MUPHORAN
MUPHORAN
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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MUPHORAN 208 mg polvere e solvente per soluzione per infusione
endovenosa.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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Flacone di polvere sterile:
PRINCIPIO ATTIVO:
Fotemustina (D.C.I.) mg 208,0
La soluzione ricostituita ha un volume di ml 4,16 (ossia mg 200 di
fotemustina in ml 4 di soluzione).
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Melanoma maligno disseminato, comprese le localizzazioni
cerebrali.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La posologia generalmente utilizzata e` di 100 mg/m2.
La soluzione deve essere preparata al momento dell`uso. Allo scopo
dissolvere il contenuto del flacone di fotemustina con la fiala da
4 ml di soluzione alcoolica sterile; poi, dopo aver calcolato la
dose da somministrare, diluire la soluzione ottenuta in 250 ml
fino a 400 ml di una soluzione di glucosio isotonico al 5% da
somministrare per infusione endovenosa in un`ora (vedere:
"SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO").
IN MONOCHEMIOTERAPIA:
- terapia d`attacco: 3 somministrazioni consecutive a una
settimana d`intervallo l`una dall`altra, seguite da un riposo
terapeutico di 4-5 settimane.
- terapia di mantenimento: una somministrazione ogni 3 settimane.
IN POLICHEMIOTERAPIA:
la 3a somministrazione della terapia
d`attacco e` soppressa.
PAZIENTI INSUFFICIENTI RENALI:
poiche` la fotemustina non e`
eliminata con le urine, non e` richiesto alcun aggiustamento
posologico.
PAZIENTI INSUFFICIENTI EPATICI:
gli intervalli terapeutici devono
essere calcolati in base ai risultati dei tests di controllo della
funzionalita` epatica.
BAMBINI:
in mancanza di dati clinici, l`uso di MUPHORAN e`
sconsigliato nei bambini.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alla fotemustina, ad altre nitrosouree, o
sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Gravidanza, allattamento.
Non somministrare in eta` pediatrica.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
Evitare ogni forma di contatto (cute, mucose) e di assorbimento
della soluzione ricostituita. Si consiglia l`uso di una maschera e
di guanti di protezione durante la preparazione della soluzione.
In caso di contatto accidentale, lavare abbondantemente con acqua.
Il materiale contaminato deve essere eliminato in condizioni di
perfetta sicurezza (vedere anche "Istruzioni e modalita` d`uso").
Si sconsiglia la somministrazione del prodotto alle persone che
hanno ricevuto un trattamento chemioterapico nelle 4 settimane
precedenti (6 settimane in caso di trattamento con una
nitrosurea).
La terapia puo` essere effettuata solo se il numero delle
piastrine e/o dei granulociti e` accettabile, cioe`
maggiore/uguale 100.000/mm3 e 2.000/mm3 rispettivamente.
La conta globulare deve essere effettuata spesso (in particolare
prima di ogni nuova somministrazione) e la posologia deve essere
adattata alla situazione ematologica del paziente.
Lo schema seguente potra` essere utilizato come guida:
PIASTRINE GRANULOCITI PERCENTUALE DELLA
(/mm3) (/mm3) DOSE DA
SOMMINISTRARE
N maggiore 100.000 N maggiore 2.000 100%
100.000 maggiore N maggiore 2.000 maggiore/uguale 75%
80.000 N maggiore 1.500
1.500 maggiore/uguale 50%
N maggiore 1.000
N minore/uguale 80.000 N minore/uguale 1.000 RINVIO DEL
TRATTAMENTO
Si raccomanda un intervallo di 8 settimane tra l`inizio della
terapia d`attacco e l`inizio della terapia di mantenimento. Si
raccomanda inoltre un intervallo di 3 settimane tra due cicli di
mantenimento.
Un controllo dei parametri biologici e di funzionalita` epatica e`
consigliato alla fine di ciascun ciclo di chemioterapia.
Prima di procedere alla somministrazione endovenosa del farmaco e`
opportuno verificare che il paziente abbia un accesso venoso
integro, al fine di evitare uno stravaso. Se cio` dovesse
accadere, sciacquare abbondantemente la vena con una soluzione di
glucosio al 5% (4 ml/min), immobilizzare l`arto e raffreddarlo con
una borsa del ghiaccio per evitare il diffondersi della
perfusione.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
In vitro non e` stata osservata alcuna interazione con cisplatino
e metoclopramide a livello di legame con le proteine plasmatiche.
Alcuni casi di tossicita` polmonare (ADRS), probabilmente dovuti a
inibizione della 06-alchil-transferasi sono stati osservati in
seguito a somministrazione contemporanea (nello stesso giorno) di
fotemustina e dosi elevate di dacarbazina. La somministrazione dei
due farmaci nello stesso giorno deve essere pertanto evitata.
L`associazione deve essere fatta secondo lo schema di seguito
riportato:
- fotemustina 100 mg/m2/die nei giorni 1 e 8
- dacarbazina 250 mg/m2/die nei giorni 15, 16, 17 e 18.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
MUPHORAN e` controindicato in gravidanza e durante l`allattamento.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI:
Non segnalati.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I principali effetti indesiderati manifestatisi nel corso degli
studi clinici sono di natura ematologica. La tossicita`
ematologica e` ritardata e caratterizzata da trombocitopenia
(40,3%) e leucopenia (46,3%) il cui picco si verifica
rispettivamente: 4-5 settimane e 5-6 settimane dopo la prima dose
della terapia d`attacco. La leucopenia puo` essere accompagnata da
rischio di sepsi.
L`ematotossicita` puo` essere accresciuta da precedente
chemioterapia e/o dalla associazione con altri farmaci in grado
d`indurre tossicita` emopoietica.
Possono ugualmente osservarsi:
- nausea e vomito moderati nelle due ore successive all`infusione
(46,7%)
- aumenti moderati, transitori e reversibili delle transaminasi,
della fosfatasi alcalina e della bilirubina (29,5%).
Piu` raramente nel corso degli studi clinici sono stati
riscontrati:
- episodi febbrili (3.3%)
- flebite e pigmentazione al sito d`iniezione (2.9%)
- diarrea (2.6%)
- dolori addominali (1.3%)
- aumento transitorio dell`urea (0.8%)
- prurito (0.7%)
- disturbi neurologici transitori e reversibili (disturbi della
coscienza, parestesie, ageusia) (0.7%).
- sindrome da stress respiratorio acuto dell`adulto (ADRS)
(vedere: "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
interazione").
- flebite in caso di stravaso (vedere: "Speciali avvertenze e
precauzioni per l`uso").
Rari casi di tossicita` polmonare (ADRS) sono stati osservati in
associazione con la dacarbazina (vedere: "Interazioni con altri
farmaci ed altre forme di interazione").
Episodi di sindrome mielodisplasica e di leucemia sono stati
riportati in pazienti in trattamento prolungato con nitrosouree.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio si raccomanda di intensificare i
controlli ematologici. Non si conoscono antidoti.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
La fotemustina e` un agente citostatico antimitotico della
famiglia delle nitrosuree, ad azione alchilante e carbamilante, e
un ampio spettro d`attivita` antitumorale a livello sperimentale.
La sua formula chimica contiene un bioisostero dell`alanina (acido
amino-1 etilfosfonico) che ne facilita la penetrazione cellulare e
il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica.
In conseguenza delle azioni alchilante e carbamilante, la
fotemustina esercita una potente azione citostatica sulle cellule
in mitosi, provocando un accumulo di cellule in fase G2M.
La fotemustina non ha alcuna attivita` di inibizione a livello
epatico e polmonare o, a livello renale, sulla glutatione
reduttasi. In studi di immunotossicita` ha mostrato una scarsa
attivita` NK cellulare.
Gli studi clinici condotti nell`indicazione "Melanoma maligno
disseminato" hanno dimostrato l`efficacia della fotemustina sia in
termini di percentuale di risposta che di durata della risposta e
attraverso i risultati ottenuti nelle metastasi a localizzazione
cerebrale.
La percentuale di risposta (tutti i siti) e` del 20%, con una
durata media della risposta variabile tra 18 e 26 settimane. Nelle
metastasi cerebrali la percentuale di risposta e` del 23%, con una
durata media di risposta di 11 settimane (range: da 2 a 25 mesi).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Nell`uomo, dopo infusione endovenosa, i livelli plasmatici
diminuiscono rapidamente e dopo 3 ore il farmaco non e` piu`
rilevabile nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche e`
basso (25-30%). La fotemustina attraversa la barriera emato-
encefalica. La cinetica d`eliminazione plasmatica e` mono o bi-
esponenziale con un`emivita terminale breve. La molecola e` quasi
interamente metabolizzata.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I risultati ottenuti negli animali corrispondono a quelli ottenuti
nell`uomo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Alcool etilico a 95 gradi, acqua per preparazioni iniettabili.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Nessuna segnalata.
6.3)
VALIDITA`:
La polvere del flacone ha validita` 24 mesi, se conservato in
frigorifero ad una temperatura compresa tra + 2 gradi C e + 8
gradi C e al riparo dalla luce.
La soluzione ricostituita deve essere preparata immediatamente
prima dell`impiego. Se necessario, puo` essere conservata per 8
ore a temperatura inferiore a 25 gradi C e al riparo dalla luce,
oppure per 72 ore in frigorifero.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero ad una temperatura compresa tra + 2
gradi C e + 8 gradi C e al riparo dalla luce.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Ciascun astuccio di cartone contiene un FLACONE DI VETRO SCURO con
la polvere liofilizzata sterile e UNA FIALA con la soluzione
solvente.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO:
Evitare ogni forma di contatto (cute, mucose) e di assorbimento
della soluzione ricostituita. Si consiglia l`uso di una maschera e
di guanti di protezione durante la preparazione della soluzione.
In caso di contatto accidentale, lavare abbondantemente con acqua.
Il materiale contaminato deve essere eliminato in condizioni di
perfetta sicurezza.
Preparare la soluzione estemporaneamente. Dissolvere il contenuto
del flacone di fotemustina con i 4 ml di soluzione alcolica
sterile della fiala poi, dopo aver calcolato la dose da iniettare,
diluirla in una soluzione isotonica glucosata al 5%.
7) TITOLARE A.I.C.
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ITALFARMACO S.p.A. - Viale F. testi, 330 - 20126 Milano
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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029376011
8) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10) DATA DI (PARZIALE)
REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL NOVEMBRE 2001)