MALARONE
MALARONE
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
MALARONE
Compresse
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa di Malarone contiene:
Atovaquone 250 mg
Proguanile cloridrato 100 mg
Per gli eccipienti vedi Sezione 6.1
3)
FORMA FARMACEUTICA:
Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Malarone e` un associazione a dose prefissata di atovaquone e
proguanile cloridrato, con attivita` schizonticida ematica e con
attivita` contro gli schizonti epatici di PLASMODIO FALCIPARUM. E`
indicato per:
Profilassi della malaria da PLASMODIUM FALCIPARUM.
Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da
PLASMODIUM FALCIPARUM.
Poiche` Malarone e` efficace nei confronti del PLASMODIUM
FALCIPARUM sia farmaco-sensibile che farmaco-resistente, e`
particolarmente raccomandato per la profilassi e il trattamento
della malaria da PLASMODIUM FALCIPARUM dove tale patogeno puo`
essere resistente ad altri farmaci antimalarici.
Si dovrebbero prendere in considerazione le linee guida ufficiali
e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai
farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includeranno
generalmente quelle dell`Organizzazione Mondiale della Sanita` e
le linee guida delle autorita` sanitarie.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La dose giornaliera deve essere assunta con il cio o con una
bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento)
alla stessa ora ogni giorno.
Se il paziente non e` in grado di tollerare il cibo, Malarone deve
essere somministrato ma l`esposizione sistemica di atovaquone
sara` ridotta. In caso di vomito entro un`ora dalla
somministrazione, deve essere assunta una seconda dose.
PROFILASSI:
La profilassi deve:
* iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in contatto con l`area
endemica per la malaria,
* continuare durante il periodo di permanenza, CHE NON DEVE
SUPERARE I 28 GIORNI;
* continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l`area.
Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la
sicurezza e l`efficacia di Malarone sono state dimostrate in studi
fino a 12 settimane.
POSOLOGIA NEGLI ADULTI
Una compressa di malarone una volta al giorno.
Le compresse di Malarone non sono indicate per la profilassi della
malaria nelle persone con peso corporeo inferiore ai 40 kg.
TRATTAMENTO:
POSOLOGIA NEGLI ADULTI
Quattro compresse di Malarone in un`unica somministrazione per 3
giorni consecutivi.
POSOLOGIA NEI BAMBINI
11-20 kg di peso corporeo
1 compressa al giorno per 3 giorni consecutivi
21-30 kg di peso corporeo
2 compresse al giorno in un`unica somministrazione per 3 giorni
consecutivi
31-40 kg di peso corporeo
3 compresse al giorno in un`unica somministrazione per 3 giorni
consecutivi
maggiore 40 kg di peso corporeo
La dose consigliata per gli adulti
POSOLOGIA NEGLI ANZIANI
Uno studio di farmacocinetica indica che non e` necessaria alcuna
modifica della posoloiga negli anziani (vedi Sezione 5.2).
POSOLOGIA NEI PAZIENTI CON RIDOTTA FUNZIONALITA` EPATICA
Uno studio di farmacocinetica indica che non e` necessaria alcuna
modifica della posologia nei pazienti con compromissione epatica
da lieve a moderata. Benche` non siano stati condotti studi in
pazienti con grave compromissione epatica, non si possono
prevedere speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia
(vedi Sezione 5.2).
POSOLOGIA NEI PAZIENTI CON RIDOTTA FUNZIONALITA` RENALE
Gli studi di farmacocinetica indicano che non e` necessaria alcuna
modifica della posologia nei pazienti con insufficienza renale da
lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave
(clearance della creatinina minore 30 ml/min) dovrebbero essere
raccomandate, ove sia possibile, alternative terapeutiche al
Malarone nel trattamento della malaria da PLASMODIUM FALCIPARUM in
fase acuta (vedi Sezione 4.4 e 5.2). Per profilassi della malaria
da P. FALCIPARUM in pazienti con grave compromissione renale vedi
Sezione 4.3.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Malarone e` controindicato nei soggetti con nota ipersensibilita`
all`atovaquone od al proguanile cloridrato, o ad ogni altro
componente della formulazione.
Malarone e` controindicato nella profilassi della malaria da
PLASMODIUM FALCIPARUM in pazienti con grave compromissione renale
(clearance della creatinina minore 30 ml/min).
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Non e` stata stabilita l`efficacia e la tollerabilita` del
Malarone nella profilassi della malaria nei pazienti che hanno un
peso corporeo inferiore ai 40 kg.
Le persone che assumono Malarone per la profilassi o il
trattamento della malaria devono assumere un`ulteriore dose
qualora essi vomitino entro un`ora dalla somministrazione. Nel
caso di diarrea deve essere continuato il normale dosaggio.
L`assorbimento di atovaquone puo` essere ridotto in pazienti con
diarrea o vomito, ma negli studi clinici la diarrea o il vomito
non sono stati associati con una ridotta efficacia di Malarone per
la profilassi della malaria. Tuttavia come per altri agenti
antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere
avvertiti di continuare a seguire le misure personali di
protezione (insetticidi, zanzariere).
Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito,
deve essere considerata una terapia alternativa. Se il Malarone
viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, deve
essere strettamente controllata la parassitemia.
Non e` stata stabilita l`efficacia e la tollerabilita` del
Malarone nel trattamento della malaria nei pazienti pediatrici che
hanno un peso corporeo inferiore agli 11 kg.
Malarone non e` stato valutato per il trattamento della malaria
cerebrale od altre gravi manifestazioni della malaria con
complicanze, compresa la iperparassitemia, l`edema polmonare o
l`insufficienza renale.
Si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da
PLASMODIUM VIVAX e` stata trattata con il solo Malarone. I
viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P. VIVAX e al
P. OVALE e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i
parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco
che e` attivo contro gli ipnozoiti.
In caso di esacerbazioni infettive causate da PLASMODIUM
FALCIPARUM, dopo trattamento con Malarone, o di fallimento della
chemioprofilassi, i pazienti devono essere trattati con un diverso
agente schizonticida ematico.
La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti
che ricevono un trattamento concomitante con metoclopramide o
tetraciclina (vedi Sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o
rifabutina non e` raccomandata (vedi Sezione 4.5).
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della
creatinina minore 30 ml/min) dovrebbero essere raccomandate, ove
sia possibile, alternative terapeutiche al Malarone nel
trattamento della malaria da PLASMODIUM FALCIPARUM in fase acuta
(vedi sezioni 4.2 4.3 e 5.2).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
Il trattamento concomitante con metoclopramide e tetraciclina e`
stato associato a significative diminuzioni delle concentrazioni
plasmatiche di atovaquone (vedi Sezione 4.4).
E` noto che la somministrazione concomitante di rifampicina o
rifabutina riduce i livelli di atovaquone approssimativamente del
50% e del 34% rispettivamente (vedi Sezione 4.4).
L`atovaquone e` altamente legato alle proteine plasmatiche
(maggiore 99%) ma non sposta dai siti di legame gli altri farmaci
con elevato valore di legame proteico
IN VITRO:
cio` indica che
sono improbabili interazioni farmacologiche significative
derivanti da tale "spiazzamento".
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non e stata stabilita la sicurezza dell`atovaquone e del
proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la
gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio e`
sconosciuto.
Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di
teratogenicita` della associazione. I singoli componenti non hanno
mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-
natale. Tossicita` materna e` stata evidenziata nelle coniglie
gravide durante uno studio di teratogenesi (vedi Sezione 5.3).
L`uso di Malarone in gravidanza deve essere preso in
considerazione solo se il beneficio atteso per la madre superi
ogni potenziale rischio per il feto.
Il componente proguanile di Malarone agisce inibendo la
diidrofolato reduttasi. Non ci sono dati clinici indicativi che
un`integrazione di folato diminuisca l`efficacia del farmaco. Per
le donne in stato di gravidanza che assumono integrazioni di
folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali
integrazioni devono essere continuate durante l`assunzione di
Malarone.
ALLATTAMENTO
Le concentrazioni di atovaquone nel latte, in uno studio nel
ratto, erano pari al 30% delle concomitante concentrazioni
plasmatiche nella madre. Non e` noto se l`atovaquone sia escreto
nel latte materno nella specie umana.
Il proguanile e` escreto nel latte materno umano in modeste
quantita`.
Malarone non deve essere assunto dalle donne che allattano al
seno.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati condotti studi per indagare l`effetto del Malarone
sulla capacita` di guidare o sulla abilita` di operare su
macchinari, ma dalla farmacologia dei due farmaci non si prevede
un effetto dannoso su tali attivita`.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Poiche` il Malarone contiene atovaquone e proguanile cloridrato,
gli eventi avversi associati con ciascuno di questi componenti si
possono attendere con Malarone. Alle dosi impiegate per il
trattamento e per la profilassi della malaria, gli eventi avversi
sono generalmente modesti e di limitata durata. Non c`e` evidenza
di ulteriore tossicita` a seguito di somministrazione concomitante
di atovaquone e proguanile.
Un riassunto degli eventi avversi associati con l`uso del
Malarone, atovaquone o proguanile cloridrato e` elencato di
seguito:
EMATOLOGIA/
SISTEMA LINFATICO:
Anemia, neutropenia
Pancitopenia in pazienti con compromissione renale grave
ENDOCRINOLOGIA/
METABOLISMO:
Anoressia, iponatriemia
GASTROINTESTINALE:
Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, intolleranza gastrica,
ulcerazioni orali, stomatite
TRATTO EPATOBILIARE/
PANCREAS:
Livelli elevati degli enzimi epatici, livelli elevati di amilasi.
I dati degli studi clinici di Malarone indicavano che le anomalie
nei test di funzionalita` epatica erano reversibili e non
associate ad eventi avversi clinici
BASSE VIE RESPIRATORIE:
Tosse
NEUROLOGIA:
Cefalea, insonnia
NON SPECIFICI:
febbre, angioedema
CUTE:
Rash (comprendente orticaria), perdita di capelli
Negli studi clinici per la profilassi della malaria, gli eventi
avversi piu` frequentemente riportati, indipendentemente dalla
loro correlazione, sono stati cefalea, dolore addominale e diarrea
ed erano riportati con una proporzione simile nei soggetti
trattati con Malarone o placebo.
Negli studi clinici per il trattamento della malaria, gli eventi
avversi piu` frequentemente riportati, indipendentemente dalla
loro correlazione, sono stati dolore addominale, cefalea,
anoressia, nausea, vomito, diarrea, tosse ed erano generalmente
riportati con una proporzione simile nei soggetti trattati con
Malarone o un farmaco antimalarico di confronto.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non vi sono state segnalazioni di sovradosaggio con Malarone.
Nei casi ove si sospetti sovradosaggio, si deve attuare una
appropriata terapia sintomatica e di supporto.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA ANTIMALARICI -
CODICE ATC:
P01B B51
MECCANISMO DI AZIONE
I costituenti del malarone, atovaquone e proguanile cloridrato,
interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi
delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi
nucleici.
Il meccanismo d`azione dell`atovaquone contro il P. FALCIPARUM si
esplica attraverso l`inibizione del trasporto degli elettroni
mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1 e la
caduta del potenziale della membrana mitocondriale. Un meccanismo
d`azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile
e` l`inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la
sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un`attivita`
antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in
cicloguanile, e il proguanile, ma non il cicloguanile, e` in grado
di potenziare la capacita` dell`atovaquone di abbattere il
potenziale della membrana mitocondriale nei parassiti della
malaria. Quest`ultimo meccanismo, potrebbe spiegare la sinergia
osservata qualora l`atovaquone e il proguanile vengano usati in
associazione.
MICROBIOLOGIA
L`atovaquone esercita una potente attivita` contro PLASMODIUM SPP
(IC50 IN VITRO contro il P. FALCIPARUM pari a 0,23 -1,43 ng/ml).
L`atovaquone non presenta resistenza crociata ad altri farmaci
antimalarici in uso corrente. Fra piu` di 30 isolati di P.
FALCIPARUM e` stata scoperta IN VITRO resistenza alla clorchina
(41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29%
degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati) ma non
all`atovaquone (0% degli isolati).
L`attivita` antimalarica del proguanile si esercita attraverso il
metabolita primario cicloguanil (IC 50 IN VITRO contro vari ceppi
di P. FALCIPARUM pari a 4-20 ng/ml; IN VITRO a concentrazioni di
600-3000 ng/ml si riscontra una qualche attivita` del proguanile e
di un altro metabolita, il 4-clorofenilbiguanide).
Negli studi IN VITRO sul P. FALCIPARUM, l`associazione di
atovaquone e proguanile si e` dimostrata sinergica. Questa
aumentata efficacia e` stata anche dimostrata negli studi clinici
sia in pazienti immuni che non immuni.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l`atovaquone ed il
proguanile alle dosi raccomandate.
ASSORBIMENTO
L`atovaquone e` un composto altamente lipofilo, con bassa
solubilita` in acqua.
Nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilita` assoluta di
una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata
con il cibo e` del 23% con una variabilita` fra soggetti di circa
il 45%.
I grassi nella dieta assunti con l`atovaquone aumentano la
velocita` ed il grado di assorbimento, incrementando l`AUC di 2-3
volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno.
Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone con
il cibo o con bevande a base di latte (vedi Sezione 4.2).
Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente
assorbito, indipendentemente dall`assunzione di cibo.
DISTRIBUZIONE
L`atovaquone e` altamente legato alle proteiene (maggiore 99%), ma
non sposta in vitro gli altri farmaci con alto valore di legame
proteico: cio` indica che non sono prevedibili interazioni
farmacologiche significative a seguito dello "spiazzamento".
Il volume di distribuzione di atovaquone e` 0,62 +/- 0,19 L/Kg.
Il proguanile e` legato alle proteine per il 75%.
Nel plasma umano il legame dell`atovaquone e del proguanile non
venivano influenzati reciprocamente.
METABOLISMO
Non vi sono prove che l`atovaquone sia metabolizzato e vi e` una
trascurabile escrezione dell`atovaquone nelle urine, essendo
prevalentemente eliminato (maggiore 90%) immodificato nelle feci.
Il proguanile cloridrato e` parzialmente metabolizzato
principalmente dalle varie forme di citocromo P450 isoenzima 2C19
con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi
metaboliti cicloguanil e 4-clorofenilbiguanide sono anch`essi
eliminati nelle urine.
Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo
stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per
il trattamento o la profilassi della malaria.
ELIMINAZIONE
L`emivita di eliminazione dell`atovaquone e` di circa 2-3 giorni
nell`adulto e di 1-2 giorni nel bambino.
La clearance di atovaquone e` 0,15 +/- 0,09 ml/min/Kg.
L`emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile sono
di circa 12-15 ore sia nell`adulto che nel bambino.
FARMACOCINETICA NEGLI ANZIANI
Non si evidenzia alcun cambiamento clinicamente significativo nel
valore medio o nel grado di assorbimento dell`atovaquone o del
proguanile tra i pazienti anziani e quelli giovani. La
disponibilita` sistemica del cicloguanile e` piu` alta nei
pazienti anziani in confronto ai pazienti giovani (l`AUC e`
aumentata del 140% e la Cmax e` aumentata dell`80%), ma non c`e`
alcun cambiamento dell`emivita di eliminazione (vedi Sezione 4.2).
FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI CON RIDOTTA FUNZIONALITA` RENALE
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, la
clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per
l`atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un
ambito di valori osservati in pazienti con funzionalita` renale
normale.
La Cmax e l`AUC dell`atovaquone sono ridotte del 64% e del 54%
rispettivamente, nei pazienti con grave compromissione renale.
Nei pazienti con grave compromissione renale l`emivita di
eliminazione per il proguanile (t1/2 39 ore) ed il cicloguanile
(t1/2 37 ore) e` prolungata risultando in un potenziale accumulo
di farmaco con somministrazioni ripetute (vedi sezioni 4.2 e 4.4).
FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI CON RIDOTTA FUNZIONALITA` EPATICA
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non
vi e` alcun cambiamento clinicamente significativo
nell`esposizione all`atovaquone se comparati ai pazienti sani.
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata vi e`
un incremento dell`85% dell`AUC del proguanile senza alcun
cambiamento nell`emivita dell`eliminazione e vi e` una diminuzione
del 65-68% della Cmax e dell`AUC del cicloguanile.
Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione
epatica (vedi Sezione 4.2).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
TOSSICITA` PER DOSI RIPETUTE
Le osservazioni negli studi di tossicita` a dosi ripetute con
l`associazione atovaquone: proguanile cloridrato erano del tutto
riferibili al proguanile ed erano osservate a dosaggi che non
fornivano alcun margine significativo di esposizione in confronto
con l`esposizione clinica attesa. Poiche` il proguanile e` stato
usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella
profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati
nell`associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa
rilevanza nella pratica clinica.
STUDI DI TOSSICITA` RIPRODUTTIVA
Nei ratti e nei conigli non vi era alcuna evidenza di
teratogenicita` verso l`associazione. Non sono disponibili dati
che riguardano gli effetti dell`associazione sulla fertilita` o
sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti
del Malarone non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri.
In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l`associazione,
e` stata riscontrata una tossicita` non spiegabile nella madre ad
una esposizione sistemica simile a quella osservata nell`uomo
nell`uso clinico.
MUTAGENSI
Un`ampia gamma di test di mutagensi ha dimostrato che l`atovaquone
ed il proguanile non presentano singolarmente attivita` mutagena.
Non sono stati condotti test di mutagenwsi con atovaquone in
associazione con proguanile.
CANCEROGENESI
Nei topi gli studi di oncogenesi dell`atovaquone da solo hanno
mostrato un`aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi
epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilivi simili ed
i test di mutagenesi erano negativi. Questi risultati sembrano
essere determinati dalla sensibilita` intrinseca dei topi
all`atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel
contesto clinico.
Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile da
solo od in associazione con l`atovaquone.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
NUCLEO
Polossamero 188
Cellulosa microcristallina
Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione
Povidone K 30
Sodio amido glicolato
Magnesio stearato
RIVESTIMENTO
Metilidrossipropilcellulosa
Titanio biosdido
Ossido di ferro rosso E172
Macrogol 400
Polietilenglicole 8000
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non note.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
5 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Blister PVC/Alluminio contenente 12 compresse
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE
Nessuna.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
GlaxoSmithKline S.p.A., Via Fleming, 2 - Verona
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
12 compresse A.I.C.: 033299013/M
9) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
--------------------------------------------------------
8 Luglio 1997
10) DATA DI (PARZIALE)
REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------------------
17 gennaio 2002
(GIOFIL OTTOBRE 2003)