METOTRESSATO
METOTRESSATOTEVA
1. Denominazione della specialita`
METOTRESSATO TEVA
2. Composizione quali-quantitativa
Metotressato teva soluzione 25 mg/ml
Ogni ml di soluzione contiene
:
metotressato mg.25
Eccipienti
:
sodio cloruro mg 4,9, sodio idrato q.b a ph 8,9,
acqua per iniettabili q.b. a ml 1.
3. Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile per uso intravenoso, intratecale,
intramuscolare e intra-arteriale.
Metotressato Teva 50 mg - soluzione (flacone da 50 mg/2ml)
Metotressato Teva 500 mg - Soluzione (flacone da 500 mg/20ml)
4. Farmacologia , tossicologia e farmacocinetica.
4.1 Farmacologia
Il metotressato (acido 4-amino-N10-metil-pteroll-
glutamminico) e` un derivato dell`acido folico ed
appartiene alla classe di agenti citotossici conosciuti
come antimetaboliti. Agisce principalmente durante la fase
"S" della divizione cellulare come inibitore competitivo
dell`enzima diidrofolato-reduttasi, impedendo la riduzione
del diidrofolato in tetraidrofolato, passaggio necessario
nel processo di sintesi del DNA e nella moltiplicazione
cellulare. Tessuti attivamente proliferanti quali cellule
maligne, midollo osseo, cellule fetali, epitelioo cutaneo,
mucose della bocca ed intestinali e cellule della vescica
urinaria sono generalmente piu` sensibili a questo effetto
del Metotressato Teva. La proliferazione cellulare nei
tessuti maligni e` maggiore che nei tessuti normali e
cosi` Metotressato Teva puo` rallentare la crescita
tumorale senza danno irreversibile ai tessuti normali.
Tossicologia.
La DL50 nel topo e` risultata pari a 94 mg/kg per
somministrazione i.p.; essa risulta invece pari a 180 mg/kg
quando somministrato per o.s. Nel ratto la DL50 e`
risultata variabile tra 6 e 25 mg/kg per somministrazione
i.p.. Quando il metotressato viene somministrato ai ratti
dal 14 al 18 giorno di gravidanza, puo` indurre perdita di
peso della madre, riassorbimento, aborto e piotrofia del
feto. Il farmaco puo` indurre l`interruzione della
gravidanza in diverse specie animali quali
:
topi,ratti,coniglie. Anoressia, diarrea acquosa e perdite
ematiche vaginali sono state talvolta osservate in animali
che ricevevano il farmaco in dosi ripetute superiori a 0,5
mg/kg, mentre con dosi singole di 1,6 mg/kg non sono stati
riscontrati tali effetti. Il metotrassato come del resto la
maggior parte dei farmaci antitumorali ed
immunosoppressivi, ha dimostrato proprieta` cancerogene
negli animali in particolari condizioni sperimentali.
Farmacocinetica.
Dopo iniezione parenterale, i livelli plasmatici massimi
vengono raggiunti in circa mezz`ora o un ora.
Approssimativamente in mezz`ora il farmaco assorbito e`
reversibilmente legato alle proteine plasmatiche ma
scambia facilmente con i liquidi del corpo e si diffonde
nelle cellule del tessuto corporeo.
L`escrezione di una singola dose giornaliera avviene
attraverso i reni in una quantita` che varia dal 55% al 88%
od in misura anche superiore nelle 24 ore. Ripetute dosi
giornaliere si risolvono in livelli plasmatici piu` alti ed
in una certa ritensione del farmaco per un periodo
superiore alle 24 ore che puo` portare ad un accumulo nei
tessuti. Le cellule epatiche sembrano trattenere una certa
quantita` del farmaco per periodi prolungati anche solo
dopo una sola dose terapeutica. Metotressato Teva viene
trattenuto nei casi in cui la funzionalita` renale e`
alterata e in tali condizioni puo` aumentare rapidamente
nel siero e nelle cellule tissutali. Metotressato Teva non
supera la barriera ematica cerebrospinale quando viene
somministrato per via orale o parenterale in dosi
terapeutiche. Alte concentrazioni del farmaco, quando
necessario, possono essere raggiunte per somministrazione
diretta intratecale (vedi Dosaggio e somministrazione).
5. Informazioni cliniche
5.1 Indicazioni terapeutiche
Metotressato Teva e` indicato ne trattamento del
gestocoriocarcinoma del corioadenoma destruente e della
mola vescicolare o idatidea.L`uso del Metotressato Teva
sia da solo che in polichemioterapia induce remissioni
sui principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi
cervico-facciali, carcinoma della mammella, del polmone e
della cervice dell`utero) riuscendo a mantenere tali
remissioni anche per lunghi periodi. Metotressato Teva
trova anche indicazione nelle leucemie acute. Studi recenti
hanno evidenziato l`ottima risposta terapeutica indotta dal
metotrassato nella leucemia linfoblastica del bambino.Il
metotressato ha in oltre dimostrato validita` terapeutica
anche nel linfosarcoma del bambino in III e IV stadio.
5.2 Controindicazioni
Pazienti gravide non possono essere trattate con
Metotressato Teva. Pazienti con gravi malattie renali o
epatiche non possono assumere Metotressato Teva. Pazienti
con preesistenti discrasie ematiche quali
:
ipoplasia del
midollo osseo, leucemia, tromboclitopenia o anemia, non
possono assumere Metotressato Teva.
5.3 Effetti indesiderati
Questi si verificano come risultato dell`attivita`
citotossica sulle cellule normali attivamente proliferanti
del sistema emopoietico, del trattto gastrointestinale e
qualche volta della pelle. Le piu` comuni reazioni
secondarie comprendono
:
leucopenia, nausea, stomatiti
ulcerose e dolori addominali. Altri effetti sono
:
malessere, eccessiva stanchezza, freddo e febbre, capogiro
e diminuizione della resistenza alle infezioni. In generale
l`incidenza e l`intensita` degli effetti collaterali sono
correlate con il dosaggio impiegato. Reazioni secondarie a
carico dei vari sistemi sono le seguenti
:
Sangue -
depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia,
anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie in varie parti,
setticemia. Apparato digerente - gengiviti,
faringiti,stomatiti, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi,
melena, ulcerazioni gastrointestinali ed emorragie,
enteriti, tossicita` epatica con atrofia acuta, necrosi,
degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi
epatica. Pelle - esantema eritematoso, prurito, orticaria,
depigmentazione, fotosensibilita`, alopecia, ecchimosi,
teleangiectasia,acne, foruncolosi. Lesioni di psoriasi
possono essere aggravate dalla concomitante esposizione a
radiazioni ultraviolette. Sistema urogenitale -
insufficenza renale , azotemia, cistiti, ematuria,
alterazioni della spermatogenesi o della oogenesi,
oligospermia transitoria, disfunzioni mestruali,
infertilita` aborto, difetti fetali, nefropatie gravi.
Sistema nervoso centrale - mal di testa, sonnolenza,
visioni confuse. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni
possono seguire la somministrazione di metotressato. Si
hanno notizie anche di leucoencefalopatie in seguito a
somministrazione endovenosa di metotressato in pazienti che
hanno avuto irradiazioni craniospinali. Dopo l`uso
intratecale di metotressato la tossicita` del sistema
nervoso centrale puo` essere classificata come segue
:
1.
Aracnoidite chimica,manifestata da sintomi quali mal di
testa, dolori di schiena, rigidita` nucale e febbre. 2.
Paresi, generalmente transitoria, manifestata da paraplegia
associata a una o piu` radici del nervo spinale. 3.
Leucoencefalopatia manifestata da confusione,
irritabilita`, sonnolenza, atassia,demenia ed occasionali
convulsioni di maggiore importanza. Si possono verificare
altre relazioni correlate od attribuite all`uso di
metotressato come
:
polmoniti; modificazioni metaboliche;
diabete; effetti osteoporotici; modificazioni anomale delle
cellule tissutali ed anche morte improvvisa.
5.4 Speciali precauzioni per l`uso.
Il metotressato ha un`alta tossicita` potenziale
generalmente correlata alla dose, i medici dovrebbero avere
familiarita` con le varie caratteristiche del farmaco e gli
usi stabiliti. I pazienti sottoposti a terapia devono
essere soggetti ad appropriati controlli cosi` che segni
e sintomi di possibili effetti tossici o reazioni avverse
possano essere rilevati e valutati tempestivamente . Pre-
trattamento e studi ematologici periodici sono
indispensabili nell`uso del Metotressato Teva in
chemioterapia a causa dei comuni effetti di depressione
emopoietica. Questo puo` succedere rapidamente e con
dosaggio apparentemente sicuro. Ogni notevole diminuzione
nel conteggio delle cellule ematiche indica la immediata
necessita` di cessazione della terapia e di appropriate
misure. Nei pazienti con tumori maligni che gia` presentano
aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o
anemia il farmaco deve essere usato con precauzione o non
usato affatto. Metotressato e` escreto principalmente
attraverso i reni. Il suo uso in presenza di disfuzioni
renali puo` causare un accumulo di quantita` tossiche ed
ulteriori danni al rene stesso. Le condizioni renali del
paziente dovrebbero essere determinate prima e durante la
terapia con Metotressato Teva, usando particolare prudenza
nel caso fossero scoperti importanti danni renali. La dose
del farmaco dovrebbe essere ridotta o la somministrazione
sospesa fino a che le funzioni renali siano migliorate o
ripristinate. Alti dosaggi possono causare la
precipitazione del metotressato o dei suoi metaboliti nei
tubuli renali. L`alacnilizzazione delle urine a pH 6,5-7
per somministrazione orale o intravenosa di sodio
bicarbonato (5x625 tavolette ogni 3 ore) od acetozolamide
(500 mg per via orale 4 volte al giorno) viene raccomandata
come misura preventiva . In generale sono raccomandati,
come parte essenziale della valutazione della clinica e
dell`appropriato monitoraggio dei pazienti scelti per
essere trattati con Metotressato Teva o gia` in corso di
trattamenti, i seguenti esami di laboratorio
:
esame
emocromocitometrico completo, esame delle urine, prove di
funzionalita` renale ed epatica, e` raccomandato anche un
controllo radiografico del torace. Lo scopo e` di stabilire
che non esista alcuna disfunzione di organo o alterazione
sistemica. Gli esami devono essere eseguiti prima
dell`inizio della terapia, ad opportuni intervalli di tempo
durante la terapia ed al termine di questa. Puo` essere
utile ed importante eseguire una biopsia del fegato o studi
sull`aspirato del midollo osseo qualora siano usati alti
dosaggi o in caso di terapia a lungo termine. Metotressato
deve essere usato con estrema cautela in presenza di
infezioni, ulcera peptica, coliti ulcerose, debilitazione e
in soggetti molto giovani o molto anziani. Se si verifica
durante la terapia una grave leucopenia si puo` avere una
infezzione batterica o minaccia di questa. Si consiglia di
sospendere la somministrazione del farmaco e di
intraprendere un`appropriata terapia antibiotica. In caso
di grave depressione del midollo osseo possono essere
necessarie trasfuzioni di sangue o di piastrine. Siccome e`
noto che il metotressato puo` avere una azione
immunodepressiva, questoo fattore deve essere tenuto nel
valutare l`uso del farmaco quando nel paziente la risposta
immunitaria puo` essere importante o essenziale. In tutti i
casi in cui Metotrassato Teva e` impiegato in
chemioterapia, il Medico deve valutare la necessita` o
l`utilita` del farmaco in confronto ai rischi degli effetti
tossici e degli reazioni secondarie.Spesso queste reazioni
sono reversibili se scoperte in tempo. Quando si osservano
effetti tossici o reazioni secondarie, il dosaggio deve
essere ridotto o la somministrazione sospesa ed appropriate
misure correttive devono essere intraprese secondo il
parere clinico del Medico. La ripresa della terapia con
Metotrassato Teva deve essere condotta con cautela,
considerando adeguatamente il nuovo bisogno di farmaco e
vigilando, per quanto possibile, sulla ripresa dei fenomeni
di tossicita`.
5.5 Uso in gravidanza e allattamento
Metotressato ha causato morte del feto o anomalie
congenite e percio` non e` raccomandato nelle donne gravide
a meno che non ci siano appropriate evidenze mediche che
indichino che i benefici della terapia sono superiori ai
rischi considerati. Il concepimento dovrebbe essere evitato
per almeno tre mesi dalla cessaione del trattamento con
Metotressato Teva. Metotressato Teva non deve essere dato
alle donne che allattano.
5.6 Interazioni
Interazioni d`altro genere
Alcuni farmaci quali: salicilati, sulfonamidi
(antibatterici,ipoglicemici, diuretici) difenilbutazone;
alcuni antibatterici quali
:
tetraciclina, cloramfenicolo
ed acido p-aminobenzoico, possono rimuover il metotressato
dalla albumina sierica con il risultato di un aumento di
tossicita`. Analogamente va considerata la possibilita` che
gli acido organici deboli, compresi i salicilati, possono
ritardare l`escrezione renale del metotrassato ed aumentare
l`accumulo. Farmaci con l`attivita` farmacologica simile,
come la pirimetamina, non devono essere somministrati a
pazienti con metotrassato. Si deve in oltre evitare l`uso
di farmaci con potenziale tossicita` epatica (compreso
l`alcool).Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico
o suoi derivati possono alterare la risposta al
metotrassato. Il metotrassato ha azione immunosoppressiva e
percio` si devono evitare vaccinazioni poiche` queste
possono provocare una forte reazione antigenica.
5.7 Posologia e modo di somministrazione.
Metotrassato Teva puo` essere somministrato per via
intramuscolare, intravenosa (iniezioni bolo o infusioni),
intratecale, intra-arteriale e intraventricolare. Il
dosaggio e` basato sul peso corporeo del paziente o sulla
sulla superfice corporea eccetto che per la
somministrazione intratecale o intraventricolare nei quali
casi si raccomanda una dose massima di 15mg. Le dosi devono
essere ridotte nei casi di deficenze ematiche o disfunzioni
epatiche o renali. Quando Metotrassato Teva viene
somministrato per infusione deve essere diluito solo con
una normale soluzione salina. Forti dosi (piu` di 100mg)
vengono generalmente somministrate per infusioni
intravenose per periodi non superiori alle 24 ore. Parte
della dose puo` essere somministrata inizialmente per
iniezione endovenosa rapida. Metotressato Teva e` stato
impiegato con effetti benefici in una grande varieta` di
malattie neoplastiche, da solo o in associazione con altri
agenti citotossici,ormoni, immunoterapia,radioterapia o
chirurgia. Gli schemi terapeutici percio` variano
considerevolmente in base agli usi clinici, particolarmente
quando un regime di forti dosi intermittenti viene seguito
dalla somministrazione di folinato di calcio in modo da
salvare le cellule normali dagli effetti tossici. Regimi di
dosaggio per il folinato di calcio vengono discussi alla
fine della sezione
:
"Dosaggio e somministrazione". Esempi
di dosi di Metotrassato Teva che sono stati impiegate per
particolari indicazioni sono riportati di seguito.
Coriocarcinoma ed altri tumori trofoblastici. Per via
intramuscolare in dosi di 15-30 mg al giorno per cicli di 5
giorni. Questi cicli sono generalmente ripetuti 3-5 volte a
seconda dei casi, con periodi di riposo di una o piu`
settimane fra i cicli,fino a che ogni sintomo di tossicita`
sia diminuito. L`efficacia della terapia e` ordinatamente
valutata nelle 24 ore attraverso analisi quantitative delle
gonadotropine urinarie croniche (HCG) che dovrebbero
ritornare ai valori normali o inferiori ai 50IU/24 ore
generalmente dopo il III o IV ciclo di trattamento, e
dovrebbero anche seguire in genere una completa risoluzione
delle lesioni rilevabili in 4 o 6 settimane. Vengono
generalmente raccomandati uno o due cicli di Metotrassato
Teva dopo la normalizzazione delle HCG. Prima di ogni ciclo
del farmaco e` essenziale un`attenta valutazione clinica.
Dosi superiori ai 60mg intramuscolo ogni 48 ore possono
essere somministrate per 4 volte , seguite da una terapia
di soccorso di calcio folinato. Questo ciclo e` ripetuto ad
intervalli di almeno 7 giorni fino a che il livello delle
HCG urinarie ritorna normale.Sono generalmente necessari
non meno di 4 cicli di trattamento. Pazienti con
complicazioni, quali estese metastasi, possono essere
trattati con Metotrassato Teva in associazioni cicliche con
altri farmaci citotossici. Corioadenoma destruente e mola
idatidea. Siccome la mola idatidea puo` essere seguita da
coriocarcinoma, viene raccomandata una terapia profilattica
con Metotrassato Teva.Il coriadenoma destruente e`
considerato una forma invasiva della mola idatidea.
Metotrassato Teva viene somministrato in questi casi in
dosi simili a quelle raccomandate per il coriocarcinoma.
Leucemia.
Leucemia acuta linfatica (linfoblastica) nei bambini e nei
giovani adolescenti; Metotrassato Teva in dosi di 3,3mg/mq
in associazione con Prednisone 60 mg/mq, somministrato per
via generale, viene usato come terapia induttiva.
Metotrassato Teva da solo o oin combinazione con altri
agenti sembra essere un farmaco di scelta per assicurare il
mantenimento della remissione indotta dal farmaco.Quando si
e` verificata la remissione e la terapia di supporto ha
prodotto miglioramenti clinici generali, si inizia la
terapia di mantenimento come segue
:
Metotressato Teva
intramuscolo 30 mg/mq due volte la settimana; e` stato
anche impiegato un dosaggio di 2,5 mg/kg in vena ogni 14
giorni. Se si dovesse osservare una recrudescenza della
malattia si puo` ottenere di nuovo reinduzione o remissione
ripetendo la terapia induttiva iniziale.
Leucemia meningea.
Il fluido cerebro spinale (FCS) deve essere esaminato in
tutti i pazienti leucemici in modo da diagnosticare una
eventuale invasione leucemica del sistema nervoso centrale.
Dato che il passaggio di metotrassato dal siero sanguigno
al FCS e` minimo in una terapia adeguata, Metotressato Teva
viene somministrato in dosi intratecali di 12 mg/mq o in
dosi empiriche di 15 mg ad intervalli di 2-5 giorni, tale
terapia e` generalmente ripetuta fino a che il conteggio
delle cellule del FCS ritorna ai livelli normali
(generalmente 2-3 settimane). A questo punto e`
consigliabile una ulteriore dose. Un secondo ciclo comune
di somministrazione e` costituito da Metotressato Teva
12mg/mq una volta alla settimana per due settimane e poi
una volta al mese, e` ora una pratica comune, a causa dei
frequenti casi di leucemia meningea, somministrare
Metotrassato Teva per via intratecali in dosi uguali, come
profilassi in tutti i casi di leucemia linfocitica. Benche`
dosi intravenose di altri 50 mg di metotressato non
dovrebbero penetrare sensibilmente nel FCS, dosi maggiori,
dell`ordine di 500 mg/mq, producono livelli citotossici di
metotressato nel FCS. Questo tipo di terapia e` stato usato
per breve tempo, facendo poi seguire una somministrazione
di folinato di calcio, come terapia iniziale di
mantenimento per prevenire invasione leucemica del sistema
nervoso centrale nei bambini con prognosi infausta di
leucemia linfocitica.
Linfoma
Linfomi non-Hodgkin`s, per esempio linfosarcoma infantile,
sono stati recentemente trattati con 3-30 mg/kg (
approssimativamente 9 - 900 mg/mq) di Metotressato Teva per
iniezione intravenosa e infusione, seguita da folinato di
calcio alle dosi piu` alte. Alcuni casi di linfoma di
Burkitt, se trattati nel primo stadiocon cicli di 15 mg/mq
al giorno per 5 giorni, hanno mostrato remissioni
prolungata. Una chemioterapia combinata viene anche usata
in tutti gli stadi della malattia e un ciclo di 15mg/giorno
di Metotrassato Teva intratecalmente per 4 giorni si e`
rivelato utile nel controllo di episodi di ivasione del
sistema nervoso centrale.
Tumore della mammella
Metotressato Teva in dosi intravenose di 10-60 mg/mq, e`
comunemente icluso in regimi di combinazioni cliniche con
altri farmaci citotossici nel trattamento del cancro della
mammella in stadio avanzato. Un regime simile e` stato
anche usato come terapia aggiuntiva in casi primari seguiti
da mastectomia e/o radioterapia. Sarcoma
osteogenico. L`uso di metotressato solo o in regime
di combinazioni cicliche e` stato introdotto come
terapia adiuvante al trattamento primario del
sarcoma catagenico. Cio` ha comportato l`uso di infusioni
intravenose di 20-300 mg/kg (appros. 600-9000 mg/mq) di
Metotressato Teva seguito da folinato di calcio come
sostegno. Metotressato Teva puo` anche essere usato
come unico trattamento in casi di metastasi del
sarcoma osteogenico.
Carcinoma broncogeno
Infusioni intravenose di 20/100 mg/mq di Metotressato Teva
sono state incluse in regimi di combinazioni cicliche nel
trattamento dei tumori in stato avanzato. Alle dosi di
Metotressato Teva insieme a folinato di calcio come terapia
di sostegno possono anche essere impiegate come
trattamento unico. Tumore della testa e del collo.
Infusioni intravenose di 240-1080 mg/mq di
Metotressato Teva con folinato di calcio come sostegno
possono essere usate sia come terapia pre-operatoria come
adiuvante, che nel trattamento di tumori in stadio
avanzato. Infusioni intra-arteriali di Metotressato
Tesa sono indicate per certi tumori della testa e
del collo, benche` questa forma di somministrazione
ora non sia piu` usata ampiamente.
Carcinoma della vescica
Iniezioni intravenose o infusioni di Metotressato Teva in
dosi superiori a 100 mg ogni 1 o 2 settimane possono essere
usate nel trattamento del carcinoma della vescica.
Vengono usati in aggiunta diuretici e idratanti per
ridurre l`eccessiva tossicita` del farmaco che puo`
manifestarsi in casi di alterazioni renali.
5.8 Sovradosaggio
Il folinato di calcio e` l`antidoto per neutralizzare gli
effetti tossici immediati del metotressato sul sistema
emopoietico. Puo` essere somministrato per via orale,
intramuscolare, bolo intravenoso o infusione. In casi di
accidentale sovradosaggio una dose di folinato di calcio
uguale o superiore alla dose offensiva di
metotressato deve essere somministrata entro un`ora
o ulteriori dosi a seconda della necessita`. Possono
essere necessarie altre terapie di supporto come
trasfusioni di sangue e dialisi renale.
5.9 Avvertenze
Metotressato Teva dovrebbe essere usato solo da medici con
esperienza in chemioterapia antimetabolica. A causa delle
possibilita` di fatali o gravi reazioni tossiche, il
paziente dovrebbe essere tenuto sotto costante
controllo medico. Modificazioni patologiche (vedere
effetti collaterali) possono verificarsi anche senza
che prima siano stati notati segni di tossicita`
gastrointestinale o ematologica. E` percio`
indispensabile che la funzionalita` epatica sia controllata
prima di iniziare il trattamento o monitorizzata
regolarmente durante tutta la terapia. Particolare
attenzione va posta in presenza di preesistenti
danni epatici o funzionalita` epatica alterata.
Diarree e stomatiti ulcerose sono frequenti effetti tossici
e richiedono l`interruzione della terapia altrimenti
si possono avere enteriti emorragiche e morte per
perforazione intestinale. Metotressato Teva non deve
essere dato alle donne che allattano.
5.10 Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
In relazione alla possibilita` che si verifichino disturbi
neurologici, l`uso di macchine e` sconsigliato durante la
terapia.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Incompatibilita`
Non dovrebbero essere miscelati altri farmaci nella stessa
infusione di Metotressato Teva.
6.2 Durata di stabilita`
La validita` del prodotto e` di 36 mesi a temperatura
ambiente a confezionamento integro correttamente conservato
6.3 Speciali precauzioni per la conservazione
Il prodotto deve essere conservato a temperatura ambiente
al riparo della luce diretta del sole. Metotressato Teva
dovrebbe essere diluito solo con soluzione
fisiologica normale per infusione, cosi` diluito e`
stabile per almeno 24 ore.
6.4 Contenitore, confezioni e prezzo
Metotressato Teva 50 mg e 500 mg sono confezionati in
flacone in vetro neutro tipo I (borsilicato) chiuso
mediante guarnizione in gomma butile e ghiera
d`alluminio.
Confezione:
Metotressato Teva 50 mg - Soluzione: flacone da 50 mg/2 ml
L. 16.700
Metotressato Teva 500 mg - Soluzione: flacone da 500 mg/20
ml L. 129.200
7. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE E DATA DI PRIMA
COMMERCIALIZZAZIONE
Metotressato Teva 50 mg - flacone da 2 ml
AIC N. 026544027 in commercio dal 1988
Metotressato Teva 500 mg - flacone da 20 ml
AIC N. 026544039 in commercio dal 1988
8. TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
Il prodotto non e` soggetto alla legge n. 685/75.
9. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica non
ripetibile
10. RAGIONE SOCIALE DEL TITOLARE AIC
TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD
Har Hahozvin - Jerusalem (Istraele)
Rappresentante esclusivo per la vendita in Italia:
Teva Pharma Italia srl - Via Pannonia, 6 - 20133 Milano