NEUPOGEN
DOMPE`BIOTEC SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Filgrastim 30 milioni di Unita`/ml (300 mcg/ml).
ECCIPIENTI:
Acido acetico glaciale, sodio idrossido, sorbitolo, polisorbato 80, acqua per prepa-razioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
E` una proteina che regola la produzione e il rilascio di granu-lociti neutrofili funzionali dal midollo osseo.
INDICAZIONI:
Neupogen e` indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l`incidenza della neu-tropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l`eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la ri-duzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata. Neu-pogen e` indicato per la mobilizzazione delle cellule autologhe progenitrici del sangue periferico da solo o dopo chemioterapia mielosoppressiva, per accelerare il recupero emopoietico me-diante reinfusione di tali cellule, dopo terapia mielosoppressiva o mieloablativa. La sicurezza e l`efficacia di Neupogen sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotos-sica. In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili uguale o minore di 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o ricor-renti, una somministrazione a lungo termine di Neupogen e` indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l`incidenza e la durata delle complicanze infettive. Neupogen e` indicatonel trattamento della neutropenia persistente (conta assoluta dei neutrofili uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batterichequando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
CONTROINDICAZIONI:
Non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilita` nota al pro-dotto o ai suoi costituenti. Non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard. Non deve essere somministrato a pazienti con neutropeniagrave congenita (sindrome di Kostmann) portatori di anomalie citogenetiche.
EFFETTI INDESIDERATI:
PAZIENTI NEOPLASTICI:
negli studi clinici il piu` frequente effetto collaterale attri-buibile a Neupogen alla dose raccomandata e` stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico e` normalmentecontrollabile con gli analgesici. Meno di frequente si sono riscontrati disturbi urinari (per lo piu` lieve o moderata disuria). Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Neupogen non ha au-mentato l`incidenza degli effetti collaterali associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti collaterali che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Neupogen/chemioterapia o placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, emicrania, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, maldi gola, costipazione e dolore non specifico. Con Neupogen, alle dosi consigliate, si sono anche verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattico-deidrogenasi,fosfatasi alcalina, acido urico e gamma-glutamil transpeptidasi rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% dei pazienti trattati. Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richie-dente trattamento, e` stata riportata occasionalmente. Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi dell`omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazientitrattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione causale con Neupogen non e` stata determinata. Casi molto rari di vasculite cutanea sonostati riportati in pazienti trattati con Neupogen. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Neupogen e` sconosciuto. E` stata riportata occasionalmente la comparsa diSweet`s syndrome (dermatosi febbrile acuta). Comunque, poiche` una significativa percentuale di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si as-socia con la Sweet`s syndrome, non e` stata stabilita una relazione causale con Neupogen. In casi singoli e` stata osservata l`esacerbazione di artrite reumatoide. Sono stati riportati casi diinfiltrati polmonari; occasionalmente si sono avute come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell`adulto (ARDS) che possono essere fatali. Sintomiche suggeriscono reazioni di tipo allergico sono stati riportati in rari casi; la meta` di questi eventi era associata alla prima dose. In generale le segnalazioni sono state piu` comuni dopo sommi-nistrazione endovenosa, e in alcuni casi la ripresa della somministrazione ha comportato la ricomparsa dei sintomi. P AZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE (NCG): sono state riportatereazioni avverse in relazione alla terapia con Neupogen in pazienti affetti da NCG e per alcune di queste la frequenza tende a diminuire con il tempo. Gli eventi clinici avversi piu` frequenti at-tribuibili a Neupogen sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico generalizzato. Altri eventi osservati comprendono splenomegalia, che puo` essere progressiva in una minoranza deicasi, e piastrinopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l`inizio della terapia con Neupogen in meno del 10% dei pazienti. Anemia ed epistassi sono state riportate con una inci-denza simile ma solo dopo somministrazione prolungata. Sono stati osservati incrementi transitori dell`uricemia, della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sintomiclinici. Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno. Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Neupogen e general-mente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati: reazioni al livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash. Nel corso di sommini-strazioni prolungate e` stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea. In qualche raro caso si e` notata proteinuria/ematuria.
PAZIENTI CON INFEZIONE DA HIV:
negli studi clinici, l`uni-co evento avverso considerato correlato alla terapia con Neupogen e` stato dolore muscoloscheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo da lieve a moderato. L`incidenza di questieventi e` stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici. E` stata riportata splenomegalia correlata alla terapia con Neupogen in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi e` stata di entita`da lieve a moderata all`esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente e` stato sottoposto a splenectomia. Non e` chiara la relazionecon Neupogen, poiche` la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed e` presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI:
il fattore di crescita delle colonie gra-nulocitarie puo` favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto e` anche stato
rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l`efficacia della somministrazionedi Neupogen in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L`utilizzo di Neupogen non e` indicato in queste patologie. Deve essere pre-stata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta. I pazienti affetti da grave osteoporosi, setrattati con Neupogen per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densita` ossea. Studi con Neupogen in pazienti con grave riduzione della funzionalita` renale oepatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non e` richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.L`insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalita` polmonare possono co-stituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell`adulto (ARDS). E` necessario interrompere la terapia con Neupogen e intraprendere un trattamento idoneo. S PECIALI PRECAUZIONI IN PAZIENTI NEOPLASTICI. Leucocitosi: valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x10
9/l sono stati osservati in meno del 5% di pazienti trattati con Neupogen a dosi superiori a 0,3
MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Non sono stati riportati eventi indesiderabili direttamente attribuibilia questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una
marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolaridurante il trattamento con Neupogen. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 10
9/l dopo
il previsto nadir, la somministrazione di Neupogen deve essere interrotta immediatamente. Tut-tavia durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC e` consigliabile l`interruzione di Neupogen
se la conta dei leucociti supera 100 x 10 9/l. Rischi associati all`incremento delle dosi di chemioterapia: deve essere posta una particolare attenzione nel trattamento di pazienti con che-mioterapia ad alte dosi, poiche` non e` stato dimostrato che essa condizioni un esito piu`
favorevole della malattia tumorale e l`intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici puo`portare ad un incremento delle tossicita`, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei fogli illustrativi degli specifici che-mioterapici utilizzati). Il trattamento con solo Neupogen non evita la piastrinopenia e l`anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilita` di ricevere dosaggi piu`alti di chemioterapia (es: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente puo` essere esposto ad un rischio maggiore di piastrinopenia ed anemia. Si raccomandano controlli regolaridella conta piastrinica e dell`ematocrito. Una particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano piastri-nopenia grave. L`impiego delle PBPC mobilizzate da Neupogen ha dimostrato ridurre la gravita` e la durata della piastrinopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.Altre speciali precauzioni
:
l`effetto di Neupogen in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non e` stato studiato. Neupogen agisce principalmente sui precursori deineutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli pesantemente pretrattati con radio-terapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione midollare) la risposta puo` essere minore. L`effetto di Neupogen sulla malattia da reazione del trapianto verso l`ospite non e` statodefinito. Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF). Neupogen contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione di 50 mg/ml. E` improbabile che, in conseguenza del tratta-mento con solo Neupogen, venga infuso sorbitolo in quantita` sufficiente a causare tossicita` clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale intolleranza. Si raccomanda, comunque,cautela nei casi di IEF. S
PECIALI PRECAUZIONI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A MOBILIZZAZIONE DI CELLULE PROGENITRICI DEL SANGUE PERIFERICO. Mobilizzazione: non vi sono confronti prospettici randomiz-zati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (filgrastim da solo o in associazione a
chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilita` trasingoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. E` difficile quindi raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mo-bilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento. Precedente esposizione ad agenti citotossici
:
i pazienti che sono stati moltopesantemente pretrattati con chemioterapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (ugua-le o superiore a 2,0 x 10
6 cellule CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero
delle piastrine. Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicita` particolare sul pool delle celluleprogenitrici e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori ematopoietici. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino se somministrati per un periodo prolungato pri-ma del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Neupogen si e` dimo-strata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, e` consigliabile programmare la proceduradi mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministra-zione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativiche non richiedano il supporto di cellule progenitrici. Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici: nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Neupo-gen, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia uti-lizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela. L`analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di re-cupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma continua. Attualmente il numero minimo di cellule CD34+ da reinfondere non e` ben definito. Laraccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule CD34+ uguale o maggiore di 2,0 x 10 6/kg e` basata sull`esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico.Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero piu` rapido, raccolte inferiori ad un recupero piu` lento. S PECIALI PRECAUZIONI IN PAZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE(NCG). Conta delle cellule ematiche: le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Neupogen. Deve essere presain considerazione l`interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Neupogen nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente inferiori a 100.000/mm
3. Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi
transitori nei progenitori mieloidi che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica: una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie severe croniche per distinguerle da altri disordiniematologici quali l`anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate prima dell`inizio del trattamento conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonche` una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo. E` stata os-servata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in
pazienti affetti da neutropenia cronica grave trattati con Neupogen. Tale evenienza si e` osser-vata solo in pazienti con neutropenia congenita. L`SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione con la terapia con Neupogen. Circail 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazionidi routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi ed i benefici di continuare la terapia con Neupogen devono essere attentamente valutati; lasomministrazione di Neupogen deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia. Attualmente non e` noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica gravepossa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a sindromi mielodisplastiche (SMD) o ad una trasformazione in leucemia. Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologicie citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi). Altre speciali precauzioni: le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse. La sple-nomegalia e` un effetto diretto del trattamento con Neupogen. Negli studi e` stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Neupogen e tendevano ad un pla-teau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti e` stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllatoregolarmente. La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico. Si e` verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pa-zienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi. Non sono state stabilite la tollerabilita` e l`efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoim-mune. P
AZIENTI CON INFEZIONE DA HIV. Conta delle cellule ematiche: la conta assoluta dei neutro-fili deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia
con Neupogen. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevoleincremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Neupogen. Si raccomanda che la conta assoluta dei neutrofili sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministar-zione di Neupogen. Successivamente, si raccomanda che la conta assoluta dei neutrofili sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e una volta alla set-timana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Neupogen a 30 MU (300 mcg)/die, si possono verificare ampiefluttuazioni del profilo della conta dei neutrofili. Per deteminare la concentrazione minima o nadir dei neutrofili si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue immediatamente prima di ognisomministrazione programmata di Neupogen. Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi: il trattamento con Neupogen da solo non preclude la comparsa di pia-strinopenia e neutropenia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente puo` essere a maggior rischio di sviluppare piastrinopenia ed anemia, se ricevesse dosaggi incrementati o un numeromaggiore di questi farmaci con Neupogen. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica. Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasie: la neutropenia puo` essere dovutaad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex o da neoplasie, come i linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni oneoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Neupogen per il trattammento della neutropenia. Non sono statistabiliti gli effetti di Neupogen sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.
USO IN GRAVIDANZA:
Non ci sono dati circa la sicurezza di Neupogen nelle donne gravide. Non esi-stono evidenze, in base agli studi effettuati su topi e conigli, che Neupogen abbia effetti teratogeni. E` stata osservata nei conigli un`aumentata incidenza di aborti, ma non e` stata riscontratanessuna malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall`uso di Neupogen deve essere attentamente valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi. Non e` notose Neupogen sia escreto nel latte materno, l`uso non e` quindi consigliabile durante l`allattamento.
INTERAZIONI:
La tollerabilita` e l`efficacia di Neupogen somministrato negli stessi giorni della che-mioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule progenitrici del midollo osseo sono molto sensibili alla chemioterapiacitotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l`uso di Neupogen nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contempora-neamente con Neupogen e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia puo` essere aggravata. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancorastudiate. Poiche` il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso puo` potenziare l`effetto di Neupogen. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi e` evidenza che essasia potenzialmente dannosa.
POSOLOGIA:
I flaconi iniettabili e le siringhe preriempite di Neupogen sono monouso. CHEMIOTERAPIA CITOTOSSICA STANDARD. La dose raccomandata di Neupogen e` di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die.La prima dose di Neupogen non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine della
chemioterapia citotossica. Neupogen deve essere somministrato quotidianamente tramite inie-zione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in circa 30 minuti. La via sottocutanea e` preferita nella maggior parte dei casi.Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa puo` abbreviare la durata dell`effetto. Non e` chiara la rilevanza clinica diquesto dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Neupogen e` statoutilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 mcg/m
2/die (4,0-8,4 mcg/kg/die). Neupogen
deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l`atteso nadir dei neutrofili non siastato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard
per tumori solidi la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe rag-giungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento puo` essere sostanzialmente piu` lunga (fino a 38 giorni) in funzione deltipo, della dose e dello schema di terapia citotossica usata. In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente gia` 1-2 giorni dopo l`inizio della terapia con Neupogen si riscontraun aumento del numero di neutrofili che e` tuttavia transitorio. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Neupogen non deve essere interrotta prima del raggiungimentodel nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Pertanto si sconsiglia un`interruzione prematura della terapia con Neupogen, prima del raggiungimento delprevisto nadir dei neutrofili. P
AZIENTI TRATTATI CON TERAPIA MIELOABLATIVA SEGUITA DA TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. La dose iniziale raccomandata di Neupogen e` di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die som-ministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 mcg)/kg/die
somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Neupogen deve essere diluito in 20ml di soluzione glucosata al 5%. La prima dose di Neupogen deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall`infusione di midollo osseo.Una volta che il nadir dei neutrofili e` stato superato, la dose giornaliera di Neupogen deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:
Se CAN diminuisce a valori < 1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Neupogen deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti. CAN = conta as-soluta dei neutrofili. P
ER LA MOBILIZZAZIONE DELLE PBPC IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA MIELOSOPPRESSIVA O MIELOABLATIVA SEGUITA DA TRAPIANTO AUTOLOGO DI PBPC CON O SENZA TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. Il dosaggio raccomandato di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo e` di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore ocome singola iniezione sottocutanea giornaliera per 6 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5%.Periodo di effettuazione delle leucaferesi: si raccomandano tre raccolte consecutive nei giorni 5,6 e 7. La dose raccomandata di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemiote-rapia mielosoppressiva e` di 0,5 MU (5mcg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino
Conta assoluta dei neutrofili (CAN) Aggiustamento della dose di Neupogen > 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi ridurre a 0,5 MU/kg/die Quindi, se CAN rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi
sospendere Neupogen
al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neu-trofili. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la conta assoluta dei neutrofili sale da meno di 0,5 x 10 9/l fino a piu` di 5,0 x 10 9/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi e` spesso sufficiente una singola leucaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi. PAZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE. Neutropenia con-genita: la dose iniziale raccomandata e` di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose
singola o in dosi refratte. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata e` di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte. Aggiustamento della posologia: Neupogen deve essere somministrato quotidianamente per via sottocutanea fino aquando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x
109/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. E` necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale puo` essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio puo`essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di
neutrofili media tra 1,5 x 10 9/l e 10 x 109/l. Uno schema piu` rapido di incremento progressivo della dose puo` essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi hanno ottenuto una risposta completa a dosi uguali ominori di 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Neupogen per
dosi maggiori di 24 mcg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non e` stata stabilita. ALTRE INFORMAZIONI. La terapia con Neupogen deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici od ematologici con esperienza nel trattamento con il fattore di crescita delle colonie granulocitarie e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure dimobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed
oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule pro-genitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato. Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici con Neupogen ma non sono stati eseguiti studi specialiper questo gruppo di soggetti; non e` possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione. USO PEDIATRICO NELLA NEUTROPENIA CRONICA GRAVE E NELLE NEOPLASIE. Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni. L`efficacia del trattamento e` risultata evidente per questa fascia di eta`, la cui maggior parte ha compreso pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili disicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave. Dagli studi clinici condotti
su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l`efficacia di Neupogen sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. La posologia per i pazientipediatrici e` la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva. PAZIENTI CON INFEZIONE DA HIV. Per il recupero della neutropenia: la dose iniziale raccomandata di Neupogen e` di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino ad un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l). Negli studi clinici, piu` del 90% dei pazienti ha rispo-sto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni. In
un piccolo numero di pazienti (meno del 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia. Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale: una volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la doseminima efficace a mantenere una conta normale dei neutrofili. Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die mediante somministrazione sottocutanea. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla conta assoluta dei neutrofili del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 2,0 x 10 9/l. Negli studi clinici, per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l, sono stati neces-sari dosaggi di 30 MU (300 mcg)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana
di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
INFORMAZIONI PER L`AUTOSOMMINISTRAZIONE:
Neupogen si somministra per iniezione, di solito nel tessuto appena sotto la pelle una volta al giorno. Questa prende il nome di iniezione sottocutanea. Imparare ad effettuare la propria iniezione vorra` dire non dover attendere a casa l`infermiera che e` stata chiamata, e neppure recarsi in ospedale ogni giornoper ricevere le Sue iniezioni. Sara` necessario che Lei effettui le Sue iniezioni ogni giorno circa
alla stessa ora. Le zone piu` adatte per eseguire le iniezioni sono: la parte piu` alta delle braccia, nella superficie posteriore; la parte superiore delle cosce; l`addome, eccetto l`area ombelicale. E` meglio cambiare i siti d`iniezione ogni giorno per evitare il rischio di dolenzia. Materiale richiesto per la somministrazione. Per autosomministrarsi un`iniezione sottocutanea Lei avra` bisognodi: una nuova siringa pre-riempita di Neupogen; un ago sterile; batuffoli di cotone imbevuti d`alcool; un contenitore a prova di puntura per riporre in modo sicuro siringhe ed aghi usati. Cosa devo fare quando decido di somministrarmi un`iniezione sottocutanea? Cercare di effettuare l`iniezione ogni giorno circa alla stessa ora. Togliere dal frigorifero Neupogen siringa. Verificareche sia il medicinale prescritto dal Suo medico (Neupogen). Verificare la dose che Le e` stata
prescritta. Verificare che il liquido non abbia cambiato colore, che non si sia intorbidito o che non presenti particelle sospese. Verificare la data di scadenza sulla siringa. Non utilizzare se e` scaduta. Tenere la siringa per 30 minuti a temperatura ambiente. Lavare le mani accuratamente. Trovare un luogo confortevole e ben illuminato per eseguire l`iniezione. Tenere a portata dimano tutto quello di cui ha bisogno: siringa, batuffoli di cotone imbevuti di alcool e contenitore
per eliminare la siringa usata. Come devo preparare la mia iniezione di Neupogen? Prima di poter iniettare Neupogen, devono essere eseguite in sequenza le seguenti operazioni: Prendere l`ago sigillato con entrambe le mani e rompere il cappuccio color arancio tirandolo indietro. Sen-tirete un click. Togliere il cappuccio arancio. Non togliere il contenitore di plastica dell`ago. Togliere il cappuccio grigio di gomma della siringa. Inserire saldamente nella siringa l`ago con il contenitore di plastica. Togliere il cappuccio di plastica dall`ago reggendo la base arancione dell`ago. Evitare di premere lo stantuffo della siringa. Mantenendo la siringa verso l`alto, espellere tutta l`aria dalla siringa spingendo verso l`alto lo stantuffo. La siringa e` ora pronta per l`uso.Come effettuare l`iniezione? Disinfettare la pelle utilizzando un batuffolo di cotone imbevuto
d`alcool e prendere la pelle tra il pollice e l`indice, senza schiacciare. Inserire completamentel`ago nella pelle secondo un angolo di circa 45-o. Tirare leggermente lo stantuffo per verificare che non sia stato punto un vaso sanguigno. Se compare sangue nella siringa, estrarre l`ago einserirlo in un altro punto. Iniettare il liquido lentamente e con regolarita`, tenendo sempre la pelle tra le dita. Dopo l`iniezione della soluzione, rimuovere l`ago e rilasciare la pelle. Disinfettare la pelle con un batuffolo di cotone pulito imbevuto d`alcool. Mettere la siringa usata nell`apposito contenitore.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Neupogen deve essere diluito in soluzione glucosata al 5%.Una volta diluito Neupogen puo` essere adsorbito da materiali in vetro e plastica. Si consiglia di
non diluire a concentrazioni inferiori a 0,2 MU (2 mcg) per ml. Se Neupogen viene sommini-strato diluito ad una concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 mcg) per ml, alla soluzione di infusione si deve aggiungere albumina umana sierica fino alla concentrazione di 2 mg/ml. Ad
esempio: in un volume da iniettare di 20 ml, a una dose totale di Neupogen inferiore a 30 MU(300 mcg), si deve aggiungere 0,2 ml di albumina umana al 20%. Neupogen diluito in soluzione glucosata al 5%, e` compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC,poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene. Il farmaco non deve essere diluito con soluzioni saline.
SOVRADOSAGGIO:
Gli effetti del sovradosaggio di Neupogen non sono stati definiti. L`interruzione deltrattamento con Neupogen provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero a temperature comprese tra 2-oCe 8-oC. L`esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilita` di
Neupogen.
STABILITA`:
Le soluzioni diluite di Neupogen devono essere preparate non prima delle 24 ore pre-cedenti la somministrazione, e devono essere conservate in frigorifero a temperature comprese
tra 2-oC e 8-oC.