avevano indotto
al trattamento con una benzodiazepina. Essa puo` essere
accompagnata da altre reazioni quali cambiamenti d`uomore, ansia e
agitazione. Poiche` il rischio di effetti da sospensione/effetti
rebound e` piu` accentuato in seguito ad un`interruzione brusca
del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente il
dosaggio.
DURATA DEL TRATTAMENTO:
La durata del trattamento deve essere la
piu` breve possibile (v. anche Sezione "4.2") e non deve superare
le 2 settimane. La fase di sospensione del farmaco deve essere
adattata alle esigenze individuali del paziente. La durata del
trattamento non deve essere prolungata oltre tale periodo, senza
una rivalutazione della situazione del paziente. Puo` essere utile
informare il paziente, all`inizio del trattamento, che questo
sara` di durata limitata a spiegare esattamente come dovra` essere
progressivamente ridotto il dosaggio. Inoltre, e` importante che
il paziente sia a conoscenza della possibilita` che si verifichino
fenomeni rebound, riducendo cosi` al minimo l`ansia provocata da
tali sintomi nel caso questi dovessero insorgere nella fase di
sospensione del farmaco. Sembra che, nel caso di benzodiazepine a
breve emivita, i fenomeni da sospensione possano manifestarsi
nell`intervallo fra due assunzioni, soprattutto se il dosaggio e`
alto.
AMNESIA:
Le benzodiazepine possono provocare amnesia anterograda.
Il piu` delle volte questo effetto si manifesta diverse ore dopo
l`assunsione del farmaco; per ridurre tale rischio, i pazienti
devono assicurarsi di poter avere un periodo ininterrotto di sonno
di 7-8 ore (v. anche Sezione "Effetti indesiderati").
REAZIONI PSICHIATRICHE E "PARADOSSE": Durante l`uso di
benzodiazepine possono verificarsi: inquietudine, agitazione,
irritabilita`, aggressivita`, deliri, rabbia, incubi notturni,
allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri
effetti collaterali di tipo comportamentale. Qualora cio `si
verificasse, l`uso del farmaco deve essere sospeso. La comparsa di
tali reazioni e` piu` probabile nei bambini e negli anziani.
GRUPPI PARTICOLARI DI PAZIENTI:
Anziani (v. raccomandazioni di
dosaggio). Una dose inferiore e` raccomandata anche per i pazienti
con insufficienza renale o per i pazienti con insufficienza
respiratoria cronica, a causa del rischio di depressione
respiratoria. Le benzodiazepine non sono indicate per il
trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, poiche`
questi farmaci possono far precipitare un`encefalopatia. Le
benzodiazepine non sono raccomandate quale trattamento primario
delle malattie psicotiche. Le benzodiazepine non devono essere
utilizzate da sole per il trattamento della depressione o
dell`ansia associata a depressione (in tali pazienti potrebbero
aumentare le tendenze suicidarie). Le benzodiazepine devono essere
usate con estrema cautela in pazienti con precedenti di abuso di
alcool o di stupefacenti. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
4.5)
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI:
NON SI RACCOMANDA:
L`assunzione contemporanea di alcool. L`effetto
sedativo puo` essere aumentato se il farmaco viene assunto in
concomitanza con alcool. Cio` influenza negativamente la capacita`
di guidare autoveicoli o usare macchinari.
TENERE IN CONSIDERAZIONE:
L`associazione con farmaci ad effetto
deprimente sul SNC. In caso di uso in associazione con
antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi,
antidepressivi, analgesici narcotici, farmaci anti-epilettici,
anestetici e antistaminici sedativi, si puo` verificare un aumento
dell`effetto deprimente a livello centrale. Nel caso di analgesici
narcotici, si puo` manifestare anche un`accentuazione del senso di
euforia, che induce ad un aumento della dipendenza psichica. le
sostanze che inibiscono alcuni enzimi epatici, (particolarmente il
citocromo P450), ad esempio cimetidina, possono aumentare
l`attivita` delle benzodiazepine o sostanze simil-
benzodiazepiniche.
4.6)
USO IN CASO DI GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili dati sul brotizolam sufficienti ad accertarne
la sicurezza d`impiego durante la gravidanza e l`allattamento. Se
il farmaco viene prescritto a una donna in eta` fertile, questa
deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione
del trattamento, nel caso intenda intraprendere una gravidanza o
sospetti di essere gravida. Se, per assolute necessita` mediche,
il brotizolam deve essere somministrato in fase avanzata di
gravidanza, o durante il parto, si possono prevedere sul neonato
effetti quali: ipotemia, ipotonia e depressione respiratoria
moderata, causati dall`azione farmacologica del farmaco. Inoltre,
i bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine su base
cronica durante le ultime fasi della gravidanza, possono aver
sviluppato sintomi da sospensione nel periodo post-natale. Poiche`
le benzodiazepine sono state ritrovate nel latte materno, il
brotizolam non deve essere somministrato alle madri durante
l`allattamento.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Effetti quali sedazione, amnesia, difficolta` di concentrazione e
debolezza muscolare possono influenzare negativamente la capacita`
di guidare autoveicoli o usare macchinari. Nel caso di
insufficiente durata del sonno puo` aumentare la probabilita` di
riduzione della vigilanza (v. anche Sezione "interazioni").
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Sonnolenza durante il giorno, intorpidimento, riduzione della
vigilanza, confusione, affaticamento, dolori di testa, vertigini,
debolezza muscolare, atassia e sdoppiamento della visione. Questi
fenomeni possono verificarsi principalmente all`inizio della
terapia e solitamente scompaiono proseguendo il trattamento.
Occasionalmente sono stati riportati altri effetti collaterali
quali: disturbi gastrointestinali, alterazioni della libido o
reazioni cutanee.
AMNESIA:
Le benzodiazepine possono provocare amnesia anterograda.
Il piu` delle volte questo effetto si manifesta diverse ore dopo
l`assunzione del farmaco; per ridurre tale rischio, i pazienti
devono assicurarsi di poter avere un periodo ininterrotto di
sonno di 7-8 ore (v. anche Sezione "Effetti indesiderati").
REAZIONI PSICHIATRICHE E "PARADOSSE": Durante l`uso di
benzodiazepine possono verificarsi: inquietudine, agitazione,
irritabilita`, aggressivita`, deliri, rabbia, incubi notturni,
allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri
effetti collaterali di tipo comportamentale. Qualora cio` si
verificasse, l`uso del farmaco deve essere sospeso. La comparsa di
tali reazioni e` piu` probabile nei bambini e negli anziani.
GRUPPI PARTICOLARI DI PAZIENTI:
Anziani (v. raccomandazioni di
dosaggio). Una dose inferiore e` raccomandata anche per i pazienti
con insufficienza renale o per i pazienti con insufficienza
respiratoria cronica a causa del rischio di depressione
respiratoria. La benzodiazepine non sono indicate per il
trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, poiche`
questi farmaci possono far precipitare un`encefalopatia. Le
benzodiazepine non sono raccomandate quale trattamento primario
delle malattie psicotiche. Le benzodiazepine non devono essere
utilizzate da sole per il trattamento della depressione o
dell`ansia associata a depressione (in tali pazienti potrebbero
aumentare le tendenze suicidarie). Le benzodiazepine devono essere
usate con estrema cautela in pazienti con precedenti di abuso di
alcool o di stupefacenti. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
4.5)
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI:
NON SI RACCOMANDA:
L`assunzione contemporanea di alcool. L`effetto
sedativo puo` essere aumentato se il farmaco viene assunto in
concomitanza con alcool. Cio` influenza negativamente la capacita`
di guidare autoveicoli o usare macchinari.
TENERE IN CONSIDERAZIONE:
L`associazione con farmaci ad effetto
deprimente sul SNC. In caso di uso in associazione con
antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi,
antidepressivi, analgesici narcotici, farmaci anti-epilettici,
anestetici e antistaminici sedativi, si puo` verificare un aumento
dell`effetto deprimente a livello centrale. Nel caso di analgesici
narcotici, si puo` manifestare anche un`accentuazione del senso di
euforia, che induce ad un aumento della dipendenza psichica. Le
sostanze che inibiscono alcuni enzimi epatici, (particolarmente il
citocromo P450), ad esempio cimetidina, possono aumentare
l`attivita` delle benzodiazepine o sostanze simil-
benzodiazepiniche.
4.6)
USO IN CASO DI GRAVIDANZA O ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili dati sul brotizolam sufficienti ad accertame
la sicurezza d`impiego durante la gravidanza e l`allattamento. Se
il farmaco viene prescritto a una donna in eta` fertile, questa
deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione
del trattamento, nel caso intenda intraprendere una gravidanza o
sospetti di essere gravida. Se, per assolute necessita` mediche,
il brotizolam deve essere somministrato in fase avanzata di
gravidanza, o durante il parto, si possono prevedere sul neonato
effetti quali: ipotemia, ipotonia e depressione respiratoria
moderata, causati dall`azione farmacologica del farmaco. Inoltre,
i bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine su base
cronica durante le ultime fasi della gravidanza, possono aver
aviluppato sintomi da sospensione nel periodo post-natale. Poiche`
le benzodiazepine sono state ritrovate nel latte materno, il
brotizolam non deve essere somministrato alle madri durante
l`allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E USARE
MACCHINARI:
Effetti quali sedazione, amnesia, difficolta` di concentrazione e
debolezza muscolare possono influenzare negativamente la capacita`
di guidare autoveicoli o usare macchinari. Nel caso di
insufficiente durata del sonno puo` aumentare la probabilita` di
riduzione della vigilanza (v. anche Sezione "Interazioni").
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Sonnolenza durante il giorno, intorpidimento, riduzione della
vigilanza, confusione, affaticamento, dolori di testa, vertigini,
debolezza muscolare, atassia e sdoppiamento della visione. Questi
fenomeni possono verificarsi principalmente all`inizio della
terapia e solitamente scompaiono proseguendo il trattamento.
Occasionalmente sono stati riportati altri effetti collaterali
quali: disturbi gastrointestinali, alterazioni della libido o
reazioni cutanee.
AMNESIA:
Amnesia anterograda puo` verificarsi ai dosaggi
terapeutici ma il rischio e` maggiore a dosi piu` elevate. Gli
effetti amnesici possono associarsi a comportamento inappropriato
(v. anche Sezione "Avvertenze e precauzioni per l`uso").
DEPRESSIONE:
Durante l`uso di benzodiazepine possono rendersi
manifesti stati di depressione preesistenti.
REAZIONI PSICHIATRICHE E "PARADOSSE": E` noto che durante l`uso di
benzodiazepine possono verificarsi le seguenti reazioni:
inquietudine, agitazione, irritabilita`, aggressivita`, delirio,
rabbia, incubi notturni, allucinazioni, psicosi, comportamento
inappropriato e altri effetti collaterali di tipo comportamentale.
La comparsa di queste reazioni e` piu` probabile nei bambini e
negli anziani.
DIPENDENZA:
L`uso (anche alle dosi terapeutiche) puo` portare allo
sviluppo di dipendenza fisica: l`interruzione della terapia puo`
causare fenomeni di sospensione o di rebound (v. anche Sezione
"Avvertenze"). Si puo` verificare dipendenza psichica. Sono stati
riportati casi di abuso in soggetti poli-farmaco dipendenti.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Come con altre benzodiazepine, il sovradosaggio non dovrebbe
rappresentare un pericolo mortale a meno che queste non siano
state assunte contemporaneamente ad altre sostanze deprimenti il
SNC (incluso l`alcool). Nel trattamento del sovradosaggio da
qualsiasi specialita` medicinale, e` necessario tenere presente
che potrebbero essere state assunte piu` sostanze. In caso di
sovradosaggio di benzodiazepine, bisogna indurre il vomito (entro
1 ora) se il paziente e` cosciente, oppure effettuare una lavanda
gastrica, con protezione delle vie aeree, se il paziente e` in
stato di incoscienza. Se lo svuotamento dello stomaco non dovesse
portare ad alcun vantaggio, somministrare carbone attivo per
ridurre l`assorbimento. Le funzioni cardiovascolari e respiratorie
devono essere attentamente monitorizzate nell`unita` di terapia
intensiva. Il sovradosaggio con benzodiazepine si manifesta
solitamente con vari gradi di depressione del SNC, che variano
dalla sonnolenza al coma. Nei casi di lieve entita`, i sintomi
includono sonnolenza, confusione mentale e letargia, nei casi piu`
gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione,
depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.
Il flumazenil puo` essere un utile antidoto.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
5.1)
PROPRIETA` FARMODINAMICHE:
Brotizolam e` una tienotriazolodiazepina (etrazepina). Brotizolam
si fissa specificamente e con alta affinita` ai recettori
benzodiazepinici del sistema nervoso centrale. Oltre gli effetti
ipnoinducenti, brotizolam ha dimostrato in studi effettuati sugli
animali, effetti ansiolitici, sedativi e muscolorilassanti.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo ingestione di una compressa contenente 0,25 mg di brotizolam,
il picco di concentrazione plasmatica e` raggiunto entro un`ora
(0,5 - 2,0) in soggetti giovani sani e dopo 1,7 ore (0,5 - 3,0) in
pazienti anziani. La biodisponibilita` assoluta e` del 70 per
cento. L`emivita di eliminazione dal plasma e` tra le 3 e le 6
ore. In pazienti anziani l`emivita media di eliminazione dal
plasma fu 9,1 ore (4,0 - 19,5). L`assunzione giornaliera di 0,25
mg di brotizolam non porto` ad accumulo o a cambiamenti
dell`emivita in pazienti anziani. L`emivita media di eliminazione
dal plasma e` aumentata a 6,9 - 8,15 ore in pazienti con vari
gradi di insufficienza renale (creatinina clearance < 15 ml/min).
In pazienti con cirrosi epatica, l`eliminazione puo` essere
considerevolmente diminuita. Il valore medio delle emivite di
eliminazione in uno studio fu 12,8 (9,4 - 25) ore. La frazione non
legata alle proteine e` 8,4 += 0,7 per cento. Il volume di
distribuzione dopo 0,25 mg e` 0,66 += 0,19 l/kg. Circa due terzi
di brotizolam somministrato per via orale e` eliminato per via
renale, il rimanente con le feci. Brotizolam e` principalmente
metabolizzato tramite biotrasformazione, nel fegato le prime tappe
sono l`idrossilazione nelle posizioni 9-metil e 6-
idrossimetilbrotizolam, il metabolita principale, e` debolmente
attivo sui recettori benzodiazepinici. Da misure dei livelli
plasmatici di brotizolam e dei suoi metaboliti usando differenti
metodi furono calcolate le emivite di eliminazione dei principali
metaboliti. Queste corrisposero approssimativamente a quella del
brotizolam.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
In acuto, il brotizolam ha un indice di tossicita` molto basso: i
valori di DL50 orale sono > 10 g/kg nel topo e nel ratto > 2 g/kg
nel coniglio e nel cane. In tutte le specie studiate sono state
osservate atassia e sedazione. In studi per os a dose ripetuta per
periodi di 4, 5, 13 e 78 settimane, i ratti hanno mostrato di
tollerare 0,5 mg/kg con il giudizio NOAEL (no Observed Adverse
Effect Level). I ratti trattati con 100, 400 o 1000 mg/kg
dimostrano un aumento della sedazione e della aggressivita`.
Durante lo studio, si e` sviluppata tolleranza al farmaco. Non si
sono verificati decessi. Al termine dello studio, i ratti trattati
con 400 o 1000 mg/kg mostravano epatomegalia e aumento del
colesterolo sierico. Alla interruzione del trattamento si sono
verificati segni di astinenza. Tutti i sintomi erano reversibili e
non furono riscontrate lesioni istopatologiche. Tra i ratti
trattati con 400 mg/kg nella dieta, si e` manifestato un aumento
della mortalita` a partire dalla ventisettesima settimana, dovuta
alle cattive condizioni generali degli animali. Le scimmie (tipo
RHESUS) hanno tollerato 1 mg/kg per 13 settimane, sempre con
giudizio NOAEL. A 10 o 100 mg/kg sono stati osservati atassia,
aumento dell`appetito, spasmi muscolari iperriflessivi ed
aumentato peso del fegato come anche segni di astinenza
all`interruzione del trattamento. Tutti i sintomi riscontrati si
sono rilevati reversibili. In uno studio di 52 settimane, scimmie
trattate con 7 o 50 mg/kg hanno mostrato segni di aumento
dell`appetito, atassia e sonnolenza. A partire dalla quarta
settimana nel gruppo trattato con 50 mg/kg sono stati osservati
spasmi muscolari iperriflessivi. Il brotizolam non e`
embriotossico ne` teratogeno, come evidenziato dagli studi del
segmento II in dosi fino a 30 mg/kg (ratto) e 3 mg/kg (coniglio)
per via orale. La fertilita` non viene compromessa, come risulta
dagli studi del segmento I a dosi fino a 10 mg/kg. Il livello a
cui non sono stati osservati eventi avversi durante lo sviluppo
peri- e post-natale, negli studi di segmento III, e` di 0,05
mg/kg. Numerosi studi (Ames test, test del micronucleo, test
citogenici e dominant lethal test) non hanno mostrato evidenza di
alcun potenziale mutageno. Il brotizolam non e` risultato
cacnerogeno negli studi di carcinogenesi sul topo trattato con
dosi fino a 200 mg/kg. Nello studio sul ratto, la dose a cui non
sono stati osservati eventi avversi e` risultata di 10 mg/kg. A
200 mg/kg furono riscontrate reazioni iperplastiche e neoplastiche
a livello tiroideo, nel sistema linforeticolare e nell`utero, ma
sono considerate specie-specifiche e non rilevanti per l`uso del
farmaco nell`uomo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ECCIPIENTI:
Lattosio, amido di mais, amido sodio glicolato, cellulosa
microgranulare, gelatina, magnesio stearato.
6.2)
INCOMPATIBILITA` FARMACEUTICHE:
Nessuna incompatibilita` accertata.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA` A CONFEZIONAMENTO INTEGRO:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura ambiente.
6.5)
NATURA E CAPACITA` DEL CONTENITORE:
Blister in AI/PVC - PVDC opaco. Astuccio da 30 compresse.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO:
Per liberare una compressa e` necessario premere sul blister dalla
parte in plastica.
6.7) NOME ED INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC):
SOLVAY PHARMA S.p.A. - Via Marco Polo, 38 - 10095 Grugliasco (TO).
Su licenza Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
6.8) TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/
90:
Tabella VI (DM 31/5/93).
6.9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
Classificazione ai fini della fornitura: Medicinale soggetto a
prescrizione medica (Art. 4, DL 539/92).
6.10)
CONFEZIONE:
Astuccio da 30 compresse.
7)
MUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
AIC n. 027803028.
8) DATA DI PRIMA REGISTRAZIONE/
RINNOVO DELLA REGISTRAZIONE:
Luglio 1992.
9)
DATA DI ULTIMA REVISIONE DEI TESTI:
Luglio 1994. Depositato presso il Ministero della Sanita` in data
23 maggio 1995.