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NEBICINA

ELILILLY ITALIA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Tobramicina solfato eq. a tobramicina 20 - 40 - 100 - 150 mg.
ECCIPIENTI:
Fenolo, sodio metabisolfito, disodio edetato, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibiotico appartenente alla classe degli aminoglicosidi.
INDICAZIONI:
Trattamento di infezioni batteriche gravi, quali setticemie, infezioni dell`apparato re-spiratorio inferiore, infezioni gravi del sistema nervoso centrale (meningite), infezioni intraddominali (inclusa la peritonite), infezioni delle ossa, della pelle e degli annessi cutanei, infezionidel tratto urinario complicate o ricorrenti, tutte sostenute da microrganismi sensibili. E` considerato inoltre farmaco di 2a scelta nelle infezioni sostenute da E. coli e da Stafilococco.
CONTROINDICAZIONI:
Soggetti che hanno dimostrato una ipersensibilita` verso il prodotto od unodei componenti, o ad altri aminoglicosidi. Gravidanza e allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Neurotossici. Sono stati rilevati effetti indesiderati a carico del nervo acusticoe vestibolare, particolarmente nei pazienti trattati per lungo tempo e con alte dosi, od in coloro ai quali erano state somministrate in precedenza sostanze ototossiche, o si trovavano in statodi disidratazione. La sintomatologia e` caratterizzata da vertigini, tinnito, acufeni (sensazioni acustiche non dovute a stimoli esterni), perdita dell`udito. Come per altri aminoglicosidi la per-dita dell`udito e` generalmente irreversibile e si manifesta inizialmente con una diminuzione della percezione uditiva per i toni alti. Nefrotossici. Alterazioni della funzionalita` renale con un aumen-to della azotemia totale ed ureica, della creatinina sierica; oliguria, cilindruria, aumento della proteinuria, si sono manifestate specialmente nei pazienti nefropatici trattati con dosi piu` eleva-te e per periodi di tempo piu` lunghi di quelli raccomandati. Tuttavia, gli effetti collaterali a carico del rene si possono verificare anche in pazienti con normale funzionalita` renale all`inizio dellaterapia. In alcune sperimentazioni cliniche e nell`animale di laboratorio, il cui obiettivo era di confrontare il potenziale nefrotossico della Nebicina con quello della gentamicina, la Nebicinaha causato nefrotossicita` con una frequenza significativamente inferiore alla gentamicina. In altri studi clinici, l`incidenza della nefrotossicita` tra i due farmaci non ha mostrato alcuna differen-za significativa. Blocco neuromuscolare e paralisi respiratoria . A scopo puramente precauzionale si deve tener presente che somministrando Nebicina a pazienti anestetizzati puo`verificarsi apnea secondaria o prolungata. Altri. Altre reazioni avverse, probabilmente attribuibili alla Nebicina, comprendono: anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, febbre, eruzione cu-tanea, prurito, orticaria, nausea, vomito, diarrea, cefalea, letargia (sonnolenza), confusione mentale e disorientamento, dolore in sede di iniezione. Anomalie che possono essere riferitealla Nebicina comprendono: aumento delle transaminasi sieriche (SGOT, SGPT) e della deidrogenasi lattica, una diminuzione del calcio, del magnesio, del sodio e potassio sierici, leucope-nia, leucocitosi ed eosinofilia.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
USO IN PAZIENTI CON ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA` RENALE. Durante la te-rapia con tobramicina e` necessario controllare attentamente i picchi sierici ed i livelli sierici basali del farmaco. Sono da evitare picchi sierici superiori ai 12 mcg/ml che si prolunghino neltempo, mentre livelli sierici basali che raggiungano i 2 mcg/ml o piu` possono essere indicativi di un accumulo tissutale. Questa tendenza all`accumulo, l`eta` avanzata, e il dosaggio totale pos-sono contribuire al verificarsi di manifestazioni ototossiche e nefrotossiche. In via indicativa, i livelli ematici possono essere determinati dopo la seconda o la terza dose e, successivamente,ad intervalli di 3-4 giorni durante la terapia, od anche piu` frequentemente a seconda della gravita` delle alterazioni della funzionalita` renale. In tale maniera e` possibile controllare le dosi dimantenimento. L`esame delle urine deve essere eseguito per evidenziare una eventuale diminuzione del peso specifico, un aumento della proteinuria e delle cellule e cilindri nel sedimento.L`azotemia, la creatininemia e la clearance della creatinina debbono essere controllate periodicamente. Se possibile si dovrebbero eseguire audiogrammi in serie, particolarmente nei pazien-ti a rischio. U
SO IN PAZIENTI USTIONATI. Nei pazienti con ustioni estese, e` opportuno controllareattentamente i livelli ematici della Nebicina, per stabilire esattamente la quantita` di farmaco da
somministrare. USO IN PAZIENTI SOTTO ANESTESIA. Somministrando la Nebicina (R) a pazienti ane-stetizzati con agenti che provocano un blocco neuromuscolare come succinilcolina, tubocurarina, decametonio, o dosi massive di sangue citrato, puo` verificarsi apnea secondaria oprolungata. L`eventuale blocco neuromuscolare puo` essere risolto con la somministrazione di sali di calcio. USO NEI PREMATURI E NEI NEONATI. La Nebicina deve essere somministrata con cau-tela nei prematuri e nell`eta` neonatale, per la immaturita` renale di questi soggetti ed il conseguente prolungamento dell`emivita del farmaco.
AVVERTENZE SPECIALI:
Il prodotto contiene metabisolfito di sodio: tale sostanza puo` provocare, insoggetti sensibili specie negli asmatici, reazioni di tipo allergico ed attacchi asmatici gravi. I pazienti trattati con Nebicina o con altri aminoglicosidi debbono essere mantenuti sotto stretta os-servazione medica, a causa dell`intrinseco potenziale nefro- ed ototossico di questi antibiotici. L`interessamento del nervo acustico si puo` sviluppare principalmente nei soggetti che hannoun`insufficienza renale, od anche nei soggetti ai quali l`aminoglicoside e` stato somministrato ai dosaggi piu` elevati e per una durata superiore a quella raccomandata. Il rischio della perditadell`udito indotta da aminoglicosidi aumenta in proporzione diretta all`esposizione agli alti picchi sierici od agli alti livelli sierici basali dell`aminoglicoside. I pazienti che vanno incontro ad undanno dell`organo dell`udito possono non avere deficit uditivo nel corso della terapia, ma questo puo` manifestarsi e continuare ad evolvere dopo che la somministrazione del farmaco e` statainterrotta. Altre manifestazioni neurotossiche comprendono intorpidimento, senso di formicolio cutaneo, contrazioni muscolari e convulsioni. Le manifestazioni nefrotossiche raramente diven-tano manifeste nei primi giorni di terapia e sono generalmente reversibili. Le funzionalita` renale e del nervo acustico debbono essere controllate attentamente nei pazienti in cui sia nota o sisospetti un`insufficienza renale od in coloro in cui, pur avendo all`inizio una funzionalita` normale, possono sviluppare segni d`interessamento renale nel corso della terapia. Se si dovessero ma-nifestare segni di interessamento otovestibolare o renale, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta. Non ha effetti sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchinari.
USO IN GRAVIDANZA:
Gli aminoglicosidi possono danneggiare il feto se vengono somministrati adonne in stato di gravidanza. Gli aminoglicosidi attraversano la barriera feto-placentare e si
sono verificati diversi casi di sordita` congenita bilaterale irreversibile in bambini le cui madriavevano ricevuto streptomicina durante la gravidanza. Gravi danni alla madre, al feto ed ai neonati si sono verificati a seguito di trattamento con altri aminoglicosidi. Per questo motivo, seuna paziente dovesse diventare gravida in corso di terapia con tobramicina deve essere informata sui potenziali pericoli per il feto. Pertanto, la somministrazione di tobramicina a donne ingravidanza o durante l`allattamento e` controindicata.
INTERAZIONI:
Un aumento dell`incidenza delle reazioni nefrotossiche e` stato osservato sommi-nistrando associazioni tra aminoglicosidi e cefalosporine. L`uso concomitante o sequenziale della Nebicina con altri farmaci potenzialmente neuro- e nefrotossici (in particolare amicacina,streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina e paromomicina), cefaloridina, viomicina, polimixina B, colistina, cisplatino e vancomicina deve essere evitato. Gli aminoglicosidi nonvanno somministrati insieme a diuretici come la furosemide e l`acido etacrinico. Alcuni diuretici sono infatti intrinsecamente ototossici e, quando somministrati per via endovenosa, possono
potenziare la tossicita` degli aminoglicosidi alterando la concentrazione degli antibiotici nel sieroe nei tessuti. La tobramicina puo` interagire chimicamente con i composti beta-lattamici, in dipendenza della concentrazione e del pH sia della tobramicina che dei composti beta-lattamici.Gli aminoglicosidi sono infatti inattivati in vitro da varie penicilline e cefalosporine, tramite un`interazione con l`anello beta-lattamico e l`inattivazione dipende dalla temperatura, dalla concen-trazione e dalla durata del contatto. La tobramicina e` risultata la piu` sensibile all`inattivazione. Pertanto qualora Nebicina dovesse essere somministrata in concomitanza di un beta-lattamico,la somministrazione dovra` avvenire in siti differenti.
POSOLOGIA:
Puo` essere somministrato per via intramuscolare od endovenosa in adulti e in bam-bini.
A) SOMMINISTRAZIONE A PAZIENTI CON NORMALE FUNZIONALITA` RENALE. Nei pazienti adulti connormale funzionalita` renale e del sistema immunitario, si consiglia una dose giornaliera media
di 4,5 mg/kg (variabili da 3,0 mg/kg ad un massimo di 6,0 mg/kg) in un`unica somministrazio-ne, cioe` con un intervallo di 24 ore tra una somministrazione e l`altra. In alternativa ed in pazienti affetti da endocardite o con insufficienza renale e nell`eta` pediatrica puo` essere attuato un regi-me posologico convenzionale: Adulti: adulti con infezioni gravi: 3 mg/kg al giorno in 3 dosi ogni 8 ore. Adulti con infezioni che mettono in pericolo la vita del paziente: si possono somministrarefino a 5 mg/kg al giorno frazionati in 3-4 dosi ad intervalli regolari. Non appena possibile, il dosaggio deve essere ridotto a 3 mg/kg al giorno. Per evitare effetti tossici il dosaggio non devesuperare i 5 mg/kg al giorno, a meno che i livelli sierici non vengano controllati attentamente. Bambini: 6-7,5 mg/kg al giorno frazionati in 3-4 dosi ad intervalli regolari. Prematuri, neonati atermine di 1 settimana di vita o meno: fino a 4 mg/kg al giorno in 2 dosi ogni 12 ore.
B) SOMMINISTRAZIONE A PAZIENTI CON RIDOTTA FUNZIONALITA` RENALE. Si consiglia di controllare attentamentei livelli sierici di Nebicina. Nei casi in cui cio` non sia possibile, e` consigliabile somministrare in
via precauzionale una dose di carico di 1 mg/kg e somministrare le dosi successive in base allaclearance della creatinina o alla creatininemia, poiche` a questi valori e` correlabile l`emivita della Nebicina. Si consiglia di utilizzare uno dei due metodi seguenti: 1 - Riduzione della dose dasomministrare ogni 8 ore: se si conoscono i valori della clearance della creatinina (Ccr.) o quelli della creatininemia, la quantita` di Nebicina da somministrare puo` essere stabilita secondoquanto riportato nella seguente tabella: D
OSI DI MANTENIMENTO IN PAZIENTI CON FUNZIONE RENALE ALTERATA (*)Funzionalita` renale Peso paziente Dosaggi abituali successivi alla
Normale dose iniziale di 1 mg/kg Ccr.= 80 ml/min. 70-80 kg 70-80 mg/8 ore creatininemia= 1,4 mg% 50-60 kg 50-60 mg/8 ore Lieve insufficienza Ccr.= 35-70 ml/min. 70-80 kg 60-70 mg/8 orecreatininemia= 1,4-1,9 mg% 50-60 kg 40-50 mg/8 ore
Da lieve a moderata insufficienza Ccr.= 25-35 ml/min. 70-80 kg 35-40 mg/8 orecreatininemia= 2-2,8 mg% 50-60 kg 25-30 mg/8 ore
Moderata insufficienzaCcr.= 15-25 ml/min. 70-80 kg 35-40 mg/12 ore creatininemia= 2,8-3,7 mg% 50-60 kg 25-30 mg/12 ore Marcata insufficienza Ccr.= 10-15 ml/min. 70-80 kg 17,5-20 mg/12 orecreatininemia= 3,7-7,5 mg% 50-60 kg 12,5-15 mg/12 ore
Assenza di funzionalita` Ccr.= 5 ml/min. 70-80 kg 18-20 mg/24 ore (***)creatininemia= 7,5 mg%(**) 50-60 kg 14-16 mg/24 ore (***)
(*) Per le infezioni che minacciano la vita del paziente possono essere somministrate dosi al 50% maggiori di quelle consigliate, da ridursi poi non appena verra` notato un primo migliora-mento. (**) Se impiegate allo scopo di valutare il grado di insufficienza renale, le concentrazioni
creatininiche del siero dovrebbero riflettere un tasso costante di azotemia. (***) Quando non si effettua la dialisi. Alternativamente, la dose da somministrare puo` essere calcolata in manierapiu` approssimativa dividendo la dose in base al peso per i valori della creatininemia. 2 - Dose
normale da somministrare ad intervalli prolungati. Se non sono noti i valori della clearance creatininica e le condizioni del paziente sono stabili, il dosaggio viene determinato in base al pesodel paziente, mentre la frequenza di somministrazione in ore si calcola moltiplicando per 6 il
valore della creatininemia. C) SOMMINISTRAZIONE A PAZIENTI IN CONDIZIONI PARTICOLARI. Pazienti obesi: per una valutazione corretta della dose giornaliera di tobramicina da somministrare, e` ne-cessario conoscere il peso utile del paziente. Questo puo` essere calcolato aggiungendo il 40%
della differenza tra peso effettivo e peso ideale, al peso ideale del paziente. Esemplificando: Peso utile = Peso ideale + (Peso effettivo - Peso ideale) x 0,40.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Per la somministrazione endovenosa nell`adulto, la dose di Nebicinava diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o di soluzione glucosata al 5% ed infusa per un
periodo di 60 minuti. Nei bambini si adoperano dosi di diluente proporzionalmente inferiori. La tobramicina e` compatibile con la maggior parte dei liquidi per e.v. correntemente usati, ma none` compatibile con le soluzioni di eparina e puo` interagire chimicamente con composti beta-lattamici, dipendentemente dalla concentrazione e dal pH sia della tobramicina che dei composti beta-lattamici. Dato il loro potenziale di incompatibilita` in generale, gli aminoglicosidi non do-vrebbero essere mescolati con altri agenti nella medesima siringa o nelle soluzioni per infusione
e non dovrebbero essere somministrati attraverso la stessa linea intravenosa. Quando gli aminoglicosidi sono somministrati in concomitanza di un beta-lattamico, la somministrazione deveavvenire in siti differenti. La tobramicina e` incompatibile con le soluzioni per infusione contenenti alcool, con il sargramostin e con la clindamicina fosfato se diluiti con glucosio soluzione iniettabile. La tobramicina e` fisicamente incompatibile con la carbenicillina. Nebicina siringapreriempita e` predisposta per l`immediato utilizzo intramuscolare. Prima di procedere alla iniezione della soluzione con la siringa, assicurarsi che tutta l`aria residua sia eliminata. DURATA DEL TRATTAMENTO. La durata normale del trattamento e` di 7-10 giorni. Periodi piu` lunghi di terapiapossono essere necessari nel caso di infezioni difficili e complicate; in tali circostanze e` necessario controllare attentamente la funzione renale, uditiva e vestibolare, poiche` i fenomeni tossici si verificano piu` frequentemente quando la durata del trattamento supera i 10 giorni.
SOVRADOSAGGIO:
SEGNI E SINTOMI. La gravita` dei segni e sintomi conseguenti a sovradosaggio ditobramicina dipende dalla dose somministrata, dalla funzionalita` renale del paziente, dallo stato
di idratazione, dall`eta` e dalla contemporanea somministrazione o meno di altri farmaci con tos-sicita` simile. La tossicita` puo` verificarsi in pazienti trattati per oltre 10 giorni con dosaggio superiore ai 5 mg/kg al giorno oppure 7,5 mg/kg al giorno nei bambini o nei pazienti con ridottafunzionalita` renale, se il dosaggio non e` stato appropriatamente corretto, in pazienti disidratati, o in pazienti che ricevono in concomitanza farmaci ototossici. Nei pazienti anziani con funzionerenale alterata e in trattamento concomitante con altri farmaci nefrotossici o con volume ematico ridotto, esiste un maggior rischio di sviluppare un danno renale (necrosi tubulare acuta).Tossicita` uditive e vestibolari sono state associate con sovradosaggio di aminoglicosidi. Questi pazienti possono presentare sensazione di mancamento, tinnito (percezione di rumori simili alloscampanellio), vertigini ed una perdita della percezione uditiva per i toni alti come progresso
della ototossicita`. Segni e sintomi di ototossicita` potrebbero non verificarsi anche per un lungoperiodo di tempo dopo che il farmaco e` stato interrotto. Blocco neuromuscolare, paralisi respiratoria ed insufficienza respiratoria potrebbero verificarsi a seguito della somministrazione diaminoglicosidi, piu` comunemente in pazienti con miastenia grave o con morbo di Parkinson. Paralisi respiratoria potrebbe verificarsi anche in pazienti anestetizzati con agenti che provoca-no un blocco neuromuscolare. La tossicita` e` poco probabile nel caso di ingestione di tobramicina, in quanto gli aminoglicosidi sono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinaleintegro. T
RATTAMENTO. Nel trattamento del sovradosaggio di tobramicina e` necessario conside-rare la possibilita` che il sovradosaggio sia causato da piu` farmaci, da interazione con altri farmaci o dalla particolare farmacocinetica nel paziente. L`intervento iniziale deve avvenire sulsistema respiratorio per assicurare la ventilazione e l`ossigenazione. Se si manifesta un blocco neuromuscolare, questo puo` essere trattato mediante la somministrazione di sali di calcio; po-trebbe essere inoltre necessaria l`assistenza ventilatoria meccanica. Se si verifica paralisi respiratoria devono essere messe in atto prontamente misure rianimative. I pazienti con funzionerenale normale che hanno ricevuto tobramicina in sovradosaggio devono essere idratati adeguatamente per mantenere una clearance urinaria di 3-5 ml/kg ogni ora. Il bilancio idrico, la cle-arance della creatinina ed i livelli sierici di tobramicina dovranno essere controllati attentamente finche` questi ultimi non scendano al di sotto dei 2 mcg/ml. I pazienti in cui l`emivita di elimina-zione e` superiore alle 2 ore o la cui funzionalita` renale e` alterata possono richiedere un trattamento piu` aggressivo. L`emodialisi in tali pazienti puo` essere vantaggiosa.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare il medicinale a temperatura ambiente ed inconfezionamento integro.