NESPO
NESPO
Nespo 10 microgrammmi soluzione iniettabile in siringa
preriempita.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita contiene 10 microgrammi di darbepoetin
alfa 0,4 ml (25 microg/ml).
Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in
cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1).
Per gli eccipienti, si veda alla sezione 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell`anemia associata all`insufficienza renale cronica
e in soggetti pediatrici di eta` > uguale 11 anni.
Il trattamento dell`anemia in pazienti adulti affetti da tumori
solidi (neoplasie non ematologiche) che ricevono chemioterapia.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Aranesp deve essere iniziato da un medico con
esperienza nelle indicaioni sopramenzionate.
Nespo viene fornito pronto all`uso in siringhe preriempite. Le
istruzioni per l`impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono
riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell`anemia nei pazienti con insufficienza renale
cronica
Nespo puo` essere somministrato per via sottocutanea o
endovenosa mediante una sola iniezione settimanale. Alcuni
pazienti sono stati trattati con successo con dosi somministrate
una volta ogni due settimane. L`uso sottocutaneo e` preferibile
nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la puntura
delle vene periferiche. Scopo della terapia e` aumentare
l`emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l). L`esatta
concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl
(6,8 mmol/l) dovra` essere stabilita per singolo paziente. Devono
essere evitati aumenti di emoglobina superiori a 2,0 g/dl (1,25
mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina
superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l). Gli studi clinici hanno
dimostrato che la risposta dei singoli pazienti e` variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialment , sia negli adulti
che nei pazienti pediatrici, le raccomandazioni qui di seguito
riportate, che poi potranno essere adottate in base alle
necessita` cliniche.
Il trattamento con Nespo si articola in due fasi- una fase di
correzione e una fase di mantenimento:
Fase di correzione
La dose per la somministrazione sottocutanea o endovenosa e` 0,45
microg/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla
settimana. Se l`aumento dell`emoglobina e` inadeguato (meno di 1
g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), le dose deve essere
aumentata del 25 % circa. Gli incrementi di dose devono essere
effettuati piu` di una volta ogni 4 settimane.
Se l`aumento dell`emoglobina e` superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l)
in quattro settimane, la dose deve essere ridotta del 25-50 %, ina
base alla rapidita` di incremento. Se l`emoglobina supera di 14
g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finche` essa
non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento
deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25
% circa rispetto all`ultima somministrata. L`emoglobina deve
essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia
stabilizzata. Successivamente l`emoglobina puo` essere controllata
periodicamente.
Fase di mantenimento
L`esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra
dell` 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovra` essere stabilita per il singolo
paziente. Se e` necessario un aggiustamento della dose per
mantenere l`emoglobina al livello desiderato, si consiglia di
modificare la dose del 25 % circa. Se l`emoglobina supera i 14
d/gl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa finche` la dose
non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento
deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25
% circa rispetto all`ultima somministrata.
Dopo ogni aggiustamento della dose, l`emoglobina deve essere
controllata ogni una o due settimane. Le variazioni di dose nella
fase di mantenimento non devono essere fatte piu` frequentemente
di una volta ogni due settimane.
Quando viene cambiata la via di somministrazione , deve essere
usata la stessa dose e l`emoglobina deve essere controllata ogni
una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere
l`emoglobina al livello desiderato.
L`esperienza clinica ha dimostrato che i pazienti in terapia con
r-HuEPO due o tre volte a settimana possono passare a una
somministrazione di Nespo alla settimana e quelli in terapia con
r-HuEPO una volta alla settimana possono passare a una
somministrazione di Nespo una volta ogni sue settimane. E`
possibile determinare la dose iniziale di Nespo
(microg/settimana) dividendo la dose totale settimanale di r-HuEPO
(UI/settimana) per 200. Data la variabilita` individuale, si
prevede di dover modulare la dose fino a definire la dose
terapeutica ottilame per il singolo paziente. Quando si
sostituisce r-HuEPO con Nespo , l`emoglobina deve essere
controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata
la stessa via di somministrazione.
Trattamento dell`anemia in pazienti affetti da tumore
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti
anemici (ad es. concentrazione di emoglobina < uguale 11 g/dl (6,8
mmol/l). Scopo della terapia e` aumentare la concentrazione di
emoglobina al di sopra di 12 g/dl (7,5 mmol/l) e ridurre la
necessita` di trasfusioni di sangue.
La dose iniziale raccomandata e` 2,24 microg/kg di peso corporeo,
da somministrarsi una volta alla settimana. Se l`aumento della
emoglobina e` inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) dopo quattro
settimane) la dose deve essere raddoppiata. La terapia deve essere
continuata per circa 4 settimane dal termine del ciclo di
chemioterapia. Se la risposta emoglobina rimane inadeguata 4
settimane dopo aver raddoppiato la dose, il proseguimento della
terapia potrebbe non essere efficace.
Se l`emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la dose di
darbepoetin alfa deve essere sospesa finche` l`emoglobina non
scende a 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere
iniziato nuovamente con una dose del 50 % circa rispetto
all`ultima somministrata.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita` a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi
degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
Per garantire un`eritropoesi efficace, le riserve di ferro devono
essere controllate in tutti i pazienti prima e durante la terapia
e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro.
L`assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a
ricercare i fattori causali. Carenze di acido folico o vitamina
B12 riducono l`efficacia degli agenti stimolanti l`eritropoiesi e
devono quindi essere corrette. Gravi intossicazioni da alluminio,
infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici,
perdite ematiche occulte, emolisi o fibrosi del midollo osseo
possono compromettee la risposta eritropoietica.
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in
tutti gli studi con Nespo , pertanto nessun dato e ` disponibile
in pazienti con funzionalita` epatica compromessa. Poiche` si
pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di
Nespo di r-HuEPO. Nespo deve essere usato con cautela in pazienti
con malattie epatiche.
Nespo deve essere usato con cautela in pazienti con anemia
falciforme o epilassia.
L`uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani puo` causare
un aumento eccessivo dell`ematocrito. Questo puo` essere associato
a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in
immediato pericolo di vita.
Pazienti con insufficienza renale cronica.
Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti
con valori di ferritina sierica inferiori a 100 micrig/l o di
saturazione della transferrina inferiori al 20 %.
La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i
pazienti, particolarmente all`inizio della terapia con Nespo. Ai
pazienti deve essere ricordata l`importanza di seguire la terapia
antipertensiva e le restrizioni dietetiche. Se la pressione
arteriosa fosse difficile da controllara adottando le misure
appropriate, l`emoglobina puo` essere ridotta diminuendo o
sospendendo la somministrazione di Nespo (vedere 4.2).
In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica
di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, il
livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso
per caso. In questi pazienti il livello massimo da raggiungere
dovrebbe essere 12 g/dl a meno che una sintomatologia severa (ad
es. angina) non richieda altrimenti.
I livelli sierici di potassio devono essere controllati
regolarmente durante la terapia con Nespo . In alcuni pazienti
che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della
potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al
trattamento. Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o
in aumento, deve essere considerata l`opportunita` di interrompere
la somministrazione di Nespo fino alla correzione di tale livello.
Pazienti affetti da tumore
Poiche` non vi e` una sufficiente esperienza clinica, Nespo non
deve essere somministrato a pazienti affetti da neoplasie
linfoproliferative (ad es. malattia di Hodgkin e linfoma non-
Hodgkin).
A causa della limitata esperienza con agenti eritropoietici,
Nespo non deve essere usato in pazienti con tumori in stadio
iniziale che ricevono chemioterapia adiuvante o neo-adiuvante.
Darbepoetin alfa e` un fattore di crescita che stimola
principalmente la produzione di globuli rossi. Come per tutti i
fattori di crescita, esiste una preoccupazione teorica che
darbepoetin alfa possa stimolare la crescita di qualsiasi tipo di
tumore, e in particolare di tumori mieloidi. Tuttavia la
sorveglianza a lungo termine della progressione tumorale e della
sopravvivenza in pazienti affetti da tumore non ha indicato un
effetto sfavorevole di darbepoetin alfa rispetto al placebo
(vedere 5.2).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme
d`interazione
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna
interazione di Nespo con altre sostanze. Peraltro, esiste la
possibilita` di un`interazione con farmaci che si legano in misura
rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus. Se
darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con uno di
questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere
monitorati e la loro dose adattata in base all`incremento di
emoglobina.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull`esposizione in
gravidanza.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi sulla
gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto e lo sviluppo
post-natale.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in
gravidanza.
Poiche` non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo
non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
Quando la terapia con Nespo e` assolutamente indicata,
l`allattamento deve essere interrotto.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchinari
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacita` di
guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di Nespo e` stata valutata sulla base di una banca
dati integrata di farmacovigilanza relativa a circa 1600 pazienti
con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per
un periodo fino a 24 mesi e 850 pazienti affetti da tumore che
hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 4 mesi.
Pazienti con insufficienza renale cronica
I dati presentati da ctudi clinici controllati comprendevano 1578
pazienti che hanno ricevuto Aranesp e 591 pazienti che hanno
ricevuto r-HuEPO. La percentuale complessiva di pazienti che hanno
interrotto il trattamento a causa di eventi avversi era il 2 % per
Nespo e il 4 % per r-HuEPO.
Gli effetti indesidarati attribuibili alla terapia con Nespo
comprendono ipertensione e trombosi dell`accesso vascolare. Nella
banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi
era peraltro associato al livello di emoglobina (< 12 verso >
12 g/dl) o al tasso di incremento dell`emoglobina (< 1, da 1 a <
2, da 2 a < 3 e > uguale 3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4
settimane).
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via
sottocutanea il dolore nel sito di iniezione e` stato considerato
attribuibile al trattamento. Cio` e` stato riscontrato piu`
di frequente che con r-HuEPO. Il fastidio a livello del sito di
iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava
prevalentemente dopo la prima iniezione.
L`incidenza degli effetti indesiderati correlati al trattamento
con Nespo negli studi clinici controllati e` la seguente
:
TABELLA (omissis)
Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati
osservati nell`1 % o meno (non comuni o rari); la maggior parte
era di gravita` da lieve a moderata ed era compatibile con le
comorbosita` attese in tale popolazione di pazienti.
Pazienti affetti da tumore
Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo,
l`incidenza di ipertensione e di eventi trombotici e
cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che
ricevevano placebo, r-HuEPO o Nespo . Inoltre, questi eventi
avversi non erano associati ne` alla concentrazione di emoglobina
(< 13 verso > 13 g/dl) ne` al rapido aumento dell`emoglobina
(> 2,0 g/dl in 4 settimane).
In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con
Nespo in pazienti affetti da tumore che ricevevano chemioterapia
concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il
trattamento chemioterapico.
L`incidenza degli effetti indesiderati correlati al trattamento
con Nespo negli studi clinici controllati e` la seguente
:
TABELLA (omissis)
Il dolore nel sito di iniezione era l`evento avverso considerato
correlato al trattamento con Nespo riportato piu` di frequente
(< 5 %). Il fastidio a livello del sito di iniezione era
generalmente lieve e transitorio.
4.9 Sovradosaggio
Il margine terapeutico di Nespo e` molto ampio. Non sono stati
osservati sintomi da sovradosaggio anche a livelli sierici molto
elevati.
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente
sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Se
clinicamente indicato, puo` essere praticato un salasso.
5 PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici
Codice
ATC:
B03XA02.
L`eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, e` il
principale regolatore dell`eritropoiesi attraverso l`interazione
specifica con il recettore dell`eritropoietina sulle cellule
progenitrici eritroidi del midollo osseo. La produzione di
eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
renale in risposta a variazioni dell`ossigenazione tessutale. La
produzione di eritropoietina endogena e` ridotta nei pazienti con
insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina e` la
causa primaria dell`anemia in questi pazienti. Nei pazienti
affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l`eziologia
dell`anemia e` multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di
eritropoietina e una ridotta risposta delle cellule progenitrici
eritroidi all`eritropoietina endogena sono fattori che
contribuiscono entrambi significativamente all`anemia.
Darbepoetin alfa stimola l`eritropoiesi con lo stesso meccanismo
dell`ormone endogeno. Darbepoetin alfa ha cinque catene di
carboidrati legate all`estremita` N-terminale, mentre l`ormone
endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno
tre. I residui glucidici addizionali non sono distinguibili a
livello molecolare da quelli presenti sull`ormone endogeno. A
causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha
un`emivita terminale piu` lunga rispetto a r-HuEPO e quindi una
maggiore attivita` in vivo. Nonostante queste modifiche
molecolari, darbepoetin alfa e r-HuEPO hanno identiche modalita`
d`azione e darbepoetin alfa mantiene l`elevatissima specificita`
per il recettore dell`eritropoietina dimostrata da r-HuEPO.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con
controllo placebo condotto su 314 pazienti affetti da tumore
polmonare e sossoposti a chemioterapia a base di platino, e` stata
riscontrata una riduzione dignificativa della necessita` di
trasfusioni (p < 0,001). Studi di identificazione della dose hanno
dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando
somministrato con una singola iniezione una volta la settimana o
una volta ogni 2 settimane, senza necessita` di aumentare la dose
totale.
La sorveglianza a lungo termine nei pazienti con tumore polmonare
trattati nello studio in doppio cieco, non ha inoltre mostrato
alcun effetto sfavorevole di darbepoetin alfa sulla progressione
del tumore e sulla sopravvivenza.
5.2 Proprita` farmacocinetiche
Dato il maggio numero di carboidrati, il livello di darbepoetin
alfa in circolo si mantieneal di sopora della concentrazione
minima simolante l`eritropoiesi piu a lungo della dose molare
equivalente di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno
frequente di darbepoetin alfa per ottenere la stessa risposta
biologica.
Pazienti con insufficienza renale cronica
La farmacocinetica di darbepoetin alfa e` stata studiata in
clinica in pazienti con insufficienza renale cronica dopo
somministrazione endovenosa e sottocutanea. L`emivita terminale di
dabrepoetin alfa e` di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via
endovenosa e di 49 ore (DS 15,2) se somministrata per via
sottocutana. La clearance di darbepoetin alfa e` 1,9 ml/ora/kg (DS
0,56) e il volume di distribuzione allo steady state (Vss) e`
circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg). La biodisponibilita`
e` del 37 % per somministrazione sottocutanea. Negli studi
clinici, e` stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie
di somministrazione. Gli studi preclinici, hanno dimostrato che la
clearance renale e` minima (massimo 2 % della clearance totale), e
non influisce sull`emivita sierica. Darbepoetin alfa viene
largamente metabolizzato, presumibilmente tramite sialidasi con
successiva rimozione da parte del fegato della forma desialilata.
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell`ambito degli
studi clinici europei sono stati analizzati per definire la dose
richiesta per mantenere l`emoglobina; non e` stata osservata
alcuna differenza fra la dose media settimanale somministrata per
via endovenosa e per via sottocutanea.
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 microg/kg a pazienti
adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di
10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa e` stata raggiunta dopo un
tempo medio di 91 ore (DS 19,7). Questi valori erano in accordo
con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio
intervallo di dosi (da 0,8 a 8 microg/kg settimanali e da 3 a 9
microg/kg ogni due settimane). I parametri farmacocinetici non
hanno subito variazioni dopo somministrazioni multiple per 12
settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane). Si e`
riscontrato un previsto aumento moderato (< 2 volte) nella
concentrazione sierica al raggiunguimento dello steady state, ma
nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha dimostrato un
aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi e
reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi.
Gli eventi avversi verificatisi a dosi molto elevate sono stati
tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico esagerato
(diminuita perfusione tessutale dovuta ad una`umentata viscosita`
del sangue). Questi eventi includono mielofibrosi, ipertrofia
splenica e anche un allungamento del complesso QRS allo
elettrocardiogramma nei cani, ma non e` stata osservata aritmia
ne` alcun effetto sull`intervallo QT.
Nespo non ha dimostrato alcun potenziale genotossico ne` ha
avuto effetto sulla proliferazione in vitro o in vivo di cellule
non ematologiche. In studi di tossicita` cronica nessuna risposta
oncogenica o mitogenica inattesa e` stata osservata in qualsiasi
tipo di tessuto. Il potenziale carcinogenico di darbepoetin alfa
non e` stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli
animali.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate
prove di rilevanza clinica di effetti nocivi sulla gravidanza, lo
sviluppo embrionale/fetale, il parto e lo sviluppo post-natale. Il
passaggio transplacentare era minimo. Non e` stata osservata
alcuna alterazione della fertilita`.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio fosfato monobasico
Sodio fosfato bibasico
Sodio cloruro
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2 Incompatibilita`
In assenza di studi di incompatibilita`, Aranesp non deve essere
miscelato o essere somministrato per infusione con altri
medicinali.
6.3 Periodo di validita`
2 anni.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2x C e 8x C
frigorifero).
Non congelare.
Tenere il contenitore nell`imballaggio esterno per proteggerlo
dalla luce.
Per uso ambulatoriale, Aranesp puo` essere mantenuto a temperatura
ambintale (fino a 25x C) per una sola volta e per un perio
massimo di sette giorni.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di
Aranesp soluzione iniettabile 10 microg in 0,4 ml (25 microg(ml).
Le siringhe sono in vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio
inossidabile.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l`impiego la manipolazione e lo smaltimento
Nespo e` un prodotto sterile ma non contiene conservanti. Non
somministrare piu` di una dose per siringa. Qualsiasi quantita` di
farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere
verificata l`assenza di particelle visibili. Si devono iniettare
solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti. Non
agitare. Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la
temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre
al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali.
7 TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
Dompe` Biotec S.p.A.
Via Santa Lucia, 4
I-20100 Milano
Italia
8 NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
DELL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/184/001-002
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
8 giugno 2001
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO