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LEVVIAX


LEVVIAX

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
LEVVIAX 400 mg compresse rivestite con film.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascuna compressa rivestita con film di Levviax contiene 400 mg
di telitromicina come principio attivo.
Per gli eccipienti, vedi 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa rivestita con film.
Compressa di colore arancio chiaro, oblunga, biconvessa, con
inciso H3647 su un lato e 400 sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Quando si prescrive Levviax, bisogna considerare una guida
ufficiale sull`impiego appropriato di antibatterici (Vedere anche
i paragrafi 4.4 e 5.1).
Levviax e` indicato per il trattamento delle seguenti infezioni.
IN PAZIENTI DI 18 ANNI E PIU`:
* polmonite contratta in comunita`, di grado lieve o moderato,
(VEDERE IL PARAGRAFO 4.4)
* esacerbazione acuta di bronchite cronica,
* sinusite acuta,
* tonsillite/faringite, provocata da BETA-STREPTOCOCCHI di gruppo
A, come alternativa agli antibiotici beta-lattamici, quando non
siano adeguati.
In pazienti di 12-18 anni:
* tonsillite/faringite, provocata da beta-streptococchi di gruppo
A, come alternativa agli antibiotici beta-lattamici, quando non
siano adeguati.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La dose raccomandata e` di 800 mg una volta al giorno, cioe` 2
compresse da 400 mg in unica somministrazione giornaliera. Le
compresse devono essere inghiottite intere con una sufficiente
quantita` d`acqua. Le compresse possono essere assunte a stomaco
pieno o vuoto.
IN PAZIENTI DI 18 ANNI E PIU`, IN RAPPORTO ALL`INDICAZIONE, LO
SCHEMA DI TRATTAMENTO SARA`:
* polmonite acquisita in comunita
`:
800 mg una volta al giorno per
7-10 giorni,
* esacerbazione acuta di bronchite cronica: 800 mg una volta al
giorno per 5 giorni,
* sinusite acuta: 800 mg una volta al giorno per 5 giorni,
* tonsillite/faringite causata da BETA-STREPTOCOCCHI di Gruppo
A:
800 mg una volta al giorno per 5 giorni.
IN PAZIENTI DI 12-18 ANNI,
IL REGIME DI TRATTAMENTO SARA`:
* tonsillite/faringite causata da beta-streptococchi di Gruppo
A:
800 mg una volta al giorno per 5 giorni.
ANZIANI:
Non e` richiesto alcun adattamento posologico del dosaggio nei
pazienti anziani che si basi solo sull`eta`.
BAMBINI:
La sicurezza e l`efficacia di Levviax nella popolazione pediatrica
di eta` inferiore ai 12 anni non e` stata ancora definita.
RIDOTTA FUNZIONALITA` RENALE:
Non e` necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con
alterazione della funzionalita` renale lieve o moderata. In
presenza di una grave alterazione renale (clearance della
creatinina minore 30 mol/min) con o senza coesistente alterazione
epatica, la dose giornaliera deve essere dimezzata.
Nei pazienti emodializzati le compresse devono essere
somministrate dopo ciascuna seduta dialitica, e nello stesso
giorno.
RIDOTTA FUNZIONALITA` EPATICA:
non e` necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con
insufficienza epatica lieve, moderata o grave, a meno che la
funzione renale non sia gravemente alterata.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alla telitromicina, ad un agente antibatterico
macrolide o uno degli eccipienti.
E` controindicata la contemporanea somministrazione di
telitromicina e di una delle seguenti sostanze: cisapride,
alcaloidi derivati dell`ergot (ad esempio ergotamina e
diidroergotamina), pimozide, astemizolo e terfenadina (vedi
paragrado 4.5).
Levviax non deve essere usato in concomitanza con simvastatina,
atorvastatina e lovastatina. Il trattamento con questi farmaci
deve essere interrotto durante il trattamento con Levviax (vedere
paragrafo 4.5).
Levviax e` controindicato in pazienti con anamnesi di sindrome
congenita da QT lungo o con anamnesi familiare di sindrome da QT
lungo (se non e` stata esclusa dall`ECG) e in pazienti con noto
prolungamento acquisito dell`intervallo QT.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Come con i macrolidi, a causa della possibilita` di aumentare
l`intervallo QT, Levviax, deve essere utilizzato con cautela in
pazienti affetti da cardiopatia coronarica, con anamnesi di
aritmia ventricolare, ipopotassiemia e/o ipogmagnesiemia,
bradicardia (minore 50 bpm) o durante la concomitante
somministrazione di Levviax con farmaci che prolungano
l`intervallo QT o con potenti inibitori di CYP 3A4, come gli
inibitori delle proteasi e ketoconazolo.
Come avviene con quasi tutti gli antibatterici, diarrea,
specialmente se grave, persistente e/o con tracce di sangue,
durante o dopo il trattamento con Levviax, puo` essere causata da
una COLITE PSEUDOMEMBRANOSA. Se si sospetta una COLITE
PSEUDOMEMBRANOSA, il trattamento deve essere sospeso
immediatamente e i pazienti devono essere trattati con misure di
sostegno e/o con una terapia specifica.
A causa della limitata esperienza, Levviax deve essere usato con
cautela in pazienti con alterata funzionalita` epatica (vedere
paragrafo 5.2).
Il trattamento con Levviax deve essere evitato durante le 2
settimane dopo il trattamento con induttori di CYP3A4 (ad esempio
rifampicina, fenitoina, carbamazepina, l`erba di San Giovanni,
vedere il paragrafo 4.5. EFFETTI DI ALTRI FARMACI SU LEVVIAX).
Levviax e` un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in
particolari circostanze durante il trattamento con altri prodotti
medicinali che siano metabolizzati da CYP3A4. Bisogna usare
cautela durante la concomitante somministrazione di substrati di
CYP2D6 per i quali la dose deve essere adattata individualmente
(vedere il paragrafo 4.5 Effetti di Levviax su altri farmaci).
In aree con elevata incidenza di resistenza all`eritromicina A, e`
particolarmente importante tener conto del grado di sensibilita`
alla telitromicina e ad altri antibiotici.
In polmonite acquisita in comunita`, l`efficacia e` stata
dimostrata in un numero limitato di pazienti con fattori di
rischio come una BATTERIEMIA PNEUMOCOCCICA o l`eta` superiore ai
65 anni.
L`esperienza relativa al trattamento di infezioni provocate dallo
S. PNEUMONIAE resistente alla penicillina e/o all`eritromicina e`
limitata, ma, finora, l`efficacia clinica e le percentuali di
eradicazione sono risultate uguali rispetto al trattamento di
ceppi di S. PNEUMONIAE sensibili. Bisogna usare cautela quanto lo
S. AUREUS e` il patogeno sospettato e vi e` la probabilita` di
resistenza all`eritromicina in base all`epidemiologia locale.
La L. pneumophila e` altamente sensibile alla telitromicina in
vitro, tuttavia, l`esperienza clinica nel trattamento della
polmonite da legionella e` limitata.
Come con i macrolidi, l`H. influenzae e` classificato come
mediamente sensibile. Di cio` bisogna tener conto quando si
trattano infezioni provocate dall`H. INFLUENZAE.
Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi
(popolazione lappone) o malassorbimento di glucosio-galattosio,
non dovrebbero assumere questo farmaco.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
EFFETTO DI LEVVIAX SU ALTRI PRODOTTI MEDICINALI.
Telitromicina e` un inibitore di CYP3A4 e IN VITRO di CYP2D6.
Studi IN VIVO con simvastatina, midazolam e cisapride hanno
dimostrato una potente inibizione di CYP3A4 intestinale e una
modesta inibizione di CYP3A4 epatico. E` difficile prevedere il
grado di inibizione con substrati diversi di CYP3A4. Quindi
Levviax non deve essere usato durante il trattamento con prodotti
medicinali che siano substrati di CYP3A4, a meno che non si
possano monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del
substrato di CYP3A4, l`efficacia o gli eventi avversi.
Alternativamente, bisogna praticare un`interruzione del
trattamento con il substrato di CYP3A4 durante la terapia con
levviax. Bisogna esercitare cautela durante la concomitante
somministrazione di substrati di CYP3A4 per i quali la dose sia
titolata individualmente.
PRODOTTI MEDICINALI CHE POSSONO PROLUNGARE L`INTERVALLO QT
Levviax puo` aumentare i livelli plasmatici di cisapride,
pimozide, astemizolo e terfenadina. Cio` potrebbe determinare un
prolungamento del tratto QT e aritmie cardiache comprese la
tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e
"torsades de pointes". Percio` e` controindicato l`uso
concomitante di telitromicina e cisapride (vedere paragrafo 4.3).
Bisogna usare cautela quando si somministra Levviax a pazienti che
assumano altri prodotti medicinali che potrebbero prolungare il
tratto QT (vedere paragrafo 4.4).
ALCALOIDI DERIVATI DELL`ERGOT (COME L`ERGOTAMINA E LA
DIIDROERGOTAMINA):
Sulla base dell`esperienza con eritromicina A e vcon josamicina,
il trattamento concomitante con Levviax e derivati alcaloidi
potrebbe determinare una grave vasocostrizione ("ergotismo") con
possibile necrosi delle estremita`. Pertanto, e` controindicata
tale associazione (vedere paragrafo 4.3).
STATINE:
Quando la simvastatina e` stata somministrata contemporaneamente
con Levviax, si e` verificato un aumento di 5,3 volte il Cmax e di
8,9 volte l`AUC della simvastatina, di 15 volte del Cmax e di 11
volte dell`AUC della simvastatina acido. Non sono stati eseguiti
studi di interazione in vivo con altre statine, ma Levviax puo`
determinare un`interazione analoga con lovastatina e
atorvastatina, una minore interazione con cerivastatina e
un`interazione scarsa o nulla con pravastatina e fluvastatina.
Levviax non deve essere usato in concomitanza con simvastativa,
atorvastatina e lovastatina. Il trattamento con questi farmaci
deve essere interrotto durante la somministrazione di Levviax.
Cerivastatina deve essere usata con cautela e i pazienti devono
essere accuratamente tenuti sotto controllo per accertare
eventuali segni e sintomi di miopatia.
BENZODIAZEPINE:
Quando midazolam e` stato somministrato con Levviax, l`AUC di
midazolam e` aumentato di 2,2 volte dopo somministrazione
endovenosa di midazolam e di 6,1 volte dopo somministrazione
orale. L`emivita di midazolam e` aumentata di circa 2,5 volte. La
contemporanea somministrazione orale di midazolam e Levviax deve
essere evitata. La dose endovenosa di midazolam deve essere
regolata se necessario e si deve eseguire il monitoraggio del
paziente. Le stesse precauzioni devono essere adottate anche con
le altre benzodiazepine che vengono metabolizzate da CYP3A4
(specialmente il triazolam, ma, in misura minore, l`alprazolam).
Per quelle benzodiazepine che non sono metabolizzate dal CYP3A4
(temazepam, nitrazepam, lorazepam) le interazioni con Ketk sono
improbabili.
CICLOSPORINA, TACROLIMO, SIROLIMO
A causa del suo potenziale di inibizione di CYP3A4, telitromicina
puo` aumentare le concentrazioni ematiche di questi substrati di
CYP3A4. Quindi, quando si inizia la terapia con telitromicina in
pazienti che gia` ricevano uno di questi immunosoppressori, i
livelli di ciclosporina, tacrolimo o sirolimo devono essere
accuratamente controllati e le loro dosi devono essere diminuite,
se necessario. Quando si sospende la telitromicina, bisogna di
nuovo controllare accuratamente i livelli di ciclosporina,
tacrolimo o sirolimo e se ne deve aumentare la dose, se
necessario.
DIGOSSINA:
E` stato dimostrato che Levviax aumenta le concentrazioni
plasmatiche di digossina. I livelli plasmatici di valle, la Cmax e
l`AUC e la clearance renale sono aumentati rispettivamente del
20%, del 73%, del 37% e del 27% in volontari sani. Non vi sono
state significative modificazioni dei parametri ECG e non sono
stati osservati segni di tossicita` da digossina. Tuttavia,
durante la concomitante somministrazione di digossina e
telitromicina, deve essere preso in considerazione il monitoraggio
dei livelli sierici di digossina e Levviax.
TEOFILLINA:
Non vi e` alcuna interazione farmacocinetica clinicamente
rilevante tra Levviax e teofillina somministrata nella
formulazione a rilascio prolungato. Tuttavia, la contemporanea
somministrazione dei due farmaci deve avvenire con un intervallo
di un`ora tra l`uno e l`altro, in modo da evitare possibili
effetti indesiderati gastrointestinali, come nausea e vomito.
WARFARINA:
Levviax non ha alcuna interazione farmacocinetica o
farmacodinamica clinicamente rilevante con warfarina dopo la
somministrazione di una dose singola. Tuttavia non si puo`
escludere un`interazione farmacodinamica dopo somministrazioni
multiple.
Non si verificano interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche
clinicamente rilevanti con contraccettivi orali trifasici a basso
dosaggio in soggetti sani.
EFFETTO DI ALTRI PRODOTTI MEDICINALI SU LEVVIAX:
La concomitante somministrazione di induttori di CYP3A4 (ad
esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di S.
Giovanni) potrebbe determinare notevoli riduzioni delle
concentrazioni plasmatiche di telitromicina e la perdita
dell`effetto. L`induzione diminuisce gradualmente durante le 2
settimane dopo la cessazione del trattamento con induttori di
CYP3A4. Il trattamento con Levviax deve essere evitato durante le
2 settimane dopo il trattamento con induttori di CYP3A4.
Studi di interazione con itraconazolo e ketoconazolo, due
inibitori di CYP3A4, hanno dimostrato che le concentrazioni
plasmatiche massime di telitromicina erano aumentate
rispettivamente di 1,22 e 1,51 volte e l`AUC rispettivamente di
1,54 e 2,0 volte. Questi cambiamenti della farmacocinetica della
telitromicina non richiedono adattamenti della posologia in quanto
la telitromicina resta ben tollerata. L`effetto di ritonavir non
e` stato studiato e potrebbe determinare un incremento
dell`esposizione alla telitromicina. Questa associazione deve
essere usata con cautela.
Ranitidina (presa 1 ora prima di Levviax) e antiacidi contenenti
idrossido di alluminio e di magnesio non hanno influenza
clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Levviax.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:

GRAVIDANZA:
Non sono disponibili dati sufficienti derivanti dall`impiego di
Levviax in donne in gravidanza. Studi eseguiti nell`animale hanno
dimostrato una tossicita` sul sistema riproduttivo (vedere
paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l`uomo e` sconosciuto.
Levviax non deve essere impiegato in gravidanza, a meno che non
sia indispensabile.
ALLATTAMENTO:
Telitromicina viene escreto, nel latte animale, durante
l`allattamento, a concentrazioni circa 5 volte superiori a quelle
del plasma materno. Non sono disponibili i dati corrispondenti per
l`uomo. Levviax non deve essere usato da donne che allattano.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
levviax puo` provocare effetti indesiderati, che possono diminuire
le capacita` per completare alcune attivita`. I pazienti devono
essere informati della possibilita` di questi effetti indesiderati
e devono rendersi conto di come reagiscano a questo farmaco prima
di guidare un veicolo o di far funzionare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti indesiderati, possibilmente o probabilmente correlati,
riportati qui di seguito si basano sui dati di studi clinici di
Fase III condotti in 2461 pazienti trattati con Levviax, come
appare piu` avanti.
APPARATI MOLTO COMUNI COMUNI NON COMUNI RARI
MAGGIORE 10% DEI 1-10% DEI 0,1-1% DEI 0,01-0,1%
PAZIENTI PAZIENTI PAZIENTI DEI PAZIENTI
Apparato Diarrea Nausea, vomito Stipsi,
gastro- dolore anoressia,
intestinale gastrointesti- moniliasi
nale, flatu- orale,
lenza stomatite
Fegato e Aumento degli Ittero
sistema enzimi epatici colestatico
biliare (SGOT, SGPT,
fosfatasi
alcalina
Sistema Vertigini, Sonnolenza, Parestesie
nervoso cefalea insonnia,
nervosismo
Sistema Eosinofilia
ematico e
linfatico
Occhi e Alterazione Visione
Organi del gusto offuscata
sensoriali
Sistema Monoliasi
riproduttivo vaginale
Cute Eruzioni Eczema
cutanee,
orticaria,
prurito
Apparato Vampate di Aritmia
cardiovascolare calore atriale,
Palpitazioni ipotensio-
ne bradi-
cardia
Inoltre i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in
casi isolati: PSEUDOMEMBRANOSA, epatite, eritema multiforme,
parosmia facciale, crampi muscolari.
In studi clinici l`effetto su QTc era modesto (media di circa 1
mesc.). In studi comparativi, sono stati osservati effetti clinici
simili a quelli osservati con claritromicina con un deltaQTc
maggiore 30 msec rispettivamente nel 7,6% e nel 7,0% dei casi.
Nessun paziente dei due gruppi ha sviluppato un deltaQTc maggiore
60 msec. Non sono stati riportati casi di TdP o altre serie
aritmie ventricolari o sincope correlata nel programma clinico e
non sono stati identificati sottogruppi a rischio.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
In caso di sovradosaggio acuto, si deve svuotare lo stomaco. I
pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e si deve
instaurare una terapia sintomatica e di sostegno. Si deve
mantenere un`idratazione adeguata. Devono essere controllati gli
elettroliti plasmatici (specialmente il potassio) e deve essere
effettuato un monitoraggio elettrocardiografico.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: antibatterici per uso sistemico, codice
ATC:
JO1
Telitromicina e` un derivato semisintetico dell`eritromicina A,
appartenente ai ketolidi, una classe di antibatterici affini ai
macrolidi.
MECCANISMO D`AZIONE
Telitromicina inibisce la sintesi proteica agendo a livello dei
ribosomi.
L`affinita` della telitromicina per la subunita` batterica 50S dei
ribosomi e` 10 volte superiore a quella dell`eritromicina A,
quando il ceppo e` sensibile all`eritromicina A. Contro ceppi
resistenti all`eritromicina A, a causa di meccanismo di resistenza
MLSB, telitromicina dimostra un`affinita` alla subunita` batterica
50S di oltre 20 volte superiore rispetto all`eritromicina A.
Telitromicina interferisce con la traslazione ribosomiale a
livello del RNA ribosomiale 23 S, dove essa interferisce con il
dominio V e II. Inoltre telitromicina e` in grado di bloccare la
formazione delle subunita` ribosomiali 50S e 30S batteriche.
BREAKPOINTS
I Breakpoints della MIC, raccomandati per telitromicina, che
distinguono i microrganismi sensibili da quelli sensibili in modo
intermedio e quelli sensibili in modo intermedio da quelli
resistenti, sono: sensibili minore/uguale 0,5 mg/l, resistenti
maggiore 2 mg/l.
SPETTRO ANTIBATTERICO
La prevalenza di resistenza puo` variare geograficamente e con il
tempo per specie selezionate ed una informazione locale sulla
resistenza e` auspicabile, in particolare quando si trattino
infezioni gravi. L`informazione riportata fornisce solo una guida
approssimativa sulle probabilita` che i microrganismi saranno
sensibili alla telitromicina. Dove si sa che variano, all`interno
della Comunita` Europea, gli schemi di resistenza per particolari
specie di germi, i data vengono riportati di seguito:
CATEGORIA CON IL RANGE
EUROPEO DI RESISTENZA
DOVE E` NOTO CHE VARIA
SENSIBILI
Batteri aerobi Gram-positivi
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE sensibile o
resistente alla penicillina G e
sensibile o resistente all`eritromicina A* minore 1%
STREPTOCOCCUS PYOGENES* 1-22%
STREPTOCOCCUS AGALACTIAE
Streptococchi del gruppo Viridans
Streptococchi del gruppo Lancefield C, G
(Beta-emolitici)
STAPHYLOCOCCUS AUREUS sensibile* o
resistente alla eritromicina A per un
meccanismo MLSB inducibile
BATTERI AEROBI GRAM NEGATIVI
MORAXELLA CATARRHALIS*
ALTRI
LEGIONELLA SPP
LEGIONELLA PNEUMOPHILA
CHLAMYDIA PNEUMONIAE*
CHLAMYDIA PSITTACI
MYCOPLASMA PNEUMONIAE*
MEDIAMENTE SENSIBILI
HAEMOPHILUS INFLUENZAE*
HAEMOPHILUS PARAINFLUENZAE
RESISTENTI
STAPHYLOCOCCUS AUREUS resistente
all`eritromicina A per un meccanismo
costitutivo*
ENTEROBACTERIACEAE
PSEUDOMONAS
ACINETOBACTER
* L`efficacia clinica e` stata dimostrata per ceppi isolati
sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.
** Fra gli MRSA, la percentuale di ceppi resistenti a MLSBc e`
superiore all`80%.
RESISTENZA
Telitromicina non induce resistenza MLSB in vitro contro lo S.
AUREUS, lo S. PNEUMONIAE e lo S. PYOGENES, una caratteristica
legata alla sua funzione 3-cheto. Lo sviluppo della resistenza
alla telitromicina IN VITRO dovuta ad una mutazione spontanea e`
un evento raro. La maggior parte dei MRSA e` resistente
all`eritromicina A mediante un meccanismo MLSB costitutivo.
I risultati ottenuti in vitro hanno dimostrato che telitromicina
e` influenzata da meccanismi di resistenza relativi
all`eritromicina ermB o mefA, ma, in misura minore, rispetto
all`eritromicina. Nonostante che l`esposizione alla telitromicina
selezionasse i mutanti pneumococcici con MIC piu` elevate, le
stesse restavano entro il range di sensibilita` proposto.
Per lo S. PNEUMONIAE, non vi e` resistenza crociata fra
telitromicina ed altre classi antibatteriche.
Per lo S. PYOGENES, si verifica una resistenza crociata per ceppi
con elevata resistenza all`eritromicina A.
EFFETTI SULLA FLORA DEL CAVO ORALE E FECALE:
In uno studio comparativo in volontari sani, Levviax 800 mg/die e
claritromicina 500 mg b.i.d. per 10 giorni hanno dimostrato una
riduzione simile e reversibile della flora fecale e orale.
Tuttavia, diversamente da claritromicina, il trattamento con la
telitromicina non ha fatto emergere ceppi resistenti di alfa-
streptococchi nella saliva.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO
Dopo somministrazione per via orale, telitromicina viene assorbita
abbastanza rapidamente. Una Cmax plasmatica media di circa 2 mg/l
e` raggiunta entro 1-3 ore dopo la somministrazione con una dose
unica giornaliera di 800 mg di telitromicina. La
biodisponibilita` assoluta e` di circa il 57% dopo una singola
dose di 800 mg. La velocita` e l`entita` dell`assorbimento non
vengono influenzate dall`introduzione di cibo, e, pertanto, le
compresse di Levviax possono essere prese sia a stomaco vuoto che
a stomaco pieno.
Le concentrazioni plasmatiche di valle medie allo steady state di
0,7 mg/l si raggiungono entro 2-3 giorni con una somministrazione
di 800 mg di telitromicina una volta al giorno. Allo steady state
l`AUC e` aumentata di circa 1,5 volte rispetto alla dose singola.
Le concentrazioni plasmatiche medie di picco e di valle in steady
state nei pazienti erano di 2,9 +/- 1,6 mg/l (range 0,02-7,6 mg/l)
e 0,2 +/- 0,2 mg/l (range 0,010 - 1,29 mg/l) durante un regime
terapeutico con 800 mg una volta al giorno.
DISTRIBUZIONE
Il legame alle proteine IN VITRO e` di circa il 60-70%.
Telitromicina e` largamente distribuita nell`organismo. Il volume
di distribuzione e` di 2,9 +/- 1,0 l/kg. La rapida distribuzione
della telitromicina nei tessuti determina concentrazioni di
telitromicina significativamente piu` elevate nella maggior parte
dei tessuti-bersaglio rispetto al plasma. La massima
concentrazione tissutale nel liquido di rivestimento epiteliale,
nei macrofagi alveolari, nella mucosa bronchiale e nelle tonsille
era rispettivamente di 14,9 mg/dl, 3,88 mg/kg e 3,95 mg/kg. La
concentrazione tissutale 24 ore dopo la somministrazione nel
liquido di rivestimento epiteliale, nei macrofagi alveolari, nella
mucosa bronchiale e nelle tonsille era rispettivamente di 0,84
mg/dl, 166 mg/dl, 0,78 mg/kg e 0,72 mg/kg. La concentrazione
massima media di telitromicina nelle cellule del sangue era di 83
mg/l.
METABOLISMO
Telitromicina viene metabolizzata soprattutto nel fegato. Dopo
somministrazione orale, due terzi della dose vengono eliminati
sotto forma di metaboliti ed un terzo in forma invariata. Il
composto principale che circola nel plasma e` la telitromicina. Il
suo principale metabolita circolante rappresenta circa il 13%
della AUC della telitromicina ed ha una scarsa attivita`
antimicrobica rispetto al farmaco progenitore. Altri metaboliti
sono stati rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci e
rappresentano il 3% o meno della AUC plasmatica.
Telitromicina e` metabolizzata sia da CYP3A4 sia da isoenzimi
CYP1A che da enzimi non-CYP. Il principale enzima CYP450 che
partecipa al metabolismo della telitromicina e` CYP3A4.
Telitromicina e` un inibitore del CYP3A4 e CYP2D6, ma ha effetto
limitato o nullo su CYP1A, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1.
ELIMINAZIONE
Dopo somministrazione orale di telitromicina radiomarcata, il 76%
della radioattivita` veniva recuperato nelle feci, ed il 17%
veniva recuperato nelle urine. Circa un terzo della telitromicina
era eliminato in forma invariata; il 20% nelle feci ed il 12%
nelle urine. Telitromicina mostra una farmacocinetica
moderatamente non lineare. La clearance non renale diminuisce con
l`aumentare della dose. La clearance totale (media +/- SD) e` di
circa 58 +/- 5 l/h dopo somministrazione endovenosa e la clearance
renale e` responsabile del 22% di quest`ultima. Telitromicina
mostra un decadimento biesponenziale dal plasma. L`emivita di
eliminazione prevalente di telitromicina e` di 2-3 h e l`emivita
terminale e` circa 10 h alla dose di 800 mg una volta al giorno.
POPOLAZIONI SPECIALI
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE
L`effetto dell`alterazione renale e` stato valutato dopo singola
somministrazione.
In pazienti con alterazione renale da lieve a grave, i valori di
Cmax e di AUC sono aumentati in media rispettivamente del 37-38% e
del 41-52% nei confronti dei soggetti sani normali. La
variabilita` interindividuale era aumentata nei pazienti con
alterazione della funzionalita` renale ma l`esposizione plasmatica
rimaneva nel range di buona tollerabilita`. Gli effetti della
dialisi sull`eminazione di telitromicina non sono stati valutati.
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA
L`effetto dell`alterazione epatica e` stato valutato dopo
somministrazione di dosi singole. L`AUC di telitromicina non era
modificata ma la Cmax diminuiva del 20%, la concentrazione di
valle aumentava 2 volte e l`emivita aumentava dal 20 al 40% nei
pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave. L`effetto
della alterata funzionalita` epatica sulla farmacocinetica dopo
somministrazione di dosi ripetute non puo` essere previsto in base
a questi dati. Levviax deve essere utilizzato con cautela in
pazienti con ridotta funzionalita` epatica.
SOGGETTI ANZIANI:
n. soggetti di oltre 65 anni (mediana di 75 anni), la
concentrazione plasmatica massima e l`AUC della telitromicina era
aumentate di 1,3-2 volte rispetto a quelle ottenute in adulti
giovani sani. Queste variazioni della farmacocinetica non
richiedono alcun aggiustamento di dosaggio.
BAMBINI:
La farmacocinetica della telitromicina nella popolazione
pediatrica di eta` inferiore ai 12 anni non e` stata ancora
studiata. Nella popolazione di studi clinici, l`analisi
farmacocinetica che comprendeva dati limitati, ottenuti in
pazienti pediatrici di 13-17 anni, ha dimostrato che le
concentrazioni di telitromicina in questo gruppo d`eta` erano
simili alle concentrazioni in pazienti di 18-60 anni.
SESSO
La farmacocinetica della telitromicina e` simile tra pazienti di
sesso maschile e femminile.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Studi di tossicita` a dose ripetuta di telitromicina della durata
di 1,3 e 6 mesi, eseguiti nel ratto, nel cane e nella scimmia,
hanno dimostrato che il fegato era il principale bersaglio per la
tossicita` con aumento degli enzimi epatici, fosfolipidosi ed
evidenze di danno istologico. Questi effetti hanno mostrato una
tendenza a regredire dopo la cessazione del trattamento. La
concentrazione plasmatica in base alla frazione libera del
farmaco, andava da 1,6 a 13 volte quella prevista nel normale
impiego clinico senza il manifestarsi di eventi avversi.
Come con alcuni macrolidi, telitromicina provocava un
prolungamento del tratto QTc nel cane e della durata del
potenziale d`azione in fibre di Purkinje di coniglio in vitro. Gli
effetti erano evidenti a livelli plasmatici del farmaco libero da
8 a 13 volte superiori al livello clinico previsto.
L`ipopotassiemia e la chinidina avevano effetti additivi/sopra-
additivi in vitro, mentre il potenziamento era evidente con il
sotalolo. Telitromicina, ma non i suoi principali metaboliti
nell`uomo, aveva un`attivita` inibente su HERG e sui canali Kv
1,5.
Gli studi di tossicita` riproduttiva hanno evidenziato una ridotta
maturazione dei gameti nel ratto ed una influenza negativa sulla
fecondazione. A dosi elevate, era evidente una embriotossicita` e
si osservava un aumento dell`ossificazione incompleta e di
anormalita` scheletriche. Gli stusi eseguiti nei ratti e nei
conigli sono risultati non definitivi in relazione al potenziale
di teratogenicita`; vi erano prove ambigue di effetti avversi
sullo sviluppo fetale a dosi elevate.
Telitromicina e i suoi principali metaboliti nell`uomo sono
risultati negativi in test sul potenziale genotossico in vitro e
in vivo. Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicita` con
telitromicina.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:

NUCLEO DELLA COMPRESSA:
Amido di mais
Cellulosa microcristallina
Povidone K25
Croscarmellosa sodica
Magnesio stearato
Lattosio monoidrato
RIVESTIMENTO DELLA COMPRESSA:
Talco
Macrogol 8000
Ipromellosa 6 cp
Titanio diossido E 171
Ossido di ferro giallo E 172
Ossido di ferro rosso E 172
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non applicabile.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Blister opaco di PVC/alluminio.
In ciascun alveolo del blister sono contenute 2 compresse.
Sono disponibili confezioni da 10, 14, 20 e 100 compresse.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna particolare istruzione.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Aventis Pharma S.A.
20, Avenue Raymond Aron
F-92160 ANTONY
Francia
8) NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
---------------------------------------------------------------
MEDICINALI:
----------
EU/1/01/192/001-004
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
9 luglio 2001
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL APRILE 2002)


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