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NEULASTA


NEULASTA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
NEULASTA 6 mg soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione
iniettabile.
Pegfilgrastim e` prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in
E. COLI (K12).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
* Considerando solo la porzione proteica. La concentrazione e` 20
mg/ml se si include la porzione PEG.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Riduzione della durata della neutropenia e dell`incidenza di
neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia
citotossica per neoplasie (con l`eccezione della leucemia
mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Si consiglia una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di
Neulasta per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come
iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia
citotossica. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare
l`utilizzo di Neulasta in bambini e adolescenti di eta` minore di
18 anni.
La terapia con Neulasta deve essere iniziata e seguita da medici
con esperienza in oncologia ed ematologia.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` e pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine
derivate da E. COLI o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La sicurezza e l`efficacia di Neulasia in pazienti con leucemia
acuta non sono state studiate; il medicinale non deve essere usato
in pazienti con questa diagnosi che ricevono chemioterapia
mielosoppressiva.
La sicurezza e l`efficacia di Neulasta in pazienti che ricevono
chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.
L`insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea
contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati
polmonari, e un deterioramento della funzionalita` polmonare
associato a una conta elevata dei globuli bianchi possono
costituire i segni iniziali della sindrome da sofferenza
respiratoria dell`adulto (ARDS). In tali circostanze, a
discrezione del medico, la terapia con Neulasta dovrebbe essere
interrotta e istituito l`idoneo trattamento.
Sono stati segnalati casi isolati di rottura splenica in seguito
alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie
granulocitarie. Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere
presa in considerazione in pazienti che presentano dolore al
quadrante superiore sinistro dell`addome o alla spalla.
Il trattamento con il solo Neulasta non preclude la
trombocitopenia e l`anemia causate dal mantenimento di dosi piene
di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si
raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e
dell`ematocrito.
Neulasta non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della
chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi
posologici standard.
Dati pubblicati riportano che una conta leucocitaria elevata
rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con
anemia falciforme. Pertanto, il medico dovra` esercitare cautela
nel somministrare Neulasta a pazienti con anemia falciforme,
dovra` mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di
laboratorio, e dovra` prestare attenzione alla possibile
associazione tra Neulasta e un ingrossamento della milza o una
crisi vaso-occlusiva.
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 10 alla nona/l
sono stati osservati in meno dell`1% dei pazienti trattati con
Neulasta. Non sono stati riportati eventi avversi direttamente
attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tali aumenti nella
conta dei globuli bianchi sono transitori, vengono tipicamente
osservati dopo 24-48 ore dalla somministrazione e sono coerenti
con gli effetti farmacodinamici di Neulasta.
La sicurezza e l`efficacia di Neulasta nella mobilizzazione delle
cellule progenetrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori
sani non sono state adeguatamente valutate.
4.5)
INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME D`INTERAZIONE:
Data la potenziale sensibilita` alla chemioterapia citotossica
delle cellule mieloidi in rapida divisione, Neulasta deve essere
somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione della
chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la
somministrazione di Neulasta 14 giorni prima della chemioterapia
si e` dimostrata sicura. Non e` stato valutato nei pazienti l`uso
di Neulasta in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli
animali, si e` osservato che la somministrazione contemporanea di
Neulasta e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti aggrava
la mielosoppressione.
Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le
possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici
e con le citochine.
Non e` stata studiata in modo specifico la potenziale interazione
con il litio, il quale anch`esso promuove il rilascio di
neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere
dannosa.
La sicurezza ed efficacia di Neulasta non sono state valutate in
pazienti che ricevevano una chemioterapia che determina
mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul
metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato
interazioni di Neulasta con altri farmaci.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non vi sono dati adeguati provenienti dall`uso di pegfilgrastim in
donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno
evidenziato una tossicita` riproduttiva (vedere 5.3). Il rischio
potenziale per gli esseri umani non e` noto.
Neulasta non deve essere usato durante la gravidanza, se non in
caso di assoluta necessita`.
Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto Neulasta
non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che
ricevevano Neulasta dopo la chemioterapia citotossica, la maggior
parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia o dalla
chemioterapia citotossica.
L`effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato
piu` di frequente era il dolore osseo (26%). Il dolore osseo era
generalmente di entita` lieve o moderata, transitorio e nella
maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni
analgesici.
Aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati
da sintomi clinici, di acido, urico, fosfatasi alcalina, lattato
deidrogenasi, sono stati osservati rispettivamente nel 7%, 10%, e
20% dei pazienti trattati con Neulasta dopo chemioterapia
citotossica. E` stata osservata nausea nei volontari sani (11%) e
in minore 1% dei pazienti che ricevevano chemioterapia.
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati molto comuni
(maggiore 10%) e comuni (maggiore 1%, minore 10%) sono stati:
APPARATO EFFETTI INDESIDERATI
MOLTO COMUNI
Muscolo-Scheletrico Dolore scheletrico
COMUNI
Sede di Applicazione Dolore nella sede di iniezione
Organismo in toto Dolore toracico (non di origine
cardiaca), dolore
SNC/SNP Cefalea
MUscolo-Scheletrico Artralgia, mialgia, dolore alla schiena,
agli arti, muscolo-scheletrico, al collo
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Neulasta negli
esseri umani.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice
ATC:
L03AA13
Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e`
una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di
neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim e` composto da una
molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con
legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG)
di 20 kd. Pegfilgrastim e` una forma di filgrastim a durata
prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e
filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un
notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24
ore, con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti.
Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a
pegfilgrastim mostrano una funzionalita` normale o aumentata, come
dimostrato da valutazioni dell`attivita` chemiotattica e
fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-
CSF ha dimostrato IN VITRO proprieta` stimolanti sulle cellule
endoteliali umane. Il G-CSF puo` favorire la crescita IN VITRO di
cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere
rilevati IN VITRO su alcune cellule non mieloidi.
In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti
sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva comprendente
doxorubicina e docetaxel, l`uso di pegfilgrastim come dose singola
una volta per ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e
l`incidenza della neutropenia febbrile in modo analogo a quanto
osservato con somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana
di 11 giorni di somministrazione). In assenza di supporto con
fattori di crescita, e` stato riportato che questo schema
determina una neutropenia di grado 4 di durata media di 5-7
giorni, con un`incidenza di neutropenia febbrile del 30-40%. In
uno studio (n=157) che utilizzava una dose fissa di 6 mg di
pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 per il
gruppo pegfilgrastim era 1,8 giorni, rispetto a 1,6 giorni nel
gruppo filgrastim (differenza 0,23 giorni, IC al 95%: -0.15,
0.63). Durante l`intero studio, il tasso di neutropenia febbrile
era 13% dei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto a 20% dei
pazienti trattati con filgrastim (differenza 7%, IC al 95%: -19%,
5%). In un secondo studio (n=310), che utilizzava una dose
adattata al peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia
di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7 giorni, rispetto a 1,8
giorni nel gruppo filgrastim (differenza 0,03 giorni, CI al 95%: -
0.36, 0.30). Il tasso globale di neutropenia febbrile era 9% dei
pazienti trattati con pegfilgrastim e 18% dei pazienti trattati
con filgrastim (differenza 9, IC al 95%:-16.8%, -1,1%).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
La concentrazione sierica massima di pegfilgrastim si osserva da
16 a 120 ore dopo la somministrazione di una singola dose
sottocutanea; le concentrazioni sieriche si mantengono stabili
durante il periodo di neutropenia che segue la chemioterapia
mielosoppressiva. L`eliminazione di pegfilgrastim e` non lineare
rispetto alla dose; la clerance sierica di pegfilgrastim decresce
all`aumentare della dose. Il pegfilgrastim sembra essere eliminato
principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che
viene saturata alle dosi piu` elevate. In accordo con un
meccanismo di clearance auto-regolato, la concentrazione sierica
di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la
risalita dei neutrofili (vedere Figura 1).
FIGURA 1. PROFILO DELLE MEDIANTE DELLE CONCENTRAZIONI SIERICHE DI
PEGFILGRASTIM E DELLE CONTE ASSOLUTE DEI NEUTROFILI (CAN) DOPO UNA
SINGOLA INIEZIONE DI 6 MG IN PAZIENTI TRATTATI CON CHEMIOTERAPIA.
(OMISSIS)
A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si
attende che un`insufficienza epatica o renale possano influire
sulla farmacocinetica di pegfilgrastim.
I pochi dati disponibili indicano che la farmacocinetica di
pegfilgrastim in soggetti anziani (maggiore 65 anni) e` simile a
quella nell`adulto.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicita` per
dosi ripetute hanno rivelato gli effetti farmacologici attesi,
inclusi aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in
sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.
Non si sono osservati effetti sfavorevoli nei ratti nati da
femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim
per via sottocutanea, tuttavia nei conigli pegfilgrastim
somministrato a basse dosi per via sottocutanea ha causato
tossicita` embrio-fetale (perdita dell`embrione). Studi sui ratti
hanno dimostrato che e` possibile il passaggio transplacentare di
pegfilgrtastim. La rilevanza di questi dati per gli esseri umani
non e` nota.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Sodio acetato*.
Sorbitolo (E420),
polisorbato 20,
acqua per preparazioni iniettabili.
* Il sodio acetato e` ottenuto per titolazione di acido acetico
glaciale con sodio idrossido.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Neulasta e` incompatibile con le soluzioni di sodio cloruro.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero).
Neulasta puo` essere conservato a temperatura ambiente (non oltre
30 gradi C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Il
Neulasta lasciato a temperatura ambiente per piu` di 72 ore deve
essere gettato.
Non congelare. L`esposizione accidentale a temperature di
congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la
stabilita` di Neulasta.
Tenere il contenitore nell`imballaggio esterno per tenerlo al
riparo dalla luce.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Siringa preriempita monouso di vetro tipo I con ago in acciaio
inossidabile.
Ogni confezione contiene una siringa preriempita.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Neulasta e` una soluzione sterile ma non contiene conservanti.
Prima di somministrare la soluzione di Neulasta deve essere
verificata l`assenza di particelle visibili. Si devono iniettare
solo soluzioni limpide e incolori.
Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim puo` formare aggregati e
divenire biologicamente inattivo.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura
ambiente prima di iniettare la soluzione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Paesi Bassi
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
------------------------------------------------------
EU/1/02/227/001.
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
22 agosto 2002.
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL OTTOBRE 2002)


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