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MIELOGEN

SCHERINGPLOUGH SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Molgramostim 150 mcg (1,67 x 106 U.I.), 300 mcg (3,33 x 106 U.I).
ECCIPIENTI:
Mannitolo, acido citrico anidro, sodio fosfato bibasico, glicole polietilenico, albuminaumana. Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Fattore ricombinante umano stimolante le colonie di granulo-citi-macrofagi (rHuGM-CSF), e` una proteina non glicosilata idrosolubile costituita da 127 aminoacidi e con un peso molecolare di 14.477 daltons, con isoleucina in posizione 100.Molgramostim e` prodotto da un ceppo di Escherichia coli provvisto di un plasmide ottenuto per ingegneria genetica contenente il gene che codifica per il GM-CSF umano. Il fattore stimolantela crescita delle colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e` una glicoproteina ad azione attivatrice multi-linea che agisce sia nella regolazione dell`emopoiesi sia nell`attivazione delle cel-lule mieloidi mature. Studi in vitro hanno dimostrato che il GM-CSF umano ricombinante, molgramostim, stimola la proliferazione e la differenziazione dei precursori emopoietici che por-tano alla maturazione di granulociti, monociti/macrofagi e linfociti-T. L`rHuGM-CSF puo` aumentare l`espressione degli antigeni di classe II del sistema maggiore di istocompatibilita` suimonociti umani e puo` aumentare la produzione di anticorpi. In aggiunta, rHuGM-CSF esplica marcati effetti sull`attivita` funzionale dei neutrofili maturi, quali una piu` efficace fagocitosi deibatteri, una aumentata citotossicita` nei confronti di cellule maligne e una piu` pronta attivazione dei neutrofili per aumentato metabolismo ossidativo, importante funzione legata alle difese im-munitarie.
INDICAZIONI:
CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. E` indicato nei pazienti sottoposti a chemioterapia ci-tostatica per ridurre il rischio di infezione e per permettere una migliore aderenza al regime chemioterapico riducendo la gravita` della neutropenia da esso indotta. TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO.E` indicato per accelerare il recupero midollare in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo o singenico. Mielogen non modifica la durata della sopravvivenza globale ne` incide sultempo di comparsa di un`eventuale recidiva. R
ETINITE DA CMV IN CORSO DI AIDS. E` indicato qualeterapia adiuvante nella neutropenia indotta da ganciclovir (DHPG) in pazienti con retinite da citomegalovirus (CMV) affetti da AIDS per mantenere i dosaggi di DHPG raccomandati.
CONTROINDICAZIONI:
Controindicato nei pazienti con ipersensibilita` nota a rHuGM-CSF o a qual-siasi componente contenuto nella soluzione iniettabile. Non deve essere usato in pazienti affetti
da neoplasie maligne della linea cellulare mieloide.
EFFETTI INDESIDERATI:
Poiche` molti degli effetti collaterali riportati nel corso degli studi clinici con Mie-logen sono stati spesso associati a malattie latenti o concomitanti o al loro trattamento, il rapporto causale tra questi effetti e Mielogen non puo` essere stabilito sicuramente. La maggiorparte delle reazioni avverse osservate si sono rivelate di grado lieve o moderato. Raramente si sono verificate reazioni gravi o pericolose per la vita. Gli effetti collaterali piu` frequentementeriportati sono: febbre, nausea, dispnea, diarrea, rash, rigidita`, reazione nel sito di iniezione (per la somministrazione sottocutanea), vomito, affaticamento, anoressia, dolori muscoloscheletricie astenia. Meno frequentemente sono stati riportati: dolore toracico aspecifico, stomatite, cefalea, aumento della sudorazione, dolore addominale, prurito, vertigini, edemi periferici, pare-stesie e mialgie. Raramente sono state osservate negli studi clinici reazioni avverse gravi, quali: anafilassi, broncospasmo, scompenso cardiaco, sindrome da aumentata permeabilita` capillare(capillary leak syndrome), disordini cerebrovascolari, confusione, convulsioni, ipotensione, aritmie, ipertensione endocranica, versamento pericardico, pericardite, versamento pleurico,edema polmonare e sincope. P
ARAMETRI DI LABORATORIO:
le alterazioni dei parametri di laborato-rio piu` frequentemente riportate in tutti i gruppi di pazienti sono state: riduzione delle piastrine,
diminuzione dell`emoglobina, riduzione dell`albuminemia e incremento degli eosinofili (contaassoluta e percentuale). La relazione causale tra queste variazioni e Mielogen non puo` essere accertata in modo definitivo. La frequenza di comparsa di anticorpi anti-molgramostim, nei pa-zienti trattati con Mielogen, misurata con metodo immunoenzimatico (ELISA) e biologico, e` stata dell`1%. In questi soggetti non e` stata tuttavia rilevata alcuna riduzione dell` attivita` delfarmaco.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In pazienti trattati con Mielogen si sono verificate raramente reazioni diipersensibilita` di tipo acuto, gravi e pericolose per la vita quali: anafilassi, angioedema, broncospasmo. In caso di insorgenza di tali reazioni si deve sospendere immediatamente il trattamen-to che non deve essere reintrodotto. Nel corso degli studi clinici con Mielogen e` stata osservata in rari casi pleurite o versamento pleurico. Si e` osservata pericardite nel 2% dei casi e versa-mento pericardico in < 2%. In caso di insorgenza di tali reazioni, sospendere il trattamento. I pazienti con preesistente patologia respiratoria possono essere predisposti a presentare altera-zione della funzionalita` polmonare e dispnea, pertanto in caso di trattamento con Mielogen devono essere monitorati attentamente. Nel corso degli studi clinici, gli eventi avversi riscontratiall`inizio della somministrazione del farmaco sono stati principalmente di grado lieve o moderato ed hanno compreso: rigidita`, dispnea, febbre, nausea, vomito, dolore toracico aspecifico,astenia, ipotensione e vampate. Questi sintomi, che raramente hanno richiesto la sospensione della somministrazione di Mielogen, hanno risposto ad una terapia sintomatica adeguata. In po-chi casi isolati, durante la terapia con rHuGM-CSF, si e` sviluppata o si e` esacerbata una patologia di tipo autoimmune; cio` deve essere tenuto in considerazione in caso di somministrazionedi Mielogen a pazienti con anamnesi o predisposizione a malattie autoimmuni. E
SAMI DI LABORATORIO:
in corso di trattamento devono essere effettuati tests ematologici standard (esameemocromocitometrico completo con formula e conteggio piastrinico) e deve essere monitorata
l`albuminemia. Poiche` Mielogen puo` consentire la somministrazione di dosi piu` elevate di che-mioterapia (ad es. il completo rispetto delle dosi previste nel tempo dal protocollo terapeutico scelto) il paziente presenta potenzialmente un rischio piu` elevato di sviluppare trombocitopeniae anemia. Si raccomanda quindi un monitoraggio regolare della conta piastrinica e dell`ematocrito.
EFFETTI SULLA FERTILITA`:
non sono stati condotti studi nell`uomo per determinare gli effettisulla fertilita`.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere utilizzato sotto controllo di un medico con esperienza nel tratta-mento delle patologie oncologiche ed ematopoietiche o delle malattie infettive. La prima dose deve essere somministrata sotto il diretto controllo medico.
USO IN PEDIATRIA:
La sicurezza di Mielogen e` stata dimostrata in un numero limitato di pazienti di eta` inferiore ai 18 anni.
PAZIENTI ANZIANI:
Non sono state accertate variazioni nella tollerabilita` di Mielogen fra pazienti an-ziani e adulti.
USO IN GRAVIDANZA:
Non e` stata stabilita la sicurezza di impiego in gravidanza. Studi sperimentalinell`animale hanno mostrato tossicita` a livello riproduttivo. Nei primati la somministrazione di rHuGM-CSF e` stata messa in relazione con morte fetale e aborto spontaneo a dosi di 6 e 10mcg/kg/die (0,07 e 0,11 milioni U.I./kg/die). In assenza di dati clinici in corso di gravidanza, deve essere valutato il beneficio terapeutico per la paziente tenendo conto dei potenziali rischiper il proseguimento della gravidanza. Non e` noto se Mielogen venga escreto nel latte materno. Comunque, in considerazione dei potenziali effetti secondari nel lattante, si sconsiglia l`allatta-mento alle madri in trattamento.
INTERAZIONI:
Poiche` il trattamento con Mielogen e` stato associato ad una riduzione dei livelli dialbuminemia, farmaci che si legano in elevata misura all`albumina sierica possono richiedere un aggiustamento del dosaggio. Sebbene con Mielogen non siano state riportate interazioni far-macologiche, la possibilita` di una interazione farmaco-farmaco non puo` essere esclusa completamente.
POSOLOGIA:
Gli schemi posologici variano in base all`indicazione terapeutica. In generale la dosemassima giornaliera non dovrebbe superare 10 mcg/kg (0,11 milioni U.I./kg). Mielogen deve
essere ricostituito immediatamente prima della somministrazione. Gli schemi posologici racco-mandati sono i seguenti: C
HEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. 5 - 10 mcg/kg/die (0,06 - 0,11 milioniU.I./kg/die) somministrati per via sottocutanea. Il trattamento deve essere iniziato almeno 24
ore dalla fine della chemioterapia e continuato per 7-10 giorni. Si puo` iniziare con un dosaggiodi 5 mcg/kg/die (pari a 0,06 milioni U.I./kg/die). T
RAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. 10 mcg/kg/die(0,11 milioni U.I./kg/die) per via endovenosa; somministrare per infusione in 4-6 ore per un
massimo di 30 giorni, iniziando il giorno successivo al trapianto. Proseguire fino a quando ilnumero assoluto di neutrofili e` >= 1000/mm
3.
RETINITE DA CMV IN CORSO DI AIDS:
Terapia di supporto al DHPG (Ganciclovir). 5 mcg/kg (0,06 milioni U.I./kg) per via sottocutanea, una volta algiorno. Dopo aver somministrato la quinta dose di Mielogen, aggiustare la posologia per mantenere la conta assoluta dei neutrofili e la conta leucocitaria ai livelli desiderati, di solito >= 1000/mm
3 e < 20.000/mm3 rispettivamente.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
RICOSTITUZIONE DI MIELOGEN LIOFILIZZATO INIETTABILE. Aggiunge-re al flacone di Mielogen 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Agitare delicatamente per
favorire la completa dissoluzione della polvere. Si ottiene cosi` una soluzione isotonica, utilizza-bile come tale per la somministrazione sottocutanea. Scartare la soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata. D ILUIZIONE PER LA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA. Le istruzioni per laricostituzione e la diluizione devono essere seguite accuratamente per evitare una perdita di sostanza attiva causata da adsorbimento nel sistema di infusione. Ricostituire ciascuna fiala dimolgramostim con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione cosi` ricostituita deve essere ulteriormente diluita in 25, 50 o 100 ml di soluzione fisiologica o destrosio in soluzioneal 5%. La soluzione preparata deve contenere una concentrazione finale di molgramostim non inferiore a 7 mcg (0,08 milioni U.I.) per ml. Ad esempio: se la dose totale da somministrare e`di 150 o 300 mcg, la soluzione ricostituita con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diluita in non piu` di 25 ml; una dose totale di 700 mcg puo` essere diluita sia in 50 chein 100 ml di soluzione per infusione. Tale soluzione e` stabile per 24 ore se conservata a 2 - 8-oC. I sets per infusione endovenosa Travenol 2C0001, Intrafix Air e Infusionsgerat R 87 Plus (Ger-mania), Souplix (Francia), Travenol C 033 e Steriflex (U.K.), Intrafix Air Euroklappe-ISO e Soluset (Spagna) e Linfosol (Italia) sono compatibili e possono essere utilizzati per somministrarele soluzioni di molgramostim. Si sconsiglia l`uso del sistema Port-A-Cath (Pharmacia), poiche` e` stato osservato un adsorbimento significativo di Mielogen in tale sistema. Prima della som-ministrazione del farmaco per uso parenterale si consiglia un controllo visivo per accertare eventuali alterazioni del colore o la presenza di particelle. La soluzione ricostituita e` incolore odi colore giallo chiaro. Per la somministrazione endovenosa si consiglia l`uso di un filtro micrometrico 0,2 o 0,22 in linea (es. Millipore Durapore) a bassa capacita` di legare proteine .
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio; comunque, come per qualsiasi com-posto farmacologicamente attivo, in caso di sovradosaggio e` indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e stretta osservazione del paziente.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a 2-8-oC e al riparo dalla luce.
STABILITA`:
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione e` stabile per 24 ore a 2-8-oC. Scartare la soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata


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