METOTREXATODBL
FAULDING FARMACEUTICI SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Metotressato.
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro (assente nella presentazione 1 g/10 ml), sodio idrossido, acqua perpreparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
E` indicato nel trattamento delle malattie neoplastiche, quali i neoplasmi trofobla-stici e le leucemie e nel controllo di gravi forme di psoriasi non rispondenti ad altre forme di
terapia. Il Metotrexato DBL 5mg/2ml e` inoltre indicato nel trattamento dell`artrite reumatoidenell`adulto nel caso di risposta non favorevole o di intolleranza ai farmaci convenzionali.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota ai componenti del prodotto o sostanze strettamentecorrelate dal punto di vista chimico. Insufficienza renale o epatica. Discrasie ematiche precedenti, quali ipoplasie del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia. Gravidanza ac-certata o presunta. Allattamento. Il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza. Il suo uso puo` causare gravi malformazioni congenite nel nascituro. Per il rischiodi gravi reazioni collaterali negli infanti allattati al seno, il prodotto non va somministrato durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Raramente possono comparire erosioni dolorose delle placche psoriasiche,necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Molto raramente sono stati segnalati pericardite, polmonite interstiziale e leucoencefalopatia. Gli effetti collaterali piu` comuni includono stomatite ul-cerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali; meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minore resistenzaalle infezioni. Gravita` ed incidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio. Sono stati riportati i seguenti effetti collaterali: Cute: rash cutaneo, prurito, orticaria, foto-sensibilita`, depigmentazione, alopecia, ecchimosi, telangiectasia, acne, foruncolosi. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate dall`esposizione concomitante alle radiazioni ultraviolet-te; Sangue: depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragia a varia localizzazione, setticemia; Apparato digerente
:
gengivite,faringite, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, enterite, tossicita` epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degene-razione grassa, fibrosi periportale o cirrosi epatica; Apparato urogenitale: insufficienza renale, iperazotemia, cistite, ematuria, alterazioni nell`ovogenesi e spermatogenesi, oligospermia tran-sitoria, disturbi mestruali, sterilita`, aborto, grave nefropatia, malformazioni fetali;
SNC:
cefalea, sonnolenza, visione offuscata. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono disolito correlate a emorragia o complicanze da cateterismo endoarterioso. Dopo somministrazione intratecale sono state riscontrate convulsioni, paresi sindrome di Guillan-Barre` e aumen-tata pressione del liquido cerebrospinale. Sono state riferite altre reazioni connesse o attribuite all`uso del Metotrexato: polmonite, alterazioni metaboliche, diabete aggravato, effetti osteopo-rotici, atipie citologiche a carico delle cellule di vari tessuti e perfino improvviso exitus.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il metotrexato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia,puo` aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi. La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili se diagnosticate per tempo. Quando si verificano tali reazionioccorre ridurre la dose o interrompere il farmaco ed intraprendere delle cure appropriate. Se necessario, tali cure possono comprendere l`uso del calcio l-folinato e/o l`emodialisi intermit-tente con un dializzatore ad alto flusso. Prima di iniziare o ripristinare, dopo un periodo di riposo, il trattamento con Metotrexato, bisogna valutare attentamente la funzionalita` renale, epatica edematica. I pazienti sottoposti a terapia devono essere costantemente controllati, in modo da rilevare e valutare il piu` rapidamente possibile eventuali segni o sintomi di possibili effetti tossicio reazioni negative. Prima di impiegare il Metotrexato in chemioterapia, e periodicamente durante il trattamento, occorre effettuare analisi ematologiche, in quanto il farmaco puo` causaregrave depressione dei tessuti emopoietici. Tale fenomeno puo` comparire improvvisamente, anche con un dosaggio del farmaco apparentemente sicuro, e l`eventuale crollo nel conteggio glo-bulare induce a sospendere immediatamente la somministrazione e ad adottare una terapia adeguata. Il Metotrexato deve essere utilizzato con precauzione, o non utilizzato affatto, nei pa-zienti con precedenti episodi di aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia. Il Metotrexato viene escreto principalmente dai reni e il suo impiego in presenza didisfunzioni renali puo` condurre ad un accumulo di quantita` tossiche del farmaco o persino ad un`ulteriore compromissione renale. Prima o durante la terapia occorre stabilire la condizionerenale del paziente e prestare la dovuta attenzione all`eventuale comparsa di una disfunzione renale significativa. Il dosaggio del farmaco deve essere ridotto o interrotto fino al miglioramentoo al ripristino della funzione renale. I test di laboratorio qui di seguito indicati sono generalmente consigliati come parte della valutazione clinica essenziale e del monitoraggio adeguato dei pa-zienti sottoposti o da sottoporre a terapia: emocromocitometrico completo, analisi delle urine, test di funzionalita` renale ed epatica. Si consiglia inoltre una schermografia, allo scopo di rile-vare eventuali disfunzioni organiche o menomazioni del sistema. I test devono essere eseguiti prima della terapia, durante la terapia ed alla fine della terapia stessa. Puo` essere utile e/o im-portante eseguire una biopsia epatica o analisi del midollo osseo in caso di impiego di dosi elevate o di terapia a lungo termine. Il Metotrexato deve essere utilizzato con estrema cautela inpresenza di infezioni, ulcere peptiche, coliti ulcerose, debilitazione e in soggetti molto giovani o anziani. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave si consiglia di sospendere l`usodel farmaco ed iniziare una terapia a base di antibiotici per prevenire una eventuale infezione batterica. Nel caso di grave depressione del midollo osseo possono rendersi necessarie trasfu-sioni di sangue o piastrine. Avendo il Metotrexato un`attivita` immunosoppressiva, e` da valutare l`uso del farmaco laddove e` importante o essenziale ottenere una risposta immune nel paziente.In tutti i casi in cui si usa il Metotrexato, il medico deve valutare la necessita` e l`utilita` dell`utilizzo del farmaco rispetto ai suoi effetti tossici o reazioni collaterali, la maggior parte dei quali sonoreversibili se identificati precocemente. Il farmaco va ridotto o interrotto e va istituita un`adeguata terapia correttiva al manifestarsi delle prime reazioni avverse. La terapia con Metotrexato varipristinata con cautela, prestando particolare attenzione alla necessita` di continuare il trattamento interrompendolo al rimanifestarsi dei primi segni di tossicita`. Il prodotto quando iniettatoper via intratecale viene trasportato nel sistema cardiovascolare e puo` dar luogo a tossicita` sistemica. La tossicita` sistemica del metotrexato puo` anche aumentare nei pazienti con disfun-zioni renali, ascite o con altri versamenti per un prolungamento dell`emivita nel siero. L`utilizzo di alte dosi puo` causare la precipitazione del Metotrexato o dei suoi metaboliti nei tubuli renali.Come misura preventiva si raccomanda di bere molto e alcalinizzare le urine su pH 6,5-7,0 somministrando bicarbonato di sodio per via orale o endovenosa (5 compresse da 625 mg ognitre ore) o acetazolamide (500 mg per via orale 4 volte al di`). Il prodotto, come la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato di possedere proprieta` cance-rogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.
AVVERTENZE:
Deve essere utilizzato soltanto da medici esperti nella chemioterapia antimetabolica.Data la possibilita` di reazioni tossiche fatali o gravi, il paziente deve essere informato in modo esauriente dal medico riguardo ai rischi e rimanere sotto il suo costante controllo. Sono stati
riportati casi di morte dopo l`uso del Metotrexato nel trattamento della psoriasi. Nel trattamentodella psoriasi, il Metotrexato deve essere limitato alle sole forme gravi ricalcitranti non rispondenti alla terapia tradizionale e solo dopo diagnosi accertata con biopsia e/o consultazione der-matologica specialistica. Il Metotrexato puo` causare marcata depressione del midollo osseo, anemia, leucopenia, trombocitopenia ed emorragia. Il Metotrexato puo` essere epatotossico, soprattutto ad alti dosaggi o in caso di terapia prolungata. Sono stati riportati casi di atrofia epa-tica, necrosi, cirrosi, degenerazione grassa e fibrosi periportale. Dal momento che questi effetti
secondari possono verificarsi senza segni premonitori di tossicita` gastrointestinale o ematica, e` imperativo controllare la funzionalita` epatica del paziente prima di iniziare il trattamento consuccessivi controlli regolari durante la terapia stessa. Occorre prestare particolare attenzione in
caso di presenza di danni epatici preesistenti o di disfunzioni epatiche. L`impiego concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici (alcool compreso) deve essere evitato. Il Metotrexa-to ha causato morte del feto e/o anomalie congenite. Pertanto, il suo impiego e` sconsigliato in
donne che potrebbero restare gravide a meno che esistano prove mediche adeguate attestanti la possibilita` di prevedere che i benefici superino i rischi. Il Metotrexato non va utilizzato nelledonne incinte affette da psoriasi. Il Metotrexato e` da considerarsi controindicato, in linea di
massima, in pazieni con ridotta funzionalita` renale. Diarrea e stomatite ulcerativa sono effettitossici frequenti e richiedono l`interruzione della terapia; in caso contrario, potranno sorgere enterite emorragica e/o decesso per perforazione intestinale. Il Metotrexato intacca la gametogenesi e puo` condurre ad una diminuzione della fertilita`, ritenuta reversibile in seguito allasospensione della terapia. Durante il periodo di somministrazione del Metotrexato e per almeno
i 6 mesi successivi occorre evitare il concepimento. Sia il paziente che il partner devono essere avvertiti di questo effetto. Il Metotrexato esercita un`attivita` immunodepressiva e le risposte im-munologiche alla vaccinazione concomitante possono risultare diminuite. L`effetto immunodepressivo del Metotrexato deve essere preso in considerazione laddove le risposte immunologiche del paziente siano importanti o essenziali. I pazienti con versamenti pleurici oascitici vanno drenati se necessario prima del trattamento oppure questo deve essere interrotto.
Sono stati registrati casi di decesso a seguito dell`uso del metotrexato. Sono stati registrati gravi reazioni collaterali e/o decesso in pazienti trattati con alcuni anti-infiammatori non steroidei eMetotrexato (solitamente somministrato ad alte dosi). Raramente e` stata segnalata una pancitopenia megaloblastica acuta dopo trattamento concomitante con antagonisti dei folati come il trimetoprim/sulfametossazolo.
INTERAZIONI:
Il potenziale aumento di epatotossicita` legato alla somministrazione contempora-nea del metotrexato con altri agenti epatotossici non e` stato valutato. In tali casi, comunque, e`
stata riportata epatotossicita`. Pertanto pazienti che ricevono metotrexato con altri farmaci po-tenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicita`. IlMetotrexato, dopo assorbimento, si lega in parte all`albumina sierica e la sua tossicita` puo` aumentare in caso di somministrazione di farmaci quali salicilici, sulfamidici, difenilidantoina e al-cuni antibatterici come tetraciclina, cloramfenicolo e acido para-aminobenzoico. Questi farmaci in particolare i salicilati e i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, nondovrebbero essere somministrati in concomitanza finche` non venga stabilita l`importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico o i suoi derivati pos-sono alterare la risposta al metotressato fino alla sua completa neutralizzazione. Prestare attenzione al trattamento concomitante di Metotrexato e farmaci antiinfiammatori non steroidei esalicilati. Questi farmaci hanno causato in alcuni modelli sperimentali una ridotta secrezione tubulare del Metotrexato e quindi una sua maggiore tossicita`. Anche il probenecid diminuisce iltrasporto renale tubulare del Metotrexato e quindi il trattamento concomitante richiede un attento controllo. Il Metotrexato va usato con cautela nei paziente in trattamento con farmaci con po-tenziale effetto antifolico.
POSOLOGIA:
I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotrexatohanno piu` probabilita` di sviluppare un`insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un`appropriata terapia con calcio L-folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazioneed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotrexato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l`insufficienzarenale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti puo` essere utile un`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. ADULTI E BAMBINI. Chemioterapia antineoplastica: puo`essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa, endoarteriosa o intratecale. Il dosaggio e` legato al peso corporeo del paziente o alla superficie corporea. Il Metotrexato e` statoimpiegato con effetti positivi in una vasta gamma di malattie neoplastiche, da solo o in associazione con altri agenti citotossici. Coriocarcinoma e altri tumori trofoblastici: viene sommini-strato per via intramuscolare in dosi di 15-30 mg al giorno per un ciclo di 5 giorni. Tali cicli possono essere ripetuti per 3-5 volte, a seconda delle esigenze, con dei periodi di pausa di unao piu` settimane tra i diversi cicli, fino a che scompaiono eventuali sintomi tossici manifesti. L`efficacia della terapia puo` essere valutata con il dosaggio quantitativo delle gonadotropine corio-niche (HCG) nelle 24 ore. E` utile anche alternare il trattamento con solo metotrexato a trattamenti con altri farmaci citotossici. La mola idatiforme puo` precedere o seguire il coriocar-cinoma, il Metotrexato puo` essere utilizzato alle stesse dosi nel trattamento sia della mola idatiforme che del corionadenoma destruente. Carcinoma del seno
:
l`abbinamento ciclicoprolungato di ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile ha fornito buoni risultati se utilizzato come trattamento coadiuvante alla mastectomia totale nel cancro primario del seno, con linfo-nodi ascellari positivi. Il metotrexato e` stato somministrato per via endovenosa, alla dose di 40 mg/mq, il primo e l`ottavo giorno. Leucemia: la leucemia linfoblastica acuta e` rara nei bambinima frequente negli adulti e questa forma di leucemia risponde scarsamente alla chemioterapia. Generalmente il metotrexato non viene utilizzato come farmaco selettivo al fine di indurre la re-missione della leucemia linfoblastica. E` comunque utilizzato il dosaggio di 3,3 mg/mq di metotrexato associato a 40-60 mg/mq di prednisolone al giorno per 4-6 settimane. Alraggiungimento della remissione, il metotrexato viene somministrato per via intramuscolare con dose di mantenimento di 20-30 mg/mq, due volte alla settimana. Le somministrazioni bi-settimanali sembrano essere piu` efficaci delle somministrazioni quotidiane. In alternativa, 2,5 mg/ kg del farmaco possono essere somministrati per via endovenosa ogni 14 giorni. Leuce-mia meningea: alcuni pazienti affetti da leucemia sono soggetti ad invasioni leucemiche del sistema nervoso centrale, motivo per cui si consiglia di controllare il liquor in tutti i pazienti affettida leucemia. Il metotrexato supera con difficolta` la barriera ematoencefalica. Per questo motivo, al fine di effettuare una terapia appropriata, il farmaco dovrebbe essere somministrato pervia intratecale. Il metotrexato puo` essere introdotto in un regime profilattico in tutti i casi di leucemia linfocitica. Il metotrexato viene somministrato mediante iniezione intratecale in dosi di200-500 microgrammi/ kg di peso corporeo, ad intervalli di 2-5 giorni, generalmente fino a che il conteggio cellulare del liquido cerebrospinale ritorni alla normalita`. A questo punto si consigliala somministrazione di una dose aggiuntiva. In alternativa, il metotrexato 12 mg/mq puo` essere somministrato una volta alla settimana per 2 settimane ed in seguito una volta al mese. Fortidosi del farmaco possono provocare convulsioni e possono essere osservati effetti collaterali negativi analoghi a quelli riscontrabili in seguito a qualsiasi iniezione intratecale. Tali effetti han-no generalmente carattere neurologico. Nota: Il Metotrexato DBL Iniettabile 1 g/10 ml e il 500
mg/20 ml sono generalmente sconsigliati per l`uso intratecale. Linfomi: In alcuni casi di linfomadi Burkitt, allo stadio 1-2, il metotrexato ha prolungato le remissioni. La dose consigliata e` di 10-25 mg/die, somministrati per 4-8 giorni. Allo stadio 3, il metotrexato viene generalmenteprescritto associato con altri agenti antitumorali. Normalmente, il trattamento in tutti gli stadi e` costituito da diversi cicli di somministrazione del farmaco intervallati da periodi di riposo di 7-10 giorni e i pazienti allo stadio 3 rispondono alla terapia con metotrexato somministrato in dosi tra 0,625 e 2,5 mg/ kg/die piu` altri farmaci in associazione. Il linfoma di Hodgkin risponde scar-samente al metotrexato come pure alla maggior parte delle chemioterapie. Micosi fungoide: la terapia a base di metotrexato sembra indurre remissioni cliniche nel 50% dei casi trattati. Il do-saggio consigliato corrisponde generalmente a 2,5-10 mg di farmaco al giorno, somministrato per settimane o mesi e deve essere regolato in base alla risposta del paziente e allo screeningematologico. Il metotrexato e` stato anche somministrato per via intramuscolare in dosi di 50 mg una volta alla settimana o di 25 mg due volte alla settimana. Chemioterapia della psoriasi:casi di psoriasi grave non controllata, che non reagiscono alla terapia tradizionale, hanno risposto a dosi settimanali singole, intramuscolari o endovenose di 10-25 mg, poi regolate in basealla risposta del paziente. E` consigliabile somministrare al paziente una dose iniziale di prova, una settimana prima dell`inizio della terapia, per rilevare eventuali idiosincrasie. La dose consi-gliata e` di 5-10 mg per via parenterale. Il paziente deve essere informato in modo esauriente sui rischi che il trattamento comporta e il medico deve prestare particolare attenzione alla compar-sa di tossicita` epatica, eseguendo dei test di funzionalita` epatica prima di iniziare la cura e ripetendoli poi ad intervalli di 2 o 4 mesi durante la terapia. Quest`ultima deve avere lo scopo diridurre la dose al piu` basso livello possibile con periodi di riposo il piu` lungo possibile. L`impiego del metotrexato puo` consentire il ritorno alla terapia topica tradizionale, che deve essere inco-raggiata. A
DULTI. Artrite reumatoide: nel trattamento dell`artrite reumatoide la posologia consi-gliata per via intramuscolare/orale e` di 7,5 mg una volta alla settimana o a dosi refratte di 2,5
mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi per ciclo settimanale. La dose cumulativa settimanalenon deve eccedere comunque i 20 mg. La posologia puo` essere gradualmente ridotta in caso di risposta favorevole alla dose minima efficace.
OMISSIONE DI UNA O PIU` DOSI:
In caso di omissione di dose si consiglia di avvertire immediatementeil proprio medico curante.
SOVRADOSAGGIO:
In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l`idratazionee l`alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del metotrexato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Generalmente, ne` l`emodialisi ne` la dialisi peritoneale hanno di-mostrato di poter migliorare l`eliminazione del metotrexato. Tuttavia, una clearance efficace del metotrexato e` stata riportata con l`uso dell`emodialisi intermittente con un dializzatore ad altoflusso. Il folinato di calcio e` un potente agente in grado di neutralizzare gli effetti tossici immediati del metotrexato sul sistema ematopoietico. In caso di somministrazione di forti dosi o didosi eccessive, il folinato di calcio puo` essere iniettato mediante infusione endovenosa in dosi massime di 75 mg in 12 ore, seguita da 12 mg, per via intramuscolare, ogni 6 ore per 4 volte.Nel caso invece di dosi medie di metrotrexato che sembrino avere un effetto negativo, e` possibile somministrare per via intramuscolare 6-12 mg di folinato di calcio ogni 6 ore, per 4 volte.In generale, quando si sospetti un sovradosaggio, la quantita` di calcio folinato dovra` essere uguale o maggiore della dose di metotrexato somministrata e dovra` essere iniettata il piu` prestopossibile, preferibilmente entro la prima ora e comunque entro 4 ore, altrimenti non potra` piu` esercitare la propria efficacia. Il calcio folinato non e` raccomandato come agente terapeuticoda somministrare contemporaneamente e per la stessa via, poiche` l`effetto del Metotrexato potrebbe essere completamente neutralizzato: qualora si manifestassero sintomi di tossicita` l`usodel Metotrexato dovra` essere sospeso fino alla loro scomparsa.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al di sotto dei 25-oC al riparo dalla luce. Noncongelare. Il Metotrexato DBL Iniettabile e` stabile per 24 ore a 2-8-oC se diluito con le seguenti soluzioni: Soluzione fisiologica iniettabile, Glucosio preparazione iniettabile, Sodio cloruro eglucosio preparazione iniettabile. Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l`uso va gettato anche se utilizzato solo parzialmente.