NIFESAL
NIFESAL
1)
DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE:
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NIFESAL
2) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN PRINCIPI ATTIVI ED
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ECCIPIENTI:
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Una capsula a rilascio prolungato da 40 mg contiene:
PRINCIPIO ATTIVO:
nifedipina mg 40.
ECCIPIENTI:
crospovidone mg 200,00, povidone mg 15,82, talco mg
9,38, glicerolo mg 1,32, eudragit S 100 mg 23,40, dibutilftalato
mg 4,68.
- Composizione dell`involucro: ossido di ferro rosso mg 0,145,
ossido di ferro giallo mg 0,221, biossido di titanio mg 0,770,
gelatina mg 75,864.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
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Capsule a rilascio prolungato.
4) PROPRIETA` FARMACOLOGICHE E TOSSICOLOGICHE, ED ELEMENTI DI
---------------------------------------------------------------
FARMACOCINETICA:
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PROPRIETA` FARMACODINAMICHE
La nifedipina e` un calcio antagonista del gruppo 1-4
diidropiridinico; i farmaci di questo gruppo riducono l`afflusso
intracellulare del calcio che si verifica attraverso i canali
lenti del calcio.
La nifedipina agisce particolarmente sulle cellule miocardiche e
su quelle muscolari delle arterie coronarie e dei vasi periferici
di resistenza. A livello cardiaco la nifedipina dilata le arterie
coronariche, in particolare dei vasi di conduttanza, ed anche i
segmenti di parete liberi da patologia nelle zone parzialmente
stenotiche. Inoltre la nifedipina riduce il tono della muscolatura
liscia vasale allo stesso livello prevenendone il vasospasmo. Il
risultato finale di queste azioni e` un aumento del flusso ematico
post-stenotico e conseguentemente un aumento dell`apporto di
ossigeno. Contemporaneamente la nifedipina riduce la richiesta
miocardica di ossigeno riducendo le resistenze periferiche (post-
carico). In terapia cronica la nifedipina e` anche in grado di
prevenire lo sviluppo di nuove lesioni arteriosclerotiche a
livello coronarico. La nifedipina riduce il tono della muscolatura
liscia arteriolare, riducendo le resistenze periferiche aumentate
ed abbassa la pressione arteriosa. All`inizio della terapia con
nifedipina si puo` verificare un transitorio incremento del flusso
e della frequenza cardiaca e quindi della portata cardiaca.
Comunque questo incremento non e` tale da compensare la
vasodilatazione. Inoltre la nifedipina provoca un aumento
dell`escrezione di acqua e sodio sia nel trattamento a breve
termine sia in quello a lungo termine. L`effetto della nifedipina
e` particolarmente pronunciato nei pazienti ipertesi.
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE
Dopo somministrazione orale la nifedipina viene immediatamente e
pressoche` completamente assorbita. La biodisponibilita` della
nifedipina per via orale e` stata stimata pari al 45-56% della
dose somministrata a causa dell`effetto di primo passaggio. La
disponibilita` del farmaco aumenta con l`insufficienza epatica,
con l`eta` e resta inalterata in caso di insufficienza renale.
Entro certi limiti, la biodisponibilita` cresce in maniera non
lineare con l`aumentare del dosaggio; nelle formulazioni a dosaggi
piu` elevato la biodisponibilita` aumenta fino al 68-86% della
dose somministrata. La nifedipina si lega in percentuale pari al
95% alle proteine plasmatiche; il legame si riduce in corso di
cirrosi epatica e di uremia. Il volume di distribuzione e` stato
stimato pari a 0,78 +/- 0,22 (litri/kg) ed aumenta in corso di
insufficienza epatica e/o renale e resta costante con il variare
dell`eta`. Dopo somministrazione di 40 mg nifedipina in
formulazione retard si ottengono, in un tempo di 2-4 ore, valori
di concentrazioni ematiche nel range (47 +/- 20 ng/ml) delle
concentrazioni efficaci; allo stato stazionario, la
somministrazione del principio attivo in formulazione retard
mantiene in modo stabile il livello plasmatico entro il range
terapeutico nell`arco delle 12-24 ore.
La nifedipina viene eliminata principalmente mediante metabolismo
ossidativo a livello della parete intestinale e del fegato. I
metaboliti della nifedipina sono farmacologicamente inattivi e
vengono eliminati principalmente per via renale; una quota del 5-
15% e` eliminata per via biliare. Il farmaco non metabolizzato si
ritrova solo in tracce nelle urine. L`emivita di eliminazione,
calcolabile quanto l`assorbimento del farmaco a livello
intestinale diventa trascurabile, e` stata stimata pari a due ore
circa. L`emivita risulta prolungata nei soggetti con insufficienza
epatica e rimane costante nei fumatori.
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA
- TOSSICITA` ACUTA (DL50 IN MG/KG)
ORALE ENDOVENOSA
Topo 494 4,2
Ratto 1022 15,5
Coniglio 250-500 2-3
Gatto 100 0,5-8
Cane maggiore 250 2-3
- Tossicita` subacuta e subcronica: la somministrazione
giornaliera a ratti e a cani di dosi rispettivamente di 50 mg/kg e
100mg/kg per periodi di 13 e 4 settimane e` stata tollerata senza
la comparsa di effetti tossici. La somministrazione endovenosa di
dosi pari a 0,1 mg/kg al giorno per 6 giorni e` stata tollerata
senza danni nel cane. La somministrazione endovenosa di dosi pari
a 2,5 mg/kg al giorno per 3 settimane e` stata tollerata nel ratto
senza la comparsa di importanti segni di organo.
- Tossicita` cronica: i cani hanno ben tollerato dosi ben
giornaliere di 100 mg/kg per 1 anno senza presentare segni
tossici; nei ratti la comparsa di segni tossici e` stata segnalata
a dosaggi 5-7 mg/kg somministrati per 6-12 mesi.
- Mutagenesi e cancerogenesi: la nifedipina in tests standard non
e` risultata ne` mutagena ne` cancerogena.
- Tossicologia della riproduzione: la nifedipina si e` dimostrata
in grado di produrre effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio,
comprese anomalie digitali. Tali anomalie sono, verosimilmente, il
risultato della compromissione del flusso ematico uterino. La
somministrazione del principio attivo ha comportato una varieta`
di effetti tossici a carico dell`embrione, della placenta e del
feto come scarso sviluppo fetale (ratto, topo e coniglio), ridotte
dimensioni placentari e ipotrofia dei villi coriali (scimmia),
morte degli embrioni e dei feti (ratto, topo e coniglio) e
prolungamento della gestazione/ridotta sopravvivenza neonatale
(ratto; non valutati in altre specie). Tutti i dosaggi associati
ad effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici sono risultati
tossici per l`organismo materno e, comunque, sono risultati di
molte volte superiori alla posologia massima indicata per
l`impiego nell`uomo.
5)
INFORMAZIONI CLINICHE:
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5.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Nifesal e` indicato nel:
- Trattamento della cardiopatia ischemica: angina pectoris stabile
(angina da sforzo).
- Trattamento dell`ipertensione arteriosa.
5.2)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota verso il farmaco o altri componenti della
formulazione. Gravidanza accertata o presunta. Allattamento. Shock
cardiogeno. Terapia concomitante con la rifampicina in quanto
l`induzione enzimatica non consente di ottenere livelli efficaci
di nifedipina.
5.3) EFFETTI INDESIDERATI (FREQUENZA E GRAVITA`):
Sulla base dei risultati delle sperimentazioni cliniche, le
reazioni piu` comuni, ordinate secondo la frequenza ed apparato
sono state:
frequenza maggiore/uguale 1% minore 10%
organismo nel suo complesso: astenia (stanchezza)
apparato cardiovascolare: vasodilatazione (arrossamento, vampate
di calore), edema periferico, palpitazioni
apparato digerente: nausea
sistema nervoso: capogiro, cefalea
frequenza maggiore/uguale 0,1% minore 1%
apparato cardiovascolare: sintomatologia simil-anginosa, dolore
toracico, ipotensione tachicardia, sincope
apparato digerente: stipsi, diarrea
apparato muscolo-scheletrico: mialgia
sistema nervoso: irritabilita`, parestesia, tremore, vertigine
cute e annessi: prurito, rush (eritema, esantema)
organi di senso: alterazione della vista
apparato respiratorio: dispnea
apparato uro-genitale: aumento della diuresi giornaliera
frequenza maggiore/uguale 0,01% minore 0,1%
disordini metabolici: iperglicemia
apparato digerente: sensazione di ingombro gastroenterico, aumento
delle transaminasi e degli indici di colestasi intraepatica
cute e annessi: orticaria, dermatite da fotosensibilizzazione
apparato emo-linfatico: porpora
Le reazioni piu` comuni basate sulle segnalazioni spontanee sono
state: iperplasia gengivale, agranulocitosi, ginecomastia,
eritromelalgia, dermatite esfoliativa; sono stati occasionalmente
segnalati anche anemia, leucopenia, trombocitopenia, epatite,
aumento della fosfatasi alcalina, LDH, disturbi della sfera
sessuale, ipotensione, pirosi gastrica, flatulenza, crampi
intestinali, insonnia, congestione nasale, mal di gola, tosse,
asma, rigidita` e flogosi articolari, sudorazione, brivido,
febbre, reazioni allergiche di tipo anafilattoide.
Nei pazienti dializzati con ipertensione maligna ed ipovolemia si
puo` verificare una importante caduta dei valori pressori a causa
della vasodilatazione periferica.
5.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER L`USO:
Per gli effetti della nifedipina sulle resistenze vascolari
periferiche e` raccomandabile prudenza in caso di marcata
ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg) ed e`
necessario controllare attentamente la pressione arteriosa
all`inizio della terapia e fino a quando non sia stata raggiunta
la posologia di mantenimento. Per lo stesso motivo la nifedipina
deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza
cardiaca, stenosi aortica e in quelli in trattamento con Beta-
bloccanti o farmaci ipotensivi.
Particolare attenzione dovra` essere prestata nelle donne gravide
(vedi Controindicazioni). In situazioni di emergenza ipertensiva,
quale ad esempio l`eclampsia, il farmaco deve essere utilizzato
sotto la responsabilita` e lo stretto controllo del Medico.
Si raccomanda particolare cautela quando si somministri nifedipina
in associazione a solfato di magnesio per via endovenosa, a causa
di una possibile eccessiva caduta pressoria.
Nei pazienti con funzionalita` epatica compromessa puo` rendersi
necessario un accurato controllo e, nei casi gravi, una riduzione
del dosaggio.
La comparsa di edema periferico in pazienti affetti da
insufficienza cardiaca congestizia rende necessaria la
differenziazione degli edemi dovuti alla nifedipina da quelli
conseguenti ad un peggioramento della funzionalita` ventricolare
sinistra.
Durante il trattamento di pazienti diabetici o a rischio
diabetico, la glicemia deve essere accuratamente controllata; se
compare iperglicemia la terapia deve essere sospesa.
5.5)
USO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO:
La nifedipina e` controindicata in caso di gravidanza accertata o
presunta.
La nifedipina si e` dimostrata in grado di produrre effetti
teratogeni nel ratto e nel coniglio, comprese anomalie digitali.
Tali anomalie sono, verosimilmente, il risultato della
compromissione del flusso ematico uterino. La somministrazione del
principio attivo ha comportato una varieta` di effetti tossici a
carico dell`embrione, della placenta e del feto come scarso
sviluppo fetale (ratto, topo e coniglio), ridotte dimensioni
placentari e ipotrofia dei villi coriali (scimmia), morte degli
embrioni e dei feti (ratto, topo e coniglio) e prolungamento della
gestazione/ridotta sopravvivenza neonatale (ratto; non valutati in
altre specie). Tutti i dosaggi associati ad effetti teratogeni,
embriotossici e fetotossici sono risultati tossici per l`organismo
materno e, comunque, sono risultati molte volte superiori alla
posologia massima indicata per l`impiego nell`uomo.
Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in
gravidanza.
In singoli casi di fertilizzazione in vitro i calcio-antagonisti,
come la nifedipina, sono stati associati ad alterazioni
biochimiche reversibili in corrispondenza della parte apicale
dello spermatozoo con possibile alterazione funzionale dello
sperma.
Nei casi di ripetuto insuccesso della fertilizzazione in vitro,
non riconducibili ad altri motivi, i calcio-antagonisti come la
nifedipina dovrebbero essere presi in considerazione come
possibile causa.
- Allattamento
La nifedipina passa nel latte materno. Poiche` non esistono dati
sui possibili effetti sul neonato, qualora dovesse rendersi
necessario un trattamento con nifedipina durante questo periodo,
l`allattamento al seno dovrebbe essere interrotto.
5.6)
INTERAZIONI MEDICAMENTOSE E ALTRE:
La terapia concomitante con gli agenti betabloccanti e`
generalmente ben tollerata; tuttavia c`e` il rischio di
ipotensione, di esacerbazione dell`angina e d`insufficienza
cardiaca congestizia.
La contemporanea somministrazione di nifedipina e digossina puo
condurre ad un aumento dei livelli ematici di digossina, legata ad
una riduzione della sua clearance. A scopo precauzionale il
paziente dovrebbe percio` essere controllato per rilevare
l`eventuale comparsa di sintomi di iperdosaggio di digossina e, se
necessario, per aggiustare il dosaggio di digossina sulla base dei
suoi livelli plasmatici.
La contemporanea somministrazione di nifedipina con agenti
ipotensivi (metildopa, idralazine, captopril, ecc.) puo` favorire
l`incidenza di grave ipotensione.
In singoli casi durante la contemporanea somministrazione di
nifedipina e chinidina sono stati osservati livelli plasmatici
ridotti di chinidina ovvero, dopo la sospensione della nifedipina,
un netto aumento dei livelli plasmatici di chinidina. Per questa
ragione, qualora la nifedipina sia impiegata contemporaneamente o
sia sospesa, si raccomanda di tenere sotto controllo la
concentrazione plasmatica di chinidina e, se necessario,
aggiustrarne il dosaggio.
La rifampicina, per il suo effetto di induzione enzimatica,
accelera il metabolismo della nifedipina, riducendone
potenzialmente l`efficacia; per tale motivo l`impiego di
nifedipina in associazione con rifampicina e` controindicata.
Il diltiazem riduce la clearance della nifedipina per cui i due
principi attivi dovrebbero essere associati con cautela
considerando, eventualmente, la riduzione del dosaggio della
nifedipina.
L`assunzione contemporanea di succo di pompelmo inibisce il
metabolismo ossidativo della nifedipina con conseguente aumento
della sua concentrazione plasmatica che puo` causare un aumento
dell`effetto antiipertensivo.
La valutazione dei valori urinari dell`acido vanililmandelico
effettuata con il metodo spettrofotometrico, in presenza di
nifedipina, puo` evidenziare falsi incrementi dell`acido stesso;
tali valori non vengono invece modificati utilizzando il metodo
HPLC.
In caso di somministrazione contemporanea di nifedipina e
cimetidina puo` riscontrarsi una piu` marcata riduzione pressoria.
5.7) POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE PER ADULTI E, QUALORA
NECESSARIO,
PER BAMBINI:
la dose e` di una capsula al di`. In funzione della gravita` della
malattia e della risposta del pazienti la posologia puo` essere
aumentata a 2 capsule al giorno con intervalli di 12 ore tra
un`assunzione e l`altra. L`intervallo di tempo tra due assunzioni
di capsule comunque non deve essere inferiore a 4 ore.
5.8) SOVRADOSAGGIO (SINTOMI, SOCCORSI DI URGENZA, ANTIDOTI):
Nei casi di grave intossicazione da nifedipina sono stati
osservati disturbi della coscienza fino al coma, calo della
pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco di tipo
tachi/bradicardia, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia shock
cardiogeno con edema polmonare.
Il trattamento dell`intossicazione acuta si basa sulla
eliminazione della sostanza attiva con lavanda gastrica e, se
necessario, con irrigazione del piccolo intestino e sulla
stabilizzazione delle condizioni cardiovascolari.
L`ipotensione, conseguente alla vasodilatazione e allo shock
cardiogeno, puo` essere trattata con la somministrazione
endovenosa lenta di 10-20 ml di soluzione di gluconato di calcio
al 10%, da ripetersi eventualmente in caso di necessita`. Come
risultato la calcemia puo` raggiungere i valori alti della norma o
superarli di poco.
Se la somministrazione di calcio si rivela insufficiente e`
necessario fare ricorso a farmaci simpaticomimetici, dopamina e
noradrenalina.
L`infusione di liquidi e di plasma-expanders andra` effettuata con
cautela per evitare il sovraccarico cardiaco.
L`emodialisi e` inutile perche` la nifedipina non e` dializzabile.
5.10)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
Le reazioni al farmaco, che variano da individuo ad individuo,
possono compromettere la capacita` di guidare o di usare
macchinari. Cio` si riferisce soprattutto all`inizio della
terapia, al cambio del farmaco o in relazione all`assunzione di
bevande alcoliche.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Crospovidone, povidone, talco, glicerolo, eudragit s 100,
dibutilftalato.
Lista dei componenti dell`involucro: ossido di ferro rosso, ossido
di ferro giallo, biossido di titanio, gelatina.
6.1)
INCOMPATIBILITA`:
Non note.
6.2)
DURATA DI STABILITA` A CONFEZIONAMENTO INTEGRO:
3 anni.
6.3)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Poiche` la nifedipina e` una sostanza fotosensibile, il prodotto
deve essere conservato al riparo dalla luce.
6.4) NATURA DEL CONTENITORE,
CONFEZIONI E RELATIVI PREZZI:
Natura del contenitore: blister PVC/PVDC/Alluminio
Confezione da 14 capsule retard da 40 mg Lit. .......
ISTRUZIONI PER L`USO:
Poiche` la nifedipina e` una sostanza fotosensibile, le capsule
debbono essere tolte dal contenitore solo immediatamente prima
della assunzione.
6.5) NOME O RAGIONE SOCIALE E DOMICILIO, OPPURE SEDE SOCIALE DEL
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE SUL MERCATO:
SALU RESEARCHES S.P.A.
Via Aurelia, 58 - 00165 Roma.
6.6)
NUMERO DI REGISTRAZIONE E DATA DI PRIMA COMMERCIALIZZAZIONE:
AIC n. 029062015
(GIOFIL AGOSTO 2002)