LEVITRA
LEVITRA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
LEVITRA 5 mg compresse rivestite con film.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene 5 mg di vardenafil (come cloridrato
triidrato)
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa rivestita con film
Compresse rotonde di colore arancio, marcate con la croce BAYER
da un lato e "5" dall`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento della disfunzione erettile, che consiste
nell`incapacita` di raggiungere o mantenere un`erezione idonea per
un`attivita` sessuale soddisfacente.
E` necessaria la stimolazione sessuale affinche` LEVITRA possa
essere efficace.
Non e` indicato l`uso di LEVITRA nelle donne.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
USO ORALE
ADULTI
La dose raccomandata e` 10 mg al bisogno, da assumere da 25 a 60
minuti prima dell`attivita` sessuale. In base all`efficacia ed
alla tollerabilita`, la dose puo` essere aumentata a 20 mg oppure
ridotta a 5 mg. La dose massima raccomandata e` di 20 mg. Il
prodotto non deve essere somministrato piu` di una volta al
giorno. LEVITRA puo` essere assunto indipendentemente dai pasti.
Se viene assunto con un pasto ricco di grassi, l`effetto puo`
manifestarsi con ritardo (vedi Paragrafo 5.2).
ANZIANI
Poiche` nei pazienti anziani la clearance del vardenafil e`
ridotta (vedi Paragrafo 5.2), e` opportuno iniziare con una dose
di 5 mg. In base all`efficacia ed alla tollerabilita`, la dose
puo` essere aumentata a 10 mg e 20 mg.
BAMBINI E ADOLESCENTI
LEVITRA non e` indicato nei soggetti di eta` inferiore ai 18 anni.
USO NEI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` EPATICA
Nei pazienti con compromissione della funzionalita` epatica lieve
e moderata (Child-Pugh A-B) si deve prendere in considerazione una
dose iniziale di 5 mg. In base alla tollerabilita` e
all`efficacia, la dose puo` essere aumentata a 10 mg e
successivamente a 20 mg (vedi Paragrafo 5.2).
USO NEI PAZIENTI CON COMPROMISSIONE DELLA FUNZIONALITA` RENALE
Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con
compromissione della funzionalita` renale da lieve a moderata.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalita` renale
(clearance della creatinina minore 30 ml/min), si deve prendere in
considerazione una dose iniziale di 5 mg. In base alla
tollerabilita` e all`efficacia, la dose puo` essere aumentata a 10
mg e successivamente a 20 mg.
USO IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON ALTRI MEDICINALI
Nell`impiego in associazione con l`inibitore del CYP 3A4
eritromicina, la dose di vardenafil non deve superare i 5 mg (vedi
Paragrafo 4.5).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
La somministrazione concomitante di vardenafil con i nitrati o con
le fonti di ossido di azoto (come il nitrito di amile) in
qualsiasi forma e` controindicata (vedi Paragrafo 4.5 e Paragrafo
5.1).
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile
non devono essere utilizzati nei soggetti per i quali l`attivita`
sessuale e` sconsigliata (ad es. pazienti con gravi disturbi
cardiovascolari, come angina instabile o grave insufficienza
cardiaca (classe III o IV secondo la New York Heart Association)).
La sicurezza del vardenafil non e` stata studiata nei pazienti che
presentano le seguenti patologie e il suo utilizzo e` quindi
controindicato fino a quando non si renderanno disponibili
ulteriori informazioni: grave compromissione epatica (Child-Pugh
C), insufficienza renale terminale che richieda la dialisi,
ipotensione (pressione arteriosa minore 90/50 mmHg), storia
recente di ictus o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi),
angina instabile e disturbi ereditari degenerativi accertati della
retina, come la retinite pigmentosa.
L`uso concomitante di vardenafil e potenti inibitori del CYP 3A4
(ritonavir, indinavir, ketoconazolo e itraconazolo (forme orali)
e` controindicato in pazienti di eta` superiore a 75 anni.
Ipersensibilita` al vardenafil o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Prima di considerare un trattamento farmacologico, devono essere
eseguiti un`anamnesi ed un esame obiettivo, per diagnosticare la
disfunzione erettile e stabilirne le potenziali cause.
Prima di avviare qualsiasi trattamento per la disfunzione
erettile, i medici dovranno valutare le condizioni cardiovascolari
dei loro pazienti, poiche` esiste un certo rischio cardiaco
associato all`attivita` sessuale (vedi Paragrafo 4.3). Il
vardenafil ha proprieta` vasodilatorie che provocano lieve e
transitoria diminuzione della pressione sanguigna (vedi paragrafo
5.1).
I prodotti indicati per il trattamento della disfunzione erettile
devono essere impiegati con cautela nei pazienti con deformazioni
anatomiche del pene (ad es. angolazione, fibrosi dei corpi
cavernosi o malattia di Peyronie), o nei pazienti che presentano
patologie che possano predisporre al priapismo (ad es. anemia
falciforme, mieloma multiplo o leucemia).
La sicurezza e l`efficacia dell`associazione del vardenafil con
altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state
studiate. L`uso di queste associazioni e` pertanto sconsigliato.
L`uso concomitante di vardenafil con farmaci alfa-bloccanti puo`
portare a ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Fino a che
non si renderanno disponibili ulteriori informazioni, l`uso
concomitante di vardenafil e alfa-bloccanti non e` raccomandato.
L`uso concomitante di vardenafil con potenti inibitori del CYP 3A4
(ritonavir, indinavir, itraconazolo e ketoconazolo (forme orali))
deve essere evitato, dato che una combinazione di questi farmaci
porta a concentrazioni plasmatiche di vardenafil molto elevate
(vedi Paragrafi 4.5 e 4.3).
Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di
vardenafil se l`inibitore del CYP 3A4 eritromicina viene
somministrato contemporaneamente. (vedi Paragrafo 4.5 e Paragrafo
4.2).
E` probabile che la concomitante assunzione di succo di pompelmo
aumenti le concentrazioni plasmatiche di vardenafil. Questa
associazione deve essere evitata (vedi Paragrafo 4.5).
Il Vardenafil non e` stato studiato in pazienti con lesione
midollare o altre patologie del SNC, diminuito desiderio sessuale
o pazienti sottoposti a chirurgia pelvica (eccetto la
prostatectomia con risparmio bilaterale dei fasci nervosi) trauma
pelvico, o radioterapia.
Gli studi IN VITRO con piastrine umane indicano che il vardenafil
non ha, di per se`, un effetto antiaggregante, ma ad alte
concentrazioni (sovra-terapeutiche) potenzia l`effetto
antiaggregante della fonte di ossido di azoto nitroprussiato di
sodio. Nell`uomo, il vardenafil, da solo o in associazione con
acido acetilsalicilico, non ha avuto alcun effetto sul tempo di
sanguinamento (vedi Paragrafo 4.5). Non sono disponibili
informazioni relative alla sicurezza della somministrazione di
vardenafil nei pazienti con disturbi emorragici o con ulcera
peptica attiva. Il vardenafil dev`essere pertanto somministrato a
questi pazienti solo dopo un`attenta valutazione del rapporto
rischio-beneficio.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
EFFETTI DI ALTRI MEDICINALI SUL VARDENAFIL
STUDI IN VITRO:
Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi
epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con
qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C. Pertanto, gli
inibitori di questi isoenzimi possono ridurre la clearance del
vardenafil.
STUDI IN VIVO:
La somministrazione di indinavir (800 mg t.i.d.), inibitore delle
proteasi dell`HIV e potente inibitore del CYP3A4, insieme con
vardenafil (10 mg), ha dato luogo ad un incremento di 16 volte
della AUC e di 7 volte della Cmax del vardenafil. A distanza di 24
ore, i livelli plasmatici di vardenafil erano scesi a circa il 4%
del livello plasmatico massimo (Cmax) (vedi Paragrafo 4.4).
La somministrazione di ketoconazolo (200 mg), potente inibitore
del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un
incremento di 10 volte della AUC e di 4 volte della Cmax del
vardenafil (vedi Paragrafo 4.4).
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione,
si deve ritenere che l`uso di altri potenti inibitori del CYP3A4
(come l`itraconazolo o il ritonavir) dia luogo a livelli
plasmatici di vardenafil paragonabili a quelli prodotti dal
ketoconazolo e dall`indinavir. L`uso concomitante di vardenafil
con potenti inibitori del CYP 3A4 (ritonavir, indinavir,
itraconazolo e ketoconazolo (forme orali) deve essere evitato
(vedi paragrafo 4.4).
La somministrazione di eritromicina (500 mg t.i.d.), un inibitore
del CYP3A4, insieme con vardenafil (5 mg), ha dato luogo ad un
incremento di 4 volte della AUC e di 3 volte della Cmax del
vardenafil. Quando il vardenafil viene usato in combinazione con
eritromicina, puo` essere necessario un aggiustamento della dose
(vedi Paragrafo 4.2 e Paragrafo 4.4). La cimetidina (400 mg
b.i.d.), un inibitore aspecifico del citocromo P450, somministrata
insieme con vardenafil (20 mg) a volontari sani, non ha avuto
effetto sulla AUC e sulla Cmax del vardenafil.
Il succo di pompelmo, essendo un debole inibitore del metabolismo
del CYP 3A4 intestinale, puo` portare ad un modesto incremento dei
livelli plasmatici di vardenafil. (vedi Paragrafo 4.4).
La farmacocinetica del vardenafil (20 mg) non e` stata influenzata
dalla somministrazione concomitante con l`H2-antagonista
ranitidina (150-mg-b.i.d.), con la digossina, il warfarin, la
glibenclamide, l`alcol (media dei livelli ematici massimi di alcol
di 73 mg/dl) o singole dosi di antiacido (magnesio
idrossido/alluminio idrossido).
Sebbene non siano stati condotti specifici studi di interazione
con tutti i prodotti medicinali, l`analisi farmacocinetica di
popolazione non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica del
vardenafil in seguito alla somministrazione concomitante con i
seguenti medicinali: acido acetilsalicilico, ACE-inibitori, beta-
bloccanti, deboli inibitori del CYP 3A4, diuretici e farmaci per
il trattamento del diabete (sulfoniluree e metformina).
EFFETTI DEL VARDENAFIL SU ALTRI MEDICINALI
Non sono disponibili dati sull`interazione tra vardenafil ed
inibitori aspecifici delle fosfodiesterasi, come la teofillina o
il dipiridamolo.
STUDI IN VIVO:
In uno studio condotto su 18 volontari sani maschi, non si e`
osservato potenziamento dell`effetto di riduzione della pressione
arteriosa della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg), in seguito
alla somministrazione di vardenafil (10 mg) a diversi intervalli
di tempo (da 1 a 24 ore) prima della dose di nitroglicerina.
Tuttavia, non essendo disponibili informazioni riguardo ad un
possibile potenziamento da parte del vardenafil degli effetti
ipotensivi dei nitrati nei pazienti, l`uso concomitante con questa
classe di farmaci e` controindicato (vedi Paragrafo 4.3).
Non sono state evidenziate interazioni significative quando il
warfarin (25 mg) che e` metabolizzato dal CYP2C9, o la digossina
(0,375 mg) sono stati somministrati insieme con il vardenafil (20
mg). La biodisponibilita` relativa della glibenclamide (3,5 mg)
non e` stata influenzata dalla somministrazione concomitante di
vardenafil (20 mg). In uno studio specifico, in cui il vardenafil
(20 mg) e` stato somministrato insieme con nifedipina a lento
rilascio (30 mg o 60 mg) in pazienti ipertesi, si e` osservata una
ulteriore riduzione della pressione sistolica in posizione supina
di 6 mmHg e della pressione diastolica in posizione supina di 5
mmHg, accompagnata da un aumento della frequenza cardiaca di 4
bpm.
In seguito all`assunzione di vardenafil (20 mg) insieme con alcol
(media dei livelli ematici massimi di alcol di 73 mg/dl), il
vardenafil non ha potenziato gli effetti dell`alcol sulla
pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca e la
farmacocinetica del vardenafil non e` stata modificata.
Il vardenafil (10 mg) non ha potenziato l`incremento del tempo di
emorragia causato dall`acido acetilsalicilico (2 x 81 mg).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non e` indicato l`uso di LEVITRA nelle donne.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Poiche` nel corso degli studi clinici con vardenafil sono stati
segnalati episodi di senso di vertigine e di visione alterata,
prima di guidare o di usare macchinari i pazienti devono essere
consapevoli di come reagiscono a LEVITRA.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Oltre 3750 pazienti hanno ricevuto LEVITRA nel corso degli studi
clinici. Le reazioni avverse sono state generalmente passeggere e
di intensita` lieve o moderata. Le reazioni avverse segnalate piu`
comunemente sono cefalea e arrossamento, che si sono manifestate
nel 10% o piu` dei pazienti.
Nel corso degli studi clinici sono state segnalate le seguenti
reazioni avverse:
APPARATO MOLTO COMUNI COMUNI NON COMUNI RARE
(maggiore/uguale (maggiore (maggiore (maggiore
10%) 1% minore 0,1% 0,01%
10%) minore 1%)* minore
0,1%)*
Digerente Dispepsia
Nausea
Sistema Nervoso Senso di Ipertonia
instabilita`
Cardiovascolare Arrossamento Ipertensione Ipotensione
Respiratorio Rinite
Organismo nel Cefalea Reazione di
suo Complesso fotosensibilita`
Organi di senso Visione alterata
Urogenitale Disturbo
erettile
* Fra le reazioni avverse segnalate in meno dell`1% dei pazienti,
vengono riportate solo quelle che meritano particolare attenzione
per la loro possibile associazione con gravi condizioni
patologiche, o che rivestono comunque rilevanza clinica, e per le
quali ci siano state piu` di 2 segnalazioni.
In uno studio clinico di Fase I con 40 mg di vardenafil (il doppio
della dose massima raccomandata), sono stati inoltre osservati due
casi di priapismo.
In uno studio volto a valutare la funzione visiva in seguito ad
una dose di vardenafil doppia rispetto alla dose massima
raccomandata, in alcuni pazienti sono state rilevate alterazioni
lievi e transitorie della percezione cromatica nella gamma del
blu/verde e nella gamma del porpora a un`ora dalla
somministrazione. Queste alterazioni erano migliorate nell`arco di
6 ore e non erano piu` presenti a distanza di 24 ore. La
maggioranza di questi pazienti non presentava sintomi visivi
soggettivi.
In associazione temporale all`uso di un altro farmaco di questa
classe, durante la fase di commercializzazione del prodotto, sono
stati segnalati gravi eventi cardiovascolari, fra cui emorragia
cerebrovascolare, infarto del miocardio, morte cardiaca
improvvisa, attacco ischemico transitorio ed aritmia ventricolare.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 80 mg
al giorno, il farmaco e` stato tollerato senza che comparissero
reazioni avverse importanti.
Quando il vardenafil e` stato somministrato a dosi superiori e con
maggior frequenza rispetto al regime posologico raccomandato (40
mg b.i.d.), sono stati segnalati casi di dolore lombare intenso,
peraltro non associato a tossicita` muscolare o neurologica.
In caso di sovradosaggio, dovranno essere adottate le necessarie
misure di supporto. La dialisi renale non accelera la clearance,
poiche` il vardenafil e` altamente legato alle proteine
plasmatiche e non viene eliminato in misura significativa nelle
urine.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: farmaco impiegato nella disfunzione
erettile, codice
ATC:
G04B E09
Il vardenafil e` una terapia orale per migliorare la funzione
erettile nei pazienti con disfunzione erettile. In condizioni
normali, ovvero in presenza di una stimolazione sessuale, esso
ripristina la funzione erettile compromessa grazie ad un aumento
del flusso sanguigno al pene.
L`erezione del pene e` un processo emodinamico. Durante la
stimolazione sessuale, viene rilasciato ossido di azoto.
Quest`ultimo attiva l`enzima guanil-ciclasi, che provoca un
aumento dei livelli di guanosin monofosfato ciclico (cGMP) nei
corpi cavernosi. Questo, a sua volta, produce il rilassamento
della muscolatura liscia, consentendo un maggiore afflusso di
sangue al pene. I livelli di cGMP sono regolati dalla velocita` di
sintesi, attraverso la guanil-ciclasi, e dalla velocita` di
degradazione, attraverso le fosfodiesterasi (PDE) che idrolizzano
il cGMP.
Il vardenafil e` un inibitore potente e selettivo della
fosfodiesterasi di tipo 5 cGMP-specifica (PDE5), la PDE
predominante nei corpi cavernosi dell`uomo. Il vardenafil, tramite
l`inibizione della PDE5, potenzia notevolmente l`effetto
dell`ossido di azoto endogeno nei corpi cavernosi. Quando l`ossido
di azoto viene rilasciato in risposta alla stimolazione sessuale,
l`inibizione della PDE5 da parte del vardenafil provoca un aumento
dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. E` necessaria pertanto la
stimolazione sessuale affinche` il vardenafil possa produrre i
suoi benefici effetti terapeutici.
Gli studi IN VITRO hanno dimostrato che il vardenafil e` piu`
potente sulla PDE5 di quanto non sia sulle altre fosfodiesterasi
note (maggiore 15 volte rispetto alla PDE6, maggiore 130 volte
rispetto alla PDE1, maggiore 300 volte rispetto alla PDE11, e
maggiore 1000 volte rispetto alle PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8,
PDE9 e PDE10).
In uno studio condotto con pletismografia peniena (RigiScan), gia`
15 minuti dopo la somministrazione di una dose di 20 mg di
vardenafil si sono registrate, in alcuni soggetti, erezioni
sufficienti per la penetrazione (rigidita` del 60%). La risposta
globale di questi soggetti al vardenafil e` diventata
statisticamente significativa rispetto al placebo 25 minuti dopo
la somministrazione.
Vardenafil provoca una diminuzione lieve e transitoria della
pressione sanguigna che, nella maggioranza dei casi, non si
traduce in sintomi clinici. La media del decremento massimo della
pressione arteriosa sistolica in posizione supina, in seguito a
dosaggi di 20 e 40 mg di vardenafil, e` stata pari a - 6,9 mmHg
per 20 mg e - 4,3 mmHg per 40 mg di vardenafil, in confronto con
il placebo. Questi effetti sono coerenti con l`effetto
vasodilatatorio degli inibitori della PDE5 e sono probabilmente
dovuti all`aumento dei livelli di cGMP nelle cellule muscolari
lisce. Dosi orali singole e multiple di vardenafil fino a 40 mg
non hanno prodotto effetti clinicamente rilevanti sugli ECG di
volontari sani.
ULTERIORI INFORMAZIONI SUGLI STUDI CLINICI
Negli studi clinici, il vardenafil e` stato somministrato ad oltre
3750 pazienti con disfunzione erettile (DE), di eta` compresa fra
i 18 e gli 89 anni, molti dei quali presentavano molteplici
patologie associate. Oltre 1630 pazienti sono stati trattati con
LEVITRA per un periodo di almeno sei mesi. Di questi, oltre 730
sono stati trattati per un anno o piu`. Erano rappresentati i
seguenti gruppi di pazienti: anziani (22%), ipertesi (35%),
diabete mellito (29%), cardiopatia ischemica ed altre patologie
cardiovascolari (7%), pneumopatia cronica (5%), iperlipidemia
(22%), depressione (5%), prostatectomia radicale (9%). I seguenti
gruppi non erano ben rappresentati negli studi clinici: anziani
(maggiore 75 anni, 2,4%) e pazienti con determinate condizioni
cardiovascolari (vedi Paragrafo 4.3).
Non sono stati eseguiti studi clinici in pazienti affetti da
lesione midollare o con altre patologie del SNC, pazienti con
grave compromissione della funzionalita` renale o epatica,
chirurgia pelvica (eccetto prostatectomia con risparmio bilaterale
dei fasci nervosi), trauma, radioterapia, diminuito desiderio
sessuale o anomalie anatomiche del pene.
Negli studi pilota, il trattamento con vardenafil ha dato luogo ad
un miglioramento della funzione erettile in confronto al placebo.
Nel piccolo numero di pazienti che ha avuto un rapporto fino a
quattro-cinque ore dopo la somministrazione, la percentuale di
successo per la penetrazione ed il mantenimento dell`erezione e`
stata coerentemente superiore rispetto al placebo.
Negli studi a dosaggio fisso, in una popolazione allargata di
pazienti con DE, il 68% (5 mg) 76% (10 mg) e 80% (20 mg) dei
pazienti hanno ottenuto una penetrazione soddisfacente (SEP2) in
confronto al 49% del placebo durante i 3 mesi dello studio. La
capacita` di mantenere l`erezione (SEP 3) in questa popolazione
allargata e` stata ottenuta nel 53% (5 mg), 63% (10 mg) e 65% (20
mg) in confronto al 29% del placebo.
Dai dati assemblati dei principali studi di efficacia, la
proporzione di pazienti che ha avuto una penetrazione
soddisfacente in seguito alla somministrazione di vardenafil e`
stata la seguente: disfunzione erettile psicogena (77-87%),
disfunzione erettile mista (69-83%) disfunzione erettile organica
(64-75%), anziani (52-75%), patologia cardiaca ischemica (70-73%),
iperlipidemia (62-73%), pneumopatia cronica (74-78%), depressione
(59-69%), e pazienti trattati in concomitanza con antiipertensivi
(62-73%).
In uno studio clinico in pazienti con diabete mellito, il
vardenafil ha migliorato significativamente rispetto al placebo il
grado della funzionalita` erettile, la capacita` di ottenere e
mantenere un`erezione di durata sufficiente al completamento di un
rapporto sessuale soddisfacente e la rigidita` peniena. Per i
pazienti che hanno completato tre mesi di trattamento, la
percentuale di risposta alla capacita` di ottenere e mantenere
l`erezione e` stata del 61% e 49% con 10 mg e del 64% e 54% con 20
mg di vardenafil, rispetto al 36% e 23% riportato con il placebo.
In uno studio clinico in pazienti prostatectomizzati, il
vardenafil, a dosi di 10 mg e 20 mg, ha migliorato
significativamente rispetto al placebo il grado della
funzionalita` erettile, la capacita` di ottenere e mantenere
un`erezione di durata sufficiente al completamento di un rapporto
sessuale soddisfacente e la rigidita` peniena. Per i pazienti che
hanno completato tre mesi di trattamento, la percentuale di
risposta alla capacita` di ottenere e mantenere l`erezione e`
stata del 47% e 37% con 10 mg e del 48% e 34% con 20 mg di
vardenafil, rispetto al 22% e 10% riportato con il placebo.
L`efficacia e la tollerabilita` del vardenafil e` stata mantenuta
negli studi a lungo termine.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO
Il vardenafil viene assorbito rapidamente, con concentrazioni
plasmatiche massime gia` riscontrabili, in alcuni soggetti, dopo
15 minuti dalla somministrazione orale. Nel 90% dei casi,
tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte
entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione
orale a digiuno. La biodisponibilita` media assoluta e` del 15%.
Dopo somministrazione orale di vardenafil, nell`intervallo
posologico raccomandato (5-20 mg), la AUC e la Cmax aumentano in
modo pressoche` proporzionale alla dose.
Quando il vardenafil viene assunto con un pasto ricco di grassi
(contenuto ingrassi 57%) la velocita` di assorbimento si riduce,
con un incremento della tmax mediana di 1 ora e una riduzione
media della Cmax del 20% senza modificazioni della AUC. Dopo un
pasto contenente il 30% di grassi, la velocita` e l`entita`
dell`assorbimento del vardenafil (Tmax, Cmax e AUC) sono
immodificate rispetto alla somministrazione a digiuno.
DISTRIBUZIONE
Il volume medio di distribuzione del vardenafil allo stato
stazionario e` pari a 208 L, ad indicare che il farmaco si
distribuisce nei tessuti. Il vardenafil ed il suo principale
metabolita in circolo (M1) sono entrambi altamente legati alle
proteine plasmatiche (circa il 95% per vardenafil o M1). Sia per
il vardenafil che per M1, il legame proteico e` indipendente dalle
concentrazioni totali del farmaco.
Sulla base delle misurazioni effettuate in volontari sani 90
minuti dopo la somministrazione di vardenafil, nel liquido
seminale dei pazienti potra` comparire al massimo lo 0,00012%
della dose somministrata.
METABOLISMO
Il vardenafil viene metabolizzato principalmente dagli enzimi
epatici attraverso il citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con
qualche contributo delle isoforme CYP3A5 e CYP2C.
Il principale metabolita in circolo nell`uomo (M1) deriva dalla
de-etilazione del vardenafil e viene ulteriormente metabolizzato,
con un`emivita di eliminazione di circa 4 ore. Nel circolo
sistemico, M1 e` in parte presente sotto forma di glucuronide. Il
metabolita M1 ha un profilo di selettivita` per le fosfodiesterasi
simile a quello del vardenafil ed una potenza IN VITRO per la
fosfodiesterasi di tipo 5 pari a circa il 28% di quella del
farmaco immodificato, contribuendo all`efficacia per il 7% circa.
ELIMINAZIONE
La clearance corporea totale del vardenafil e` di 56 L/h con
un`emivita terminale di circa 4-5 ore. Dopo somministrazione
orale, il vardenafil viene eliminato sotto forma di metaboliti
principalmente nelle feci (circa il 91-95% della dose
somministrata) ed in misura minore nelle urine (circa il 2-6%
della dose somministrata).
FARMACOCINETICA IN GRUPPI PARTICOLARI DI PAZIENTI
ANZIANI
La clearance epatica del vardenafil nei volontari sani anziani (65
anmni ed oltre) e` risultata ridotta rispetto a quella dei
volontari sani piu` giovani (18-45 anni). In media, nei maschi
anziani, la AUC del vardenafil e` risultata del 52% e la Cmax del
34% superiore rispetto a quella rilevata nei maschi piu` giovani
(vedi Paragrafo 4.2).
INSUFFICIENZA RENALE
Nei volontari con compromissione renale di grado da lieve a
moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la
farmacocinetica del vardenafil e` risultata simile a quella di un
gruppo di controllo con funzionalita` renale normale. In pazienti
con grave compromissione renale (clearance della creatinina minore
30 ml/min) l`AUC media e` risultata aumentata del 21% e la Cmax
media diminuita del 23% in confronto ai volontari senza
compromissione renale. Non si e` osservata una correlazione
statisticamente significativa fra la clearance della creatinina e
l`esposizione al vardenafil (AUC e Cmax) (vedi Paragrafo 4.2). La
farmacocinetica del vardenafil nei pazienti per i quali e`
indicata la dialisi non e` stata studiata (vedi Paragrafo 4.3).
INSUFFICIENZA EPATICA
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata
(Child-Pugh A e B), e` stata riscontrata una riduzione della
clearance del vardenafil proporzionale al grado di compromissione
epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh
A), si e` osservato un aumento della AUC e della Cmax del
vardenafil del 17% e del 22% rispetto a quelle dei volontari sani
di controllo. Nei pazienti con compromissione epatica moderata
(Child-Pugh B), si e` osservato un aumento della AUC e della Cmax
del vardenafil rispettivamente del 160% e del 133% rispetto ai
corrispondenti valori dei volontari sani di controllo (vedi
Paragrafo 4.2). La farmacocinetica del vardenafil nei pazienti con
grave compromissione della funzionalita` epatica (Child-Pugh C)
non e` stata studiata (vedi Paragrafo 4.3).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani
sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza,
tossicita` per somministrazioni ripetute, genotossicita`,
potenziale cancerogeno, tossicita` riproduttiva.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
COMPRESSA:
Crospovidone,
Magnesio stearato,
Cellulosa microcristallina,
Silice colloidale anidra.
FILM DI RIVESTIMENTO:
Macrogol 400,
Ipromellosa,
Titanio diossido (E171),
Ferro ossido giallo (E172),
Ferro ossido rosso (E172)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Blister di PP/Alluminio in astucci da 2, 4, 8 e 12 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Bayer AG,
D-51368 Leverkusen,
Germania
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/03/248/001
EU/1/03/248/002
EU/1/03/248/003
EU/1/03/248/004
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
06/03/2003
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL MARZO 2003)