LEUCOMAX
NOVARTISFARMA SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Molgramostim 150 - 300 mcg (1,67x106 - 3,33x106 U.I.)
ECCIPIENTI:
Flacone: mannitolo, acido citrico anidro, sodio fosfato bibasico, glicole polietilenico,albumina umana. Fiala: acqua p.p.i.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Molgramostim, fattore ricombinante umano stimolante le co-lonie di granulociti-macrofagi (rhuGM-CSF), e` una proteina non glicosilata idrosolubile, costituita da 127 aminoacidi con isoleucina in posizione 100 e con un peso molecolare di 14.477daltons. Molgramostim e` prodotto da un ceppo di Escherichia coli provvisto di un plasmide ottenuto per ingegneria genetica, contenente il gene che codifica per il GM-CSF umano.
INDICAZIONI:
CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. E` indicato nei pazienti sottoposti a chemioterapia ci-tostatica per ridurre il rischio di infezione e per permettere una migliore aderenza al regime chemioterapico, riducendo la gravita` della neutropenia da esso indotta. TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO.E` indicato per accelerare il recupero midollare in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo o singenico. Leucomax non modifica la durata della sopravvivenza globale ne` incidesul tempo di comparsa di un`eventuale recidiva. R
ETINITE DA CMV IN CORSO DI AIDS. E` indicatoquale terapia adiuvante nella neutropenia indotta da Ganciclovir (DHPG) in pazienti con retinite
da citomegalovirus (CMV) affetti da AIDS per mantenere i dosaggi di DHPG raccomandati.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti con ipersensibilita` nota a rhuGM-CSF o aqualsiasi componente contenuto nella soluzione iniettabile. Non deve essere usato in pazienti
affetti da neoplasie maligne della linea cellulare mieloide.
EFFETTI INDESIDERATI:
Poiche` molti degli effetti collaterali riportati nel corso degli studi clinici con Leu-comax sono stati spesso associati a malattie latenti o concomitanti o al loro trattamento, il rapporto causale tra questi effetti e Leucomax non puo` essere stabilito con sicurezza. La maggiorparte delle reazioni avverse osservate si sono rivelate di grado lieve o moderato. Raramente si sono verificate reazioni gravi o pericolose per la vita. Gli effetti collaterali piu` frequentementeriportati sono: febbre, nausea, dispnea, diarrea, rash, rigidita`, reazione nel sito di iniezione (per la somministrazione sottocutanea), vomito, affaticamento, anoressia, dolori muscoloscheletricie astenia. Meno frequentemente sono stati riportati: dolore toracico aspecifico, stomatite, cefalea, aumento della sudorazione, dolore addominale, prurito, vertigini, edemi periferici, pare-stesie e mialgie. Raramente sono state osservate negli studi clinici reazioni avverse gravi quali: anafilassi, broncospasmo, scompenso cardiaco, sindrome da aumentata permeabilita` capillare(capillary leak syndrome), disordini cerebrovascolari, confusione, convulsioni, ipotensione, aritmie, ipertensione endocranica, versamento pericardico, pericardite, versamento pleurico,edema polmonare e sincope. P
ARAMETRI DI LABORATORIO:
le alterazioni dei parametri di laborato-rio piu` frequentemente riportate in tutti i gruppi di pazienti trattati sono state: riduzione delle piastrine, diminuzione dell`emoglobina, riduzione dell`albuminemia e incremento degli eosinofili(conta assoluta e percentuale). La relazione causale tra queste variazioni e Leucomax non puo` essere accertata in modo definitivo. La frequenza di comparsa di anticorpi anti-molgramostimnei pazienti trattati con Leucomax, misurata con metodo immunoenzimatico (ELISA) e biologico, e` stata dell`1%. In questi soggetti non e` stata tuttavia rilevata alcuna riduzione dell`attivita` delfarmaco.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
In pazienti trattati con Leucomax si sono raramente verificate reazionida ipersensibilita` gravi di tipo acuto, pericolose per la vita quali: anafilassi, angioedema, broncospasmo. In caso di insorgenza di tali reazioni si deve sospendere immediatamente il tratta-mento con Leucomax, che non deve essere reintrodotto. Nel corso degli studi clinici con Leucomax e` stata osservata, in rari casi, pleurite o versamento pleurico. Si e` osservata pericar-dite nel 2% dei casi e versamento pericardico in < 2%. In caso di insorgenza di tali reazioni, sospendere il trattamento con Leucomax. I pazienti con preesistente patologia respiratoria pos-sono essere predisposti a presentare alterazione della funzionalita` polmonare e dispnea; pertanto in caso di trattamento con Leucomax devono essere monitorati attentamente. Nel corsodegli studi clinici condotti con Leucomax gli eventi avversi riscontrati all`inizio della somministrazione del farmaco sono stati principalmente di grado lieve o moderato ed hanno compreso:rigidita`, dispnea, febbre, nausea, vomito, dolore toracico aspecifico, astenia, ipotensione e vampate. Questi sintomi, che raramente hanno richiesto la sospensione della somministrazionedi Leucomax, hanno risposto ad una terapia sintomatica adeguata. In pochi casi isolati, durante la terapia con rhuGM-CSF, si e` sviluppata o si e` esacerbata una patologia di tipo autoimmune;pertanto cio` deve essere tenuto in considerazione in caso di somministrazione di Leucomax a pazienti con anamnesi o predisposizione a malattie autoimmuni.
ESAMI DI LABORATORIO:
in corsodi trattamento con Leucomax devono essere effettuati tests ematologici standard (esame emocromocitometrico completo con formula e conteggio piastrinico) e deve essere monitorata l`al-buminemia. Poiche` Leucomax puo` consentire la somministrazione di dosi piu` elevate di chemioterapia (ad es. il completo rispetto delle dosi previste nel tempo dal protocollo terapeu-tico scelto) il paziente presenta potenzialmente un rischio piu` elevato di sviluppare trombocitopenia e anemia. Si raccomanda quindi un monitoraggio regolare della conta piastrinica edell`ematocrito. U
SO IN PEDIATRIA:
la sicurezza di Leucomax e` stata dimostrata in un numero li-mitato di pazienti di eta` inferiore ai 18 anni. U
SO IN GERIATRIA:
non sono state accertate variazioninella tollerabilita` di Leucomax fra pazienti anziani e adulti. Leucomax deve essere utilizzato sotto
controllo di un medico con esperienza nel trattamento delle patologie oncologiche ed ematopo-ietiche o nelle malattie infettive. La prima dose di Leucomax deve essere somministrata sotto il diretto controllo medico.
AVVERTENZE SPECIALI:
EFFETTI SULLA FERTILITA`:
non sono stati condotti studi nell`uomo per determinaregli effetti sulla fertilita`. G
RAVIDANZA:
non e` stata stabilita la sicurezza di impiego di Leucomax ingravidanza. Studi sperimentali nell`animale hanno mostrato tossicita` a livello riproduttivo. Nei
primati la somministrazione di rhuGM-CSF e` stata messa in relazione con morte fetale e abortospontaneo a dosi di 6 e 10 mcg/kg/die (0,07 e 0,11 milioni di U.I/kg/die). In mancanza di dati clinici in corso di gravidanza, deve essere valutato il beneficio terapeutico per la paziente tenen-do conto dei potenziali rischi per il proseguimento della gravidanza. A
LLATTAMENTO:
non e` notose Leucomax venga escreto nel latte materno. Comunque, in considerazione dei potenziali effetti secondari nel lattante, si sconsiglia l`allattamento alle madri in trattamento con Leucomax.
INTERAZIONI:
Poiche` il trattamento con Leucomax e` stato associato ad una riduzione dei livellidi albuminemia, farmaci che si legano in elevata misura all`albumina sierica possono richiedere
un aggiustamento del dosaggio. Sebbene con Leucomax non siano state riportate interazionifarmacologiche, la possibilita` di una interazione farmaco-farmaco non puo` essere esclusa completamente.
POSOLOGIA:
Gli schemi posologici di Leucomax variano in base all`indicazione terapeutica. In ge-nerale la dose massima giornaliera di Leucomax non dovrebbe superare 10 mcg/kg (0,11 milioni di U.I./kg). Deve essere ricostituito immediatamente prima della somministrazione. Glischemi posologici raccomandati sono i seguenti: C
HEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. 5-10 mcg/kg/die (0,06 - 0,11 milioni di U.I./kg/die) somministrati per via sottocutanea. Il trattamento deve
essere iniziato almeno 24 ore dopo la fine della chemioterapia e continuato per 7-10 giorni. Sipuo` iniziare con un dosaggio di 5 mcg/kg/die (pari a 0,06 milioni di U.I./kg/die). T
RAPIANTO DI
MIDOLLO OSSEO. 10 mcg/kg/die (0,11 milioni di U.I./kg/die) per via endovenosa; somministrareper infusione in 4-6 ore per un massimo di 30 giorni, iniziando il giorno successivo al trapianto. Proseguire fino a quando il numero assoluto di neutrofili e` maggiore o uguale 1000/mm3.
RETINITE DA CMV IN CORSO DI AIDS:
Terapia di supporto al DHPG (Ganciclovir). 5 mcg/kg (0,06 mi-lioni di U.I./kg) per via sottocutanea, una volta al giorno. Dopo aver somministrato la quinta
dose di Leucomax, aggiustare la posologia per mantenere la conta assoluta dei neutrofili e laconta leucocitaria ai livelli desiderati, di solito >= 1000/mm
3 e minore 20.000/mm3.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Ricostituzione di Leucomax liofilizzato iniettabile. Aggiungereal flacone di Leucomax 1,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Agitare delicatamente per
favorire la completa dissoluzione della polvere. Si ottiene cosi` una soluzione isotonica, utilizza-bile come tale per la somministrazione sottocutanea. Scartare la soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata. Diluizione per la somministrazione endovenosa . Le istruzioni per laricostituzione e la diluizione devono essere seguite accuratamente per evitare una perdita di sostanza attiva causata da adsorbimento nel sistema di infusione. Ricostituire ciascuna fiala dimolgramostim con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione cosi` ricostituita deve essere ulteriormente diluita in 25, 50 o 100 ml di soluzione fisiologica o destrosio in soluzioneal 5%. La soluzione preparata deve contenere una concentrazione finale di molgramostim non inferiore a 7 mcg (0,08 milioni di U.I.) per ml. Se la dose totale da somministrare e` di 150 o300 mcg, la soluzione ricostituita con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili deve essere diluita in non piu` di 25 ml; analogamente una dose totale di 700 mcg puo` essere diluita sia in 50che in 100 ml di soluzione per infusione. Tale soluzione e` stabile per 24 ore se conservata a 2-o - 8-o C. I sets per infusione endovenosa Travenol 2C0001, Intrafix Air e Infusionsgerat R 87 Plus(Germania), Souplix (Francia), Travenol C 033 e Steriflex (U.K.), Intrafix Air Euroklappe-ISO e Soluset (Spagna), Linfosol (Italia) sono compatibili e possono essere utilizzati per somministra-re le soluzioni di molgramostim. Si sconsiglia l`uso del sistema Port-A-Cath (Pharmacia) poiche` e` stato osservato un adsorbimento significativo di Leucomax in tale sistema. Prima della som-ministrazione del farmaco per uso parenterale si consiglia un controllo visivo per accertare eventuali alterazioni del colore o la presenza di particelle. La soluzione ricostituita e` incolore odi colore giallo chiaro. Per la somministrazione endovenosa si consiglia l`uso di un filtro micrometrico 0,2 o 0,22 in linea (es. Millipore Durapore) a bassa capacita` di legare proteine.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio; comunque, come per qualsiasi com-posto farmacologicamente attivo, in caso di sovradosaggio e` indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e stretta osservazione del paziente.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a 2-o - 8-oC e al riparo dalla luce.
STABILITA`:
Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili; la soluzione di Leucomax e` stabile per 24 ore a 2-o - 8-oC. Scartare la soluzione ricostituita eventualmente inutilizzata.