METOTRESSATOTEVA
TEVA PHARMA ITALIA SrlPRINCIPIO ATTIVO:
25 mg/ml soluzione iniettabile: ogni ml contiene: metotressato 25,0 mg (50mg/2 ml e 500 mg/20 ml) 100 mg/ml soluzione iniettabile
:
ogni ml contiene: metotressato
100,0 mg (1 g/10 ml e 5 g/50 ml)
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico, antimetabolita.
INDICAZIONI:
E` indicato nel trattamento del coriocarcinoma, del corionadenoma destruente edella mola vescicolare o idatiforme. L`uso del prodotto sia da solo che in polichemioterapia induce remissioni sui principali tumori solidi (sarcomi, linfomi, carcinomi cervico-facciali, carci-noma della mammella, del polmone e della cervice dell`utero) riuscendo a mantenere tali remissioni anche per lunghi periodi. Trova anche indicazione nelle leucemie acute. Studi recentihanno evidenziato l`ottima risposta terapeutica indotta dal metotressato nella leucemia linfoblastica del bambino. Il metotressato ha inoltre dimostrato validita` terapeutica anche nel linfosar-coma del bambino in III e IV stadio.
CONTROINDICAZIONI:
Non puo` essere somministrato: in pazienti affetti da gravi malattie renali oepatiche; in pazienti con preesistenti discrasie ematiche, quali: ipoplasia del midollo osseo, trombocitopenia, anemia grave. E` controindicato in gravidanza, in quanto il suo uso puo` cau-sare gravi malformazioni congenite del nascituro, e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Questi si verificano come risultato dell`attivita` citotossica sulle cellule normaliattivamente proliferanti del sistema emopoietico, del tratto gastrointestinale e qualche volta della pelle. Le piu` comuni reazioni secondarie comprendono: leucopenia, nausea, stomatiti ulce-rose e dolori addominali. Altri effetti sono: malessere, eccessiva stanchezza, brividi, febbre, capogiro e diminuzione della resistenza alle infezioni. In generale l`incidenza e l`intensita` deglieffetti collaterali sono correlate col dosaggio impiegato. Reazioni secondarie a carico dei vari sistemi sono le seguenti: Sangue: depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia,anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie, setticemia. Apparato digerente: gengiviti, faringiti, stomatiti, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcerazioni gastrointestinali ed emor-ragie, enteriti, tossicita` epatica con atrofia acuta, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi epatica. Pelle: esantema eritematoso, prurito, orticaria, depigmentazione,fotosensibilita`, alopecia, ecchimosi, teleangiectasia, acne, foruncolosi. Lesioni di psoriasi possono essere aggravate dalla concomitante esposizione a radiazioni ultraviolette. Sistema uro-genitale: insufficienza renale, azotemia, cistiti, ematuria, alterazioni della spermatogenesi od oogenesi, oligospermia transitoria, disfunzioni mestruali, infertilita`, aborto, anomalie fetali, ne-fropatie gravi. Sistema nervoso centrale: cefalea, sonnolenza, deficit visus. Afasia, emiparesi, plegie e crisi convulsive possono seguire la somministrazione di metotressato. Sono stati se-gnalati casi di leucoencefalopatie in seguito a somministrazione endovenosa di metotressato in pazienti che hanno avuto irradiazioni craniospinali. Dopo l`uso intratecale di metotressato la tos-sicita` del sistema nervoso centrale puo` essere classificata come segue: 1. Aracnoidite chimica associata a sintomi quali mal di testa, dolori al rachide, rigidita` nucale e febbre. 2. Paresi, ge-neralmente transitoria, associata a paraplegia con coinvolgimento di una o piu` radici del nervo spinale. 3. Leucoencefalopatia associata a confusione, irritabilita`, sonnolenza, atassia, demen-za ed occasionali convulsioni di maggiore importanza. Si possono verificare altre reazioni correlate od attribuite all`uso del metotressato come: polmoniti; modificazioni metaboliche;diabete; effetti osteoporotici; modificazioni anomale delle cellule tissutali ed anche morte improvvisa. Raramente possono comparire erosioni dolorose delle placche psoriasiche, necrosidei tessuti molli e osteonecrosi. Molto raramente sono stati segnalati pericardite, polmonite interstiziale e leucoencefalopatia.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il metotressato ha un`alta tossicita` potenziale generalmente correlataalla dose, i medici dovrebbero avere familiarita` con le varie caratteristiche del farmaco e gli usi
stabiliti. I pazienti sottoposti a terapia devono essere soggetti ad appropriati controlli cosi` chesegni e sintomi di possibili effetti tossici o reazioni avverse possono essere rilevati e valutati tempestivamente. A causa della frequente insorgenza di depressione emopoietica, che puo` es-sere precoce e manifestarsi anche con dosaggi apparentemente sicuri, controlli ematologici pre-trattamento e periodici sono indispensabili nell`uso in chemioterapia. Ogni notevole diminu-zione nel conteggio delle cellule ematiche indica la necessita` di un`immediata cessazione della terapia e di appropriate misure. Metotressato e` escreto principalmente attraverso i reni. Il suouso in presenza di disfunzioni renali puo` causare un accumulo di quantita` tossiche ed ulteriori danni al rene stesso. Le condizioni renali del paziente dovrebbero essere determinate prima edurante la terapia. La dose del farmaco dovrebbe essere ridotta o la somministrazione sospesa fino a che le funzioni renali siano migliorate o ripristinate. Alti dosaggi possono causare la pre-cipitazione del metotressato o dei suoi metaboliti nei tubuli renali. L`alcalinizzazione delle urine a pH 6,5 - 7 per somministrazione orale o endovenosa di sodio bicarbonato (5 x 625 mg tavo-lette ogni 3 ore) od acetazolamide (500 mg per via orale 4 volte al giorno) viene raccomandata come misura preventiva. In generale sono raccomandati, come parte essenziale della valuta-zione clinica e dell`appropriato monitoraggio dei pazienti scelti per essere trattati con Metotressato Teva o gia` in corso di trattamento, i seguenti esami di laboratorio: esameemocromocitometrico completo, esame delle urine, prove di funzionalita` renale ed epatica. E` raccomandato anche un controllo radiografico del torace. Lo scopo e` di stabilire che non esistaalcuna disfunzione d`organo o alterazione sistemica. Gli esami devono essere eseguiti prima dell`inizio della terapia, ad opportuni intervalli di tempo durante la terapia ed al termine di questa.Puo` essere utile ed importante eseguire una biopsia del fegato o studi sull`aspirato del midollo osseo qualora siano usati alti dosaggi o in caso di terapia a lungo termine. Metotressato deveessere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, coliti ulcerose, debilitazione e in soggetti molto giovani o molto anziani. Se si verifica durante la terapia una graveleucopenia, questa aumenta il rischio d`insorgenza di infezioni batteriche. In questi casi si consiglia di sospendere la somministrazione del farmaco e di intraprendere un`appropriata terapiaantibiotica. In caso di una grave depressione del midollo osseo possono essere necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Poiche` e` noto che il metotressato puo` avere un`azione immu-nosoppressiva, questo fattore dev`essere tenuto in considerazione nel valutare l`uso del farmaco quando nel paziente la risposta immunitaria puo` essere importante o essenziale. In tuttii casi in cui il prodotto e` impiegato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessita` o l`utilita` del farmaco in confronto ai rischi degli effetti tossici e delle reazioni secondarie. Spessoqueste reazioni sono reversibili se scoperte tempestivamente. Quando si osservano effetti tossici o reazioni secondarie, il dosaggio dev`essere ridotto o la somministrazione sospesa ed ap-propriate misure correttive devono essere intraprese secondo il parere clinico del medico. La ripresa della terapia deve essere attuata con cautela, considerando adeguatamente il nuovo bi-sogno di farmaco e vigilando, per quanto possibile, sulla ricomparsa dei fenomeni di tossicita`.
AVVERTENZE SPECIALI:
Deve essere usato solo da medici con esperienza in chemioterapia antimeta-bolica. A causa delle possibilita` di fatali o gravi reazioni tossiche, il paziente deve essere tenuto sotto costante controllo medico. Modificazioni patologiche possono verificarsi anche senzache prima siano stati notati segni di tossicita` gastrointestinale o ematologica. E` percio` indispensabile che la funzionalita` epatica sia controllata prima di iniziare il trattamento e monitorizzataregolarmente durante tutta la terapia. Particolare attenzione va posta in presenza di preesistenti danni epatici o funzionalita` epatica alterata. Diarree e stomatiti ulcerose sono frequenti effettitossici e richiedono l`interruzione della terapia altrimenti possono esitare in enteriti emorragiche e morte per perforazione intestinale. In relazione alla possibilita` che si verifichino disturbi neu-rologici, l`uso di macchine e` sconsigliato durante la terapia. Il metotressato, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, puo` aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e di osteonecrosi. La maggior parte delle reazioni avverse sono reversibili se diagnosticate per tem-po. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere il farmaco ed intraprendere delle cure appropriate. Se necessario, tali cure possono comprendere l`uso del calcioI-folinato e/o l`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. U
SO IN GRAVIDANZA E DURANTE L`ALLATTAMENTO Metotressato causa morte del feto o anomalie congenite e percio` nondeve essere somministrato alle donne gravide a meno che non ci siano appropriate evidenze
mediche che indichino che i benefici della terapia sono superiori ai rischi considerati. Il conce-pimento dovrebbe essere evitato per almeno tre mesi dalla cessazione del trattamentocon il prodotto. Non dev`essere somministrato alle donne che allattano.
INTERAZIONI:
Alcuni farmaci quali: salicilati, sulfonamidi (antibatterici, ipoglicemici, diuretici) di-fenilidantoine; alcuni antibatterici quali: tetraciclina, cloramfenicolo ed acido p-aminobenzoico,
possono rimuovere il metotressato dalla albumina serica con il risultato di un aumento di tos-sicita`. Analogamente va considerata la possibilita` che gli acidi organici deboli, compresi i salicilati, possono ritardare l`escrezione renale del metotressato ed aumentare l`accumulo. Farmacicon attivita` farmacologica simile, come la pirimetamina, non devono essere somministrati a pazienti in cura con metotressato. Si deve inoltre evitare l`uso concomitante di farmaci con poten-ziale tossicita` epatica (compreso l`alcool). Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati possono alterare la risposta al metotressato. Il metotressato ha azione immuno-soppressiva e percio` si devono evitare vaccinazioni poiche` queste possono provocare una forte reazione antigenica. Il potenziale aumento di epatotossicita` legato alla somministrazione con-temporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non e` stato valutato. In tali casi, comunque, e` stata riportata epatotossicita`. Pertanto pazienti che ricevono metotressato con altrifarmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorati accuratamente per un possibile rischio di epatotossicita`.
POSOLOGIA:
Puo` essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa (iniezioni bolo o in-fusione), intratecale, endoarteriosa e intraventricolare. Il dosaggio e` basato sul peso corporeo
del paziente o sulla superficie corporea eccetto che per la somministrazione intratecale o intra-ventricolare nei quali casi si raccomanda una dose massima di 15 mg. Le dosi devono essere ridotte nei casi di deficienze ematiche o disfunzioni epatiche e renali. Quando viene sommini-strato per infusione dev`essere diluito solo con una normale soluzione salina. Forti dosi (piu` di 100 mg) vengono generalmente somministrate per infusioni endovenose per periodi non supe-riori alle 24 ore. Parte della dose puo` essere somministrata inizialmente per iniezione endovenosa rapida. Il prodotto e` stato impiegato con effetti positivi in una grande varieta` di malattieneoplastiche, da solo o in associazione con altri agenti citotossici, ormoni, immunoterapia, radioterapia o chirurgia. Gli schemi terapeutici percio` variano considerevolmente in relazione agliusi clinici, particolarmente quando un regime di forti dosi intermittenti viene seguito dalla somministrazione di folinato di calcio in modo da preservare le cellule normali dagli effetti tossici.Regimi di dosaggio per il folinato di calcio vengono discussi alla fine di questa sezione. Esempi di dosi che sono state impiegate per particolari indicazioni sono riportati di seguito. C ORIOCARCINOMA ED ALTRI TUMORI TROFOBLASTICI Per via intramuscolare in dosi di 15-30 mg al giorno percicli di 5 giorni. Questi cicli sono generalmente ripetuti 3-5 volte a seconda dei casi, con periodi
di riposo di una o piu` settimane fra i cicli, fino a che ogni sintomo di tossicita` sia diminuito.L`efficacia della terapia e` ordinatamente valutata nelle 24 ore attraverso analisi quantitative delle gonadotropine corioniche (HCG) che dovrebbero ritornare ai valori normali o inferiori ai 50 IU/24 ore generalmente dopo il III o il IV ciclo di trattamento, e dovrebbero anche seguire in genere una completa risoluzione delle lesioni rilevabili in 4 o 6 settimane. Vengono generalmente rac-comandati uno o due cicli di Metotressato Teva dopo la normalizzazione delle HCG. Prima di ogni ciclo del farmaco e` essenziale un`attenta valutazione clinica. Dosi superiori a 60 mg intra-muscolo ogni 48 ore possono essere somministrate per 4 volte, seguite da una terapia con calcio folinato. Questo ciclo e` ripetuto ad intervalli di almeno 7 giorni fino a quando il livello delleHCG urinarie ritorna normale. Sono generalmente necessari non meno di 4 cicli di trattamento. Pazienti con complicazioni, quali estese metastasi, possono essere trattati con MetotressatoTeva in associazioni cicliche con altri farmaci citotossici. C
ORIONADENOMA DESTRUENTE E MOLA IDATIDEA Poiche` la mola idatidea puo` essere seguita da coriocarcinoma, viene raccomandatauna terapia profilattica con Metotressato Teva. Il corionadenoma destruente e` considerato una
forma invasiva della mola idatidea. Viene somministrato in questi casi in dosi simili a quelle rac-comandate per il coriocarcinoma. L
EUCEMIA ACUTA LINFATICA (LINFOBLASTICA) NEI BAMBINI E NEI GIOVANI ADOLESCENTI Metotressato Teva in dosi di 3,3 mg/mq in associazione con Prednisone 60mg/mq, somministrato per via generale, viene usato come terapia induttiva. Metotressato Teva
da solo o in combinazione con altri agenti sembra essere un farmaco di scelta per assicurare il mantenimento della remissione indotta dal farmaco. Quando si e` verificata la remissione e laterapia di supporto ha prodotto miglioramenti clinici generali, si inizia la terapia di mantenimento
come segue: Metotressato Teva intramuscolo 30 mg/mq due volte la settimana. E` stato ancheimpiegato un dosaggio di 2,5 mg/Kg in vena ogni 14 giorni. Se si dovesse osservare recrudescenza della malattia si puo` ottenere di nuovo reinduzione o remissione ripetendo la terapia in-duttiva iniziale. L
EUCEMIA MENINGEA Il fluido cerebro spinale (FCS) deve essere esaminato in tuttii pazienti leucemici in modo da diagnosticare una eventuale invasione leucemica del sistema
nervoso centrale. Dato che il passaggio di metotressato dal plasma al FCS e` minimo in una te-rapia adeguata, viene somministrato in dosi intratecali di 12 mg/mq o in dosi massime di 15 mg ad intervalli di 2-5 giorni, tale terapia e` generalmente ripetuta fino a che il conteggio dellecellule del FCS ritorna ai livelli normali (generalmente 2-3 settimane). A questo punto e` consigliabile una ulteriore dose. Un secondo ciclo comune di somministrazione e` costituito da Me-totressato Teva 12 mg/mq una volta la settimana per due settimane e poi una volta al mese. E` ora pratica comune, a causa dei frequenti casi di leucemia meningea, somministrare per viaintratecale in dosi uguali, come profilassi in tutti i casi di leucemia linfocitica. Benche` dosi endovenose di altri 50 mg di metotressato non dovrebbero penetrare sensibilmente nel FCS, dosimaggiori, dell`ordine di 500 mg/mq, producono livelli citotossici di metotressato nel FCS. Questo tipo di terapia e` stata usata per breve tempo, facendo poi seguire una somministrazione difolinato di calcio, come terapia iniziale di mantenimento per prevenire invasione leucemica del sistema nervoso centrale nei bambini con prognosi infausta di leucemia linfocitica. LINFOMA Lin-fomi non-Hodgkin`s, per esempio linfosarcoma infantile, sono stati recentemente trattati con 3- 30 mg/Kg (approssimativamente 9-900 mg/mq) per iniezione endovenosa e infusione, seguitada folinato di calcio alle dosi piu` alte. Alcuni casi di linfoma di Burkitt, se trattati nel primo stadio con cicli di 15 mg/mq al giorno per 5 giorni, hanno mostrato remissioni prolungate. Una che-mioterapia combinata viene anche usata in tutti gli stadi della malattia e un ciclo di 15 mg/giorno intratecalmente per 4 giorni si e` rivelato utile nel controllo di episodi di invasione del sistema nervoso centrale. TUMORE DELLA MAMMELLA Il farmaco in dosi endovenose di 10-60 mg/mq, e`
comunemente incluso in regimi di combinazioni cicliche con altri farmaci citotossici nel tratta-mento del cancro della mammella in stadio avanzato. Un regime simile e` stato anche usato come terapia adiuvante in casi primari seguiti da mastectomia e/o radioterapia. SARCOMA OSTEGENICO L`uso di metotressato solo o in regime di combinazioni cicliche e` stato introdotto cometerapia adiuvante al trattamento primario del sarcoma ostegenico. Cio` ha comportato l`uso di
infusioni endovenose di 20-300 mg/Kg (appros. 600-9000 mg/mq) di Metotressato Teva se-guito da folinato di calcio come sostegno. Puo` anche essere usato come unico trattamento in casi di metastasi del sarcoma ostegenico. CARCINOMA BRONCOGENO Infusioni endovenose di 20-100 mg/mq di Metotressato Teva sono state incluse in regimi di combinazioni cicliche nel trattamento dei tumori in stato avanzato. Alte dosi di Metotressato Teva insieme a folinato di calciocome terapia di sostegno possono anche essere impiegate come trattamento unico. T
UMORE DELLA TESTA E DEL COLLO Infusioni endovenose di 240-1080 mg/mq di Metotressato Teva confolinato di calcio possono essere usate come terapia pre-operatoria adiuvante, nel trattamento
di tumori in stadio avanzato. Infusioni endoarteriose di Metotressato Teva sono indicate per cer-ti tumori della testa e del collo, benche` questa forma di somministrazione sia usata ora con minor frequenza. CARCINOMA DELLA VESCICA Iniezioni endovenose o infusioni di Metotressato Tevain dosi superiori a 100 mg ogni 1 o 2 settimane possono essere usate nel trattamento del carcinoma della vescica. Vengono usati in aggiunta diuretici e idratanti per ridurre l`eccessiva tos-sicita` del farmaco che puo` manifestarsi in casi di alterazioni renali. Terapia di sostegno con Folinato di calcio La dose di folinato di calcio e` variabile e dipende dalla dose di metotressato.In generale quantita` superiori a 120 mg vengono somministrate in dosi frazionate nelle 14-24 ore per iniezione intramuscolare, in bolo endovenoso o in infusione endovenosa in soluzionesalina, seguita da 12-15 mg i.m. o 15 mg per via orale, ogni 6 ore per le successive 48 ore. La terapia di sostegno viene generalmente iniziata dopo 25 ore dall`inizio dell`infusione di Metotres-sato Teva. Il dosaggio di 15 mg per via orale ogni 6 ore per 48-72 ore puo` essere sufficiente quando vengono impiegati i dosaggi di Metotressato Teva inferiori (meno di 100 mg). L`uso cli-nico di alte dosi di metotressato associato a folinato di calcio come terapia di sostegno nel trattamento di molti tumori precedentemente resistenti e` rischioso e rimane oggetto di numerosericerche. I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno piu` probabilita` di sviluppare un`insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta adun`appropriata terapia con calcio I-folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti,fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l`insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti puo` essere utile un`emodialisi in-termittente con un dializzatore ad alto flusso.
SOVRADOSAGGIO:
Il folinato di calcio e` l`antidoto per neutralizzare gli effetti tossici immediati del me-totressato sul sistema emopoietico. Puo` essere somministrato per via orale, intramuscolare, bolo endovenoso o infusione. In casi di accidentale sovradosaggio una dose di folinato di calciouguale o superiore alla dose tossica di metotressato dev`essere somministrata entro un`ora o ulteriori dosi a seconda della necessita`. Possono essere necessarie altre terapie di supportocome trasfusioni di sangue e dialisi renale. In caso di massiccio sovradosaggio, potrebbero essere necessarie l`idratazione e l`alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione delmetotressato e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Generalmente, ne` l`emodialisi ne` la dialisi peritoneale hanno dimostrato di poter migliorare l`eliminazione del metotressato. Tut-tavia, una clearance efficace del metotressato e` stata riportata con l`uso dell`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Il prodotto deve essere conservato a temperatura ambien-te al riparo dalla luce diretta del sole. Il prodotto dovrebbe essere diluito solo con soluzione fisiologica normale per infusione, cosi` diluito e` stabile per almeno 24 ore.