METHOTREXATE
WYETHLEDERLE SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Metotressato sale sodico
ECCIPIENTI:
Methotrexate 500 mg - 1 g polvere per soluzione iniettabile: sodio idrossido. Metho-trexate 50 mg/2 ml e 500 mg/20 ml soluzione iniettabile: sodio idrossido, sodio cloruro, acqua
per preparazioni iniettabili. Methotrexate 1 g/10 ml e 5 g/50 ml soluzione iniettabile
:
sodioidrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
Il Methotrexate e` indicato per il trattamento chemioterapico antineoplastico delleseguenti forme: carcinoma della mammella, coriocarcinoma ed affezioni trofoblastiche similari,
leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, linfosarcoma, micosi fungoide. Ricerche clini-che hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente piu` efficace nella leucemia dell`infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramentoclinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dell`esame del sangue e dagli strisci del midollo osseodopo somministrazione del Methotrexate, puo` divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratte-rizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma. Il Methotrexate e` in-dicato particolarmente in mono o polichemioterapia, per il trattamento di: sarcoma osteogenico, leucemia acuta, carcinoma broncogeno, carcinoma epidermoide della testa e del collo.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a Methotrexate o a uno qualsiasi dei costituenti del prodotto.Il Methotrexate e` controindicato durante la gravidanza. Il suo uso puo` causare effetti teratogeni
e morte fetale se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in eta` feconda non devonoiniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non e` stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che du-rante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner e` in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata per tutto il periodo del trat-tamento e per almeno 3 mesi dopo nel caso di pazienti maschi, e per tutto il periodo del trattamento e per almeno un ciclo ovulatorio dopo per le pazienti femmine. Il Methotrexate e`controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialita` nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante.
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti collaterali piu` comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia,nausea e disturbi addominali; meno frequenti risultano sensazioni di malessere e di eccessivo
affaticamento, brividi di freddo e febbre, vertigini, minor resistenza alle infezioni. Gravita` ed in-cidenza degli effetti collaterali sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Qui di seguito sono elencati i possibili effetti collaterali. Cute: rash eritema-toso, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi cutanea, dermatite esfoliativa, prurito, orticaria, fotosensibilita`, modifiche della pigmentazione,alopecia, ecchimosi, telangectasia, acne, foruncolosi. Sangue: depressione dell`attivita` del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, anemia, ipogammaglobulinemia, emorragie a varialocalizzazione, setticemia. Apparato digerente: pancreatite, enterite, gengivite, faringite, stomatite, anoressia, vomito, diarrea, ematemesi, melena, ulcera ed emorragia gastrointestinale, tos-sicita` epatica risultante in atrofia acuta del fegato, necrosi, degenerazione grassa, fibrosi periportale o cirrosi epatica. Apparato urogenitale: insufficienza renale, azotemia, cistite, ema-turia, alterazioni nell`ovogenesi o spermatogenesi, oligospermia transitoria, disturbi mestruali, perdita vaginale, sterilita`, aborto, malformazioni fetali, grave nefropatia. S.N.C.: cefalea, sonno-lenza, visione offuscata. Sono stati riportati, con regimi a basse dosi, disfunzione cognitiva lieve e transitoria, alterazioni dell`umore, sensazioni craniche insolite, episodi occasionali di leucoe-ncefalopatia o encefalopatia. Afasia, emiparesi, paresi e convulsioni, se riscontrate, sono di solito correlate a emorragia o complicazioni da cateterismo intra-arterioso. Convulsioni, paresiaumentata pressione del liquido cerebrospinale, sono state riscontrate dopo somministrazione intratecale. Apparato cardiocircolatorio: pericardite, effusione pericardica, ipotensione e eventitromboembolici (comprendenti trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena retinica, tromboflebite e trombosi polmonare). Infezioni: sono statiriportati casi di infezioni opportunistiche, a volte fatali, in pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate per malattie neoplastiche e non. L`infezione piu` comune e` stata la polmonite daPneumocystis carinii. Altre infezioni riportate includono nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpes simplex e Herpes simplex disseminato. Apparato oculare:congiuntivite, gravi cambiamenti del visus ad eziologia ignota. Apparato polmonare: sono stati riportati casi di morte da polmonite interstiziale e occasionalmente si e` verificata malattia pol-monare cronica ostruttiva interstiziale. Effetti indesiderati meno comuni
:
nodulosi, vasculite, artralgia/mialgia, alterazioni metaboliche, perdita della libido/impotenza, diabete, osteoporosi,exitus improvviso, linfomi reversibili, sindrome da lisi tumorale, necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi, atipia delle cellule di vari tessuti, erosioni dolorose delle placche nel trattamento dellapsoriasi. Sono state inoltre riportate reazioni anafilattoidi.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il Methotrexate ha potenzialmente la capacita` di indurre gravi reazionitossiche, generalmente correlate al dosaggio. Sono stati riportati casi di morte con l`uso di Methotrexate nel trattamento di neoplasie maligne. L`utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexateraccomandati nel trattamento dell`osteosarcoma richiede particolare attenzione. Regimi ad alti dosaggi per altre neoplasie sono da considerarsi sperimentali e non e` stato stabilito un vantag-gio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzati per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi diMethotrexate. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel piu` breve tempo possibile i segni e sintomi dei pos-sibili effetti tossici o collaterali. Un pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l`uso del Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sullafunzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso puo` presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi . Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ema-tiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un`appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia delmidollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Il Methotrexate viene escreto principalmente attra-verso i reni. Il suo uso, in presenza di alterata funzionalita` renale, puo` provocare un pericoloso aumento dei livelli serici del farmaco e, di conseguenza, un ulteriore aggravamento del dannorenale preesistente. Lo stato renale del paziente deve essere determinato prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insuf-ficienza renale di una certa gravita`. In tal caso si dovra` ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finche` la funzione renale non migliori. Per una corretta valutazio-ne clinica dei pazienti da sottoporre o sottoposti a terapia con Methotrexate sono consigliate le seguenti prove di laboratorio: esame emocromocitometrico completo, ematocrito, analisi delleurine, prove di funzionalita` renale e prove di funzionalita` epatica. E` consigliabile, inoltre, una
radiografia del torace. Scopo di questi accertamenti e` di stabilire la presenza di eventuali disfunzioni ed e` necessario effettuarli prima, durante ed alla fine della terapia. Un monitoraggio piu` frequente puo` essere inoltre indicato all`inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (p.es. deidratazione). L`esame emocromocitometrico completo dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile o importante eseguire la biopsia del fegato o una biopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosi elevate. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Il Methotrexate e` legato parzialmente, dopo assorbimento, all`albumina serica e la tossicita` potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali la tetraciclina, il cloramfenicolo e l`acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con il Methotrexate, finche` non venga stabilita l`importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione. Il Methotrexate viene eliminato lentamente dal terzo spazio (p.es. versamento pleurico o ascite). Cio` determina un prolungamento dell`emivita plasmatica terminale ed una tossicita` inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di fluidi nel terzo spazio, e` consigliabile aspirare il fluido prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Il Methotrexate dovra` essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l`interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, puo` verificarsi un`infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l`uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell`attivita` del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. La malattia polmonare indotta da Methotrexate rappresenta una lesione potenzialmente pericolosa che puo` verificarsi in modo acuto in qualsiasi momento durante la terapia; essa e` stata riportata anche con dosaggi bassi, quali 7,5 mg/settimana. Non sempre e` completamente reversibile. Sintomi polmonari (specialmente una tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l`interruzione del trattamento ed un attento esame. E` stato rilevato che il Methotrexate puo` esplicare un`azione immunosoppres-siva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l`uso del farmaco quando
la risposta immunologica in un paziente puo` essere importante o essenziale. Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, specialmente le polmoniti da Pneumocystis carinii. In ogni caso, quando il Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessita` e l`utilita` del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. La maggior parte di questi effetti collaterali sono reversibili se precocemente rilevati. In loro presenza bisogna ridurre il dosaggio del farmaco o sospendere la somministrazione, oltre che prendere adeguate misure terapeutiche secondo giudizio medico. Se necessario, queste possono comprendere l`uso del calcio folinato e/o l`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. La ripresa della terapia con Methotrexate deve avvenire con molta cautela sulla base di una reale necessita` del farmaco e ricordandosi che lo stato di tossicita` puo` sempre ricrearsi. Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi e` fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Il Methotrexate puo` causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalita` midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicita
`:
ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicita` e` in rapporto diretto con la dose. Methotrexate causa epatotossicita`, fibrosi e cirrosi, generalmente pero` soltanto dopo uso prolungato. In forma acuta vengono spesso osservati aumenti degli enzimi epatici; questi generalmente sono transitori e asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva malattia epatica. Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, sono state riportate dopo somministrazione di dosi singole o multiple di Methotrexate. Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dalla somministrazione di Methotrexate per via orale, intramuscolare, endovena o intratecale. E` stata riportata guarigione con l`interruzione del trattamento. In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima il Methotrexate e, se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato. Come altri farmaci citotossici, il Methotrexate puo` indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto generale e farmacologico possono prevenire o alleviare questa complicanza. Il Methotrexate, somministrato concomitantemente alla radioterapia, puo` aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicita`, manifestatasi frequentemente sottoforma di crisi epilettiche focali o generalizzate, e` stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m 2). In pazienti sintomatici si e` comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica e` stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione. Una sindrome neurologica acuta transitoria e` stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questo disturbo neurologico possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali e riflessi anomali. La causa esatta e` sconosciuta. Dopo somministrazione intratecale di Methotrexate, la tossicita` che puo` determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, puo` essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali cefalea, dolore dorsale, rigidita` nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o piu` radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica manifestantesi con confusione, irritabilita`, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa condizione puo` essere progressiva e anche fatale. E` provato che l`irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l`incidenza di leucoencefalopatia. Il Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta` cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Il Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un`esperienza nel campo degli antimetaboliti.
AVVERTENZE SPECIALI:
Il Methotrexate non deve essere somministrato con altri farmaci nella stessainfusione. Effetti sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchine. Il Methotrexate non interferisce sulla capacita` di guidare e sull`uso di macchine.
INTERAZIONI:
I salicilici, alcuni sulfamidici, l`acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazo-ne, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare il Methotrexate dal
legame con le proteine plasmatiche. Dal momento che il Methotrexate e` eliminato immodificatoper escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonche` riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico puo` ridurre l`escrezione renale delMethotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate e` buona norma non somministrare farmaci quali il probenecid, poiche` sembra ridurre la secrezione tubulare di Methotrexa-te. Il fenilbutazone in associazione al Methotrexate ha causato in qualche caso tossicita` con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di taleazione e` triplice: spiazzamento del Methotrexate dal legame alle plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare an-che danno renale che puo` portare ad un accumulo del Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori nonsteroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o concomitantemente con i regimiad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell`osteosarcoma. E` stato riportato, che la somministrazione concomitante di alcuni FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli serici di Methotrexate causando casi di mor-te dovuti a grave tossicita` ematologica e gastrointestinale. Prudenza deve essere usata nel caso
di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi piu` basse di Methotrexate. E`stato riportato che questi farmaci riducono la secrezione tubolare del Methotrexate, aumentando cosi` la sua tossicita`. Nel trattamento di pazienti con osteosarcoma, deve essere usata pru-denza nel somministrare dosi elevate di Methotrexate in associazione con un agente chemioterapico potenzialmente nefrotossico (p.es. cisplatino). La clearance del Methotrexate e`diminuita dal cisplatino. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici non sistemici ad ampio spettro possono diminuire l`assorbimento intestinale di Methotrexate o interferirecon la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline possono ridurre la clearance renale del Methotrexate;sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni seriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicita` ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l`uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorato. La potenzialita` per unincremento di epatotossicita`, quando il Methotrexate e` somministrato con altri agenti epatotossici, non e` stata valutata. Tuttavia, l`epatotossicita` e` stata riportata in questi casi. Pertanto, i pa-zienti sottoposti a terapia concomitante con Methotrexate e altri agenti potenzialmente epatotossici (p.es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere tenuti sottostretto controllo per la possibilita` di un aumentato rischio di epatotossicita`. Il Methotrexate puo` diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorati quando som-ministrata concomitantemente con il Methotrexate. E` stato riportato in rari casi un incremento della soppressione midollare da Trimetoprim/sulfametossazolo in pazienti che ricevevanoMethotrexate, probabilmente per un effetto antifolico additivo.
POSOLOGIA:
Gli schemi posologici impiegati variano sensibilmente da un ricercatore all`altro edin funzione della natura e della gravita` della malattia. La piu` recente letteratura e l`esperienza del medico rappresentano alcuni dei fattori che possono influenzare la scelta del dosaggio e la du-rata della terapia. Da alcuni anni e per alcune forme neoplastiche viene utilizzato, con buoni risultati, il Methotrexate ad alte dosi abbinato al "rescue" (salvataggio) con calcio folinato.Comunque, deve essere tenuto presente che l`utilizzo di regimi ad alto dosaggio nel trattamento di malattie neoplastiche diverse dall`osteosarcoma, e` da considerarsi in fase sperimentale, edun vantaggio terapeutico di tale approccio non e` stato stabilito. Le alte dosi devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti on-cologici). "Rescue" (salvataggio) con calcio folinato nella terapia ad alte dosi di Methotrexate. In base alle piu` recenti acquisizioni, per migliorare l`indice terapeutico del Methotrexate, vieneutilizzato il calcio folinato in un trattamento sequenziale antidotico ("rescue" con calcio folinato). Adottando schemi terapeutici che prevedono l`utilizzazione di Methotrexate ad alte dosi ed il "rescue" con calcio folinato, e` infatti possibile un migliore controllo delle forme tumorali senza re-gistrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicita`."Rescue" prevede l`impiego del
calcio folinato per via parenterale nella prima fase corrispondente all`antidotismo per competi-zione; per via orale nella seconda fase in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Le dosi e gli schemi di "rescue" variano a seconda dell`impostazioneadottata. Qui di seguito si riportano delle linee guida concernenti il profilo di tollerabilita` della terapia con alti dosaggi di Methotrexate associati a "rescue" con calcio folinato ed una tabellacon linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato basato sui livelli serici di Methotrexate. Si consiglia inoltre di consultare la piu` recente letteratura.
LINEE GUIDA PER LA TERAPIA AD ALTI DOSAGGI DI METHOTREXATE ASSOCIATI A RESCUE CON CALCIO FOLINATO:
1) La somministrazione diMethotrexate deve essere ritardata (fino al ripristino dei range di normalita` dei parametri sotto
indicati) se: il numero di globuli bianchi e` inferiore a 1500/microlitro; il numero di neutrofili e`inferiore a 200/microlitro; il numero di piastrine e` inferiore a 75.000/microlitro; il livello di bilirubina serica e` superiore a 1,2 mg/dl; il livello di SGPT e` superiore a 450 U; e` presente mucosite(e fino a che non e` evidente il processo di guarigione); e` presente un versamento pleurico persistente; tale versamento deve essere aspirato prima dell`infusione. 2) Deve essere documen-tata una adeguata funzione renale: a) La creatinina serica deve essere normale e la clearance della creatinina deve essere superiore a 60ml/min. prima di iniziare la terapia. b) La creatininaserica deve essere misurata prima di ogni ciclo successivo di terapia. Se la creatinina serica e` aumentata del 50% o piu` rispetto al valore precedente, bisogna valutare la clearance della cre-atinina e accertarsi che sia comunque superiore a 60ml/min (anche se la creatinina serica e` comunque nel range di normalita`). 3) I pazienti devono essere ben idratati e devono essere trat-tati con bicarbonato di sodio per alcalinizzare le urine. a) Somministrare per via endovenosa 1000 ml/ m2 di liquido nelle 6 ore prima dell`inizio dell`infusione di Methotrexate. Continuare adidratare il paziente con 125ml/m
2/h (3 litri/m2/die) durante l`infusione di Methotrexate e per i due
giorni successivi l`infusione stessa. b) Alcalinizzare l`urina per mantenere il pH superiore a 7,0 durante l`infusione di Methotrexate e la terapia con calcio folinato. Questo puo` essere ottenutosomministrando bicarbonato di sodio per via orale o attraverso una sua somministrazione per
via endovenosa in soluzione separata. 4) Misurare la creatinina serica e la concentrazione se-rica di Methotrexate 24 ore dopo l`inizio dell`infusione di Methotrexate e almeno una volta al giorno fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso sotto le 0,05 micromoli. 5) La tabellaseguente riporta delle linee guida generali per il dosaggio del calcio folinato sulla base dei livelli serici di Methotrexate. I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce delMethotrexate hanno piu` probabilita` di sviluppare una insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad una appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una conti-nua idratazione e alcalinizzazione delle urine, e un monitoraggio stretto dello stato dei fluidi e degli elettroliti, fino a che i livelli serici di Methotrexate non siano scesi sotto le 0,05 micromolie l`insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti puo` essere utile un`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. 6) Alcuni pazienti presenteranno anomalie nell`eliminazione di Methotrexate, o anomalie della funzionalita` renale dopo somministrazione di Methotrexate, che sono si` significative, ma meno gravi delle anomalie descritte nel-la tabella seguente. Queste anomalie possono essere associate o meno ad una tossicita` clinica significativa. Se si manifesta una tossicita` clinica significativa, il rescue con calcio folinato deveessere protratto per ulteriori 24 ore (per un totale di 14 dosi nelle 84 ore) nei cicli successivi di terapia. La possibilita` che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con Metho-trexate (p.es. farmaci che possono interferire con il legame di Methotrexate all`albumina serica o con la sua eliminazione) deve essere sempre presa in considerazione, quando si osservanoanomalie negli esami di laboratorio o tossicita` di tipo clinico. Avvertenza: non somministrare il calcio folinato per via intratecale.
LINEE GUIDA PER IL DOSAGGIO DI CALCIO FOLINATO COME TERAPIA DI RESCUE A SEGUITO DELL`UTILIZZO DI DOSI PIU` ELEVATE DI METHOTREXATE:
METHOTREXATE POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE:
Il Methotrexate 500 mg e Methotrexate 1g polvere per soluzione iniettabile devono essere ricostituiti immediatamente prima dell`uso, rispet-tivamente, con 10 ml e 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili o soluzione fisiologica o
soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti. Per ottenere una soluzione con concentrazione pari a 50 mg/ml, ricostituire il flacone contenente 1 g di metotressato con 19,4 mldi liquido. Quando vengono somministrate alte dosi di Methotrexate per infusione endovenosa,
diluire la dose totale in soluzione di destrosio al 5%. Per la somministrazione intratecale, ricostituire ad una concentrazione pari a 1 mg/ml utilizzando una idonea soluzione sterile, priva diconservanti, come p.es. soluzione fisiologica. M
ETHOTREXATE SOLUZIONE:
Se necessario, la so-luzione puo` essere ulteriormente diluita, immediatamente prima dell`uso, con soluzione fisiologica o soluzione di destrosio al 5%, non contenenti conservanti. I flaconi devono essere utilizzatiuna sola volta. Se si forma un precipitato, la soluzione deve essere scartata. Non somministrare Methotrexate con altri farmaci nella stessa infusione.
SOVRADOSAGGIO:
Sospendere o ridurre il dosaggio al primo segno di ulcerazione o sanguinamento,diarrea o depressione marcata del sistema emopoietico. Il calcio folinato, antidoto specifico del
Methotrexate, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall`antimetabolita sul siste-ma ematopoietico e sulle mucose dell`apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, il calcio folinato viene impiegato a diverse posologie in funzione dell`effetto da ottenere. Nei casi disuperdosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione si consiglia il calcio folinato per infusione endovenosa (fino a 100 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico me-tabolico si consiglia il calcio folinato per via intramuscolare (10-12 mg ogni 6 ore per 4 dosi) o per via orale (15 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nel caso di somministrazione accidentale, il calciofolinato deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del Methotrexate entro la prima ora; la somministrazione di calcio folinato in tempi successivi risulta meno efficace. Ilmonitoraggio della concentrazione serica di Methotrexate e` essenziale per determinare la dose ottimale e la durata del trattamento con il calcio folinato. In caso di massiccio sovradosaggio,possono essere necessarie l`idratazione e l`alcalinizzazione delle urine per prevenire la precipitazione del Methotrexate e/o dei suoi metaboliti a livello dei tubuli renali. Generalmente, ne`l`emodialisi ne` la dialisi peritoneale si sono dimostrate in grado di poter migliorare l`eliminazione del Methotrexate. Tuttavia, una clearance efficace del Methotrexate e` stata riportata con l`usodell`emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso (Wall, SM et al: Am J Kidney Dis 28(6): 846-854, 1996). Il sovradosaggio intratecale accidentale puo` richiedere un supporto si-stemico intensivo, alti dosaggi di calcio folinato, diuresi alcalina e un drenaggio rapido del fluido cerebrospinale, e perfusione ventricolo-lombare.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Methotrexate polvere per soluzione iniettabile: conserva-re a temperatura non superiore a 25-oC. Proteggere dalla luce e dall`umidita`. Methotrexate soluzione iniettabile: conservare a temperatura compresa tra 15-oC-22-oC. Proteggere dalla luce.
MINSAN Confezioni Euro CL N019888066 INIET 1FL 1G 10ML 85,27 H 019888078 INIET 1FL 5G 50ML 266,81 H 019888080 INIET 1FL 50MG 2ML 7,41 H 019888092 INIET 1FL 500MG 20ML 46,12 H 019888104 INIET 1FL LIOF 1G 44,
65 H RICETTA:
Hos
SOS:
METOTREXATO SODICO ATC:
L01BA01
Situazione clinica Risultati di laboratorio Dosaggio e durata del calcio folinato Eliminazione normale di Methotrexate Livelli serici di Methotrexate appross. 10 micromoli a 24 ore dalla somministrazione, 1 micromole a 48 ore e meno di 0,2 micromoli a 72 ore
15 mg per os, im o ev ogni 6 ore per 60 ore (10 dosi iniziando 24 ore dopo l`inizio dell`infusione del Metho-trexate)
Ritardo nella fase tardiva di eliminazione di Methotrexate
Livelli serici di Methotrexate che per-mangono sopra a 0,2 micromoli a 72 ore e sopra a 0,05 micromoli a 96 ore dalla somministrazione.
Continuare con 15 mg per os, im o ev ogni 6 ore, finche` il livello di Methotrexate e` sceso al disotto di 0,05 micromoli.
Ritardo nella fase di elimi-nazione precoce di Methotrexate e/o evidenza di danno renale acuto
Livelli serici di Methotrexate pari a 50 micromoli o superiore a 24 ore, o pari a 5 micromoli o superiore a 48 ore dalla somministrazione; oppure: un aumento del 100% o superiore del
100% nei livelli di creatinina serica a 24 ore dalla somministrazione di Methotrexate (p.es. un aumento della
concentrazione da 0,5 mg/dl a 1 mg/ dl o piu`).
150 mg ev ogni 3 ore, fino a che il livello di Methotrexate non sia sceso al disotto di 1 micromole; poi 15 mg ev ogni 3 ore, fino a che il