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LEPONEX

NOVARTISFARMA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Clozapina
ECCIPIENTI:
Magnesio stearato, silice precipitata, talco, polivinilpirrolidone, amido di mais, latto-sio.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antipsicotico.
INDICAZIONI:
Il trattamento e` indicato esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trat-tamento, cioe` pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. La non-risposta viene definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l`uso didosi appropriate di almeno due neurolettici, prescritti per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Per intolleranza si intende l`impossibilita` di acquisire un adeguato beneficio con i neuro-lettici classici a causa della comparsa di effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva).
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` verso i componenti. Pazienti con anamnesi positiva per gra-nulocitopenia / agranulocitosi da farmaci o per disturbi mieloproliferativi, o con numero di globuli bianchi inferiore a 3500/ mm3. Epilessia non controllata. Psicosi alcoolica e altre psicositossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa. Gravi malattie epatiche, renali o insufficienza cardiaca. Glauco-ma ad angolo chiuso. Ipertrofia prostatica. Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di assunzione di clozapina non e` escluso; pertanto l`uso di Leponex in gravi-danza e/o nell`allattamento e` da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessita`. Nei bambini e nei ragazzi fino a 16 anni di eta` la sicurezza di clozapina non e` dimostrata, per-tanto, l`uso di Leponex e` da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessita`.
EFFETTI INDESIDERATI:
Ematologici: La granulocitopenia e` un rischio legato al trattamento con Lepo-nex. Tale reazione e` generalmente reversibile alla sospensione del farmaco; in qualche caso puo` progredire ad agranulocitosi che talora puo` risultare fatale. La maggior parte dei casi di gra-nulocitopenia (85% circa) si verifica durante le prime 18 settimane di trattamento. Poiche` e` necessaria la sospensione immediata del farmaco al fine di prevenire lo svilupparsi diun`agranulocitosi fatale, e` obbligatorio eseguire il monitoraggio dei globuli bianchi. Potrebbero verificarsi eosinofilia e/o leucocitosi senza spiegazione, soprattutto nelle prime settimane ditrattamento. Molto raramente Leponex puo` determinare trombocitopenia. Sistema Nervoso Centrale: Gli effetti piu` comunemente osservati sono sonnolenza e sedazione. Possono ancheverificarsi vertigini o cefalea. Leponex puo` abbassare la soglia di convulsivita` in modo dosedipendente e puo` causare alterazioni elettroencefalografiche, compresa la comparsa di com-plessi punta-onda e spasmi mioclonici. In caso di comparsa di convulsioni, la dose deve essere ridotta e, se necessario, iniziato un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l`impiego dicarbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo e per gli altri farmaci anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilita` di una interazione farmacocinetica. In rari casi Le-ponex puo` causare confusione, irrequietezza, agitazione e delirio. Possono verificarsi sintomi extrapiramidali, ma sono piu` lievi e meno frequenti di quelli osservati in corso di trattamento conneurolettici classici. Sono stati descritti rigidita`, tremore e acatisia mentre la distonia acuta non e` un effetto indesiderato accertato nel trattamento con Leponex. Non sono stati descritti casi didiscinesia tardiva direttamente imputabili al solo Leponex. Sono stati descritti alcuni casi di sindrome neurolettica maligna in pazienti trattati con Leponex, sia in monoterapia che in associa-zione a litio o altre sostanze attive sul SNC. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigidita` muscolare, disturbi vegetativi (irregolarita` del polso e della pressione arte-riosa, sudorazione, tachicardia, aritmia), alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupore e al coma. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendereimmediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell`istituire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere posta nel ridurrel`ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato. Sistema Ner-voso Autonomo: Sono stati descritti secchezza delle fauci, disturbi del visus, della sudorazione e della termoregolazione. La scialorrea e` un effetto indesiderato teoricamente inatteso, ma ab-bastanza comune. Sistema Cardiovascolare: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. Menofrequentemente, puo` verificarsi ipertensione. Possono verificarsi alterazioni elettrocardiografiche e casi isolati di aritmie cardiache, pericardite e miocardite (con o senza eosinofilia) rara-mente fatale. In pazienti in trattamento con Leponex che sviluppano disturbi cardiaci aspecifici, va presa in considerazione la diagnosi di miocardite e, se confermata, Leponex va interrotto.Sistema Respiratorio: Sono stati descritti casi isolati di depressione o blocco respiratorio, con o senza collasso cardiocircolatorio. Sistema Gastroenterico: Possono verificarsi nausea, vo-mito, stipsi e molto raramente ileo paralitico. Sono stati descritti aumenti degli enzimi epatici e, in casi rari, colestasi. In casi veramente eccezionali il trattamento con Leponex puo` essere as-sociato a disfagia. Sistema Genito-urinario: Sono state descritte sia incontinenza che ritenzione urinaria ed in pochi casi, priapismo. Miscellanea: Sono stati rilevati casi isolati di reazioni cu-tanee. Puo` verificarsi ipertermia benigna soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Nel corso di trattamenti protratti e` stato rilevato in alcuni pazienti un consistente aumento del peso corpo-reo. In casi rari e` stata segnalata iperglicemia. Eccezionalmente si sono verificati aumenti della CPK. E` noto che tra i pazienti psichiatrici, in trattamento o non con farmaci antipsicotici, pos-sono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Casi isolati di tali morti sono stati osservati tra i pazienti trattati con Leponex.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
EMATOLOGICHE:
Poiche` Leponex puo` causare agranulocitosi sono obbli-gatorie le seguenti misure precauzionali: non deve essere usato in concomitanza con farmaci
con capacita` potenziale di determinare depressione del midollo osseo. Inoltre, dovrebbe essereevitato il concomitante uso di antipsicotici a lunga durata a causa dell`impossibilita` di rimuovere rapidamente dall`organismo questi farmaci, dotati di possibile effetto mielosoppressivo, in si-tuazioni in cui fosse richiesto, ad esempio in caso di granulocitopenia. Prima di iniziare il trattamento con Leponex, deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi ed un esame dellaformula leucocitaria per assicurarsi che ricevano il farmaco solo pazienti con normale quadro leucocitario. Durante le prime 18 settimane di trattamento con Leponex la conta dei globulibianchi deve essere controllata settimanalmente e successivamente almeno mensilmente fintanto che il paziente sara` in trattamento. In caso di comparsa di grave discrasia ematica, checomporti l`interruzione definitiva del trattamento, i controlli devono essere settimanali per almeno 4 settimane. Ad ogni visita, al paziente verra` ricordato di consultare il medico curante nonappena compaia un qualsiasi sintomo di infezione o febbre. In caso di infezione o di riduzione dei globuli bianchi al di sotto di 3500/mm 3 o di una loro rilevante riduzione rispetto al basale(anche se la conta e` > 3500/mm
3), dovra` essere ripetuta la conta dei leucociti e verificata la
formula leucocitaria. Nel caso in cui i valori si confermassero inferiori a 3500/mm3 con un va-lore assoluto di granulociti neutrofili compreso tra 2000 e 1500/mm
3 il controllo dei leucociti e
dei granulociti dovra` essere eseguito almeno due volte la settimana. Se i leucociti dovesseroscendere sotto 3000/mm
3 e/o i granulociti neutrofili sotto i 1500/mm3, Leponex andra` sospeso
immediatamente. In questo caso si dovra` effettuare giornalmente sia la conta dei globuli bianchisia la formula e controllare strettamente il paziente per i sintomi simil-influenzali o altri sintomi che possano suggerire un`infezione. Se dopo la sospensione di Leponex si verificasse un`ulte-riore diminuzione dei leucociti al di sotto di 2000/mm
3 e/o dei neutrofili al di sotto di 1000/
mm33, occorrera` provvedere all`invio immediato del paziente presso un centro specializzato diematologia. I pazienti nei quali il trattamento con Leponex sia stato interrotto per una riduzione
dei leucociti (conta globuli bianchi < 3000/mm3 e/o conta assoluta dei neutrofili < 1500/mm3)non devono piu` ricevere Leponex. Linee guida per la gestione del paziente in trattamento con Leponex: Situazione Clinica
Uno scrupoloso monitoraggio periodico consente di evidenziare precocemente l`insorgere diuna leucopenia prevenendo la progressione ad agranulocitosi. Il monitoraggio assume pertanto un ruolo fondamentale per la sicurezza del paziente che va aiutato e facilitato nell`accedervi.Pertanto NOVARTIS mette a disposizione un Servizio Centralizzato, ICLOS (Italian Clozapine System), di raccolta dati e di consultazione per lo specialista curante. ALTRE PRECAUZIONI. In corso di trattamento con Leponex puo` verificarsi ipotensione ortostatica con o senza sincope. Rara-mente (1 caso su 3000 pazienti trattati) puo` esserci collasso accompagnato o non da arresto
cardiaco e/o respiratorio. Si tratta complessivamente di evenienze che tendono a verificarsi durante la fase iniziale del trattamento, in associazione con un troppo rapido incremento posolo-gico; molto raramente questi effetti compaiono anche dopo la prima dose. Pertanto i pazienti
che iniziano il trattamento con Leponex richiedono uno stretto controllo medico. Poiche` Leponex esplica attivita` anticolinergica in presenza di ipertrofia prostatica, glaucoma ad angolo chiu-so e ileo paralitico e` indicato un appropriato controllo specialistico. In caso di malattie epatiche
e` necessario un regolare monitoraggio della funzione epatica. Il rischio di convulsioni aumentacol crescere delle dosi. In pazienti con storia di episodi convulsivi cosi` come in quelli sofferenti di disturbi cardiovascolari, renali o epatici non gravi, il dosaggio iniziale ed ogni suo incremento deve essere il minimo consigliato. I pazienti in trattamento con Leponex possono presentareinnalzamenti transitori della temperatura superiori a 38-oC, con un picco di incidenza posto entro
le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre e` generalmente benigna. Talvolta essa puo` essere associata ad un aumento o ad una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con febbredevono essere attentamente esaminati, al fine di escludere la possibilita` di una infezione sottostante o di una agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata va presa in considerazione la possibilita` di sindrome neurolettica maligna. Raramente puo` verificarsil`inspirazione di cibo ingerito in pazienti con disfagia o come conseguenza di sovradosaggio
acuto.
AVVERTENZE SPECIALI:
USO NELL`ANZIANO. Si raccomanda di iniziare il trattamento alla dose minima consigliata (12,5 mg il primo giorno) e di contenere i successivi incrementi a 25 mg/die. U SO DURANTE LA GRAVIDANZA E L`ALLATTAMENTO. Avvisare il medico di un accertato stato di gravidanzao dell`intenzione di avere un figlio o di allattare il proprio bambino. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI. Vista la capacita` di Leponex di causare sedazione e determinareconvulsioni e svenimenti, attivita` quali guidare veicoli o operare su macchine andranno evitate
soprattutto durante le prime settimane di trattamento.
INTERAZIONI:
Leponex non deve essere usato in associazione a farmaci noti come potenzial-mente capaci di indurre depressione della funzione del midollo osseo. Leponex puo` accrescere
gli effetti centrali dell`alcool, degli inibitori delle MAO, dei depressori del SNC, compresi narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Occorre particolare attenzione nei pazienti che sono in trat-tamento o sono stati di recente trattati con benzodiazepine poiche` possono andare incontro ad
un aumentato rischio di collasso cardiocircolatorio, che in rari casi puo` essere grave e portaread arresto cardiaco e/o respiratorio. A causa della possibilita` di effetti cumulativi, occorrera` usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con proprieta` anticolinergiche,ipotensive o deprimenti il respiro. La competizione per i siti di legame proteico puo` causare effetti collaterali dovuti a variazioni dei livelli plasmatici di Leponex o di altri farmaci ad elevataaffinita` per le proteine plasmatiche, quali il warfarin. Poiche` clozapina si lega al citocromo P450 2D6 ed il suo metabolismo e` in parte mediato da questo isoenzima, la somministrazione concomitante di farmaci con affinita` per questo sistema puo` comportare sia l`aumento che la dimi-nuzione dei livelli plasmatici di clozapina e/o del farmaco concomitante. La somministrazione
di cimetidina, concomitante ad alte dosi di Leponex, puo` aumentare i livelli plasmatici di cloza-pina con possibile rischio di effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di fenitoina puo` ridurre i livelli plasmatici di clozapina ed essere associata a riduzione dell`attivita` di una dose di Leponex precedentemente efficace. Sino ad ora non sono state osservate interazioni dirilievo clinico fra Leponex ed altri farmaci noti per legarsi al citocromo P450 2D6, quali antidepressivi, fenotiazine ed antiaritmici del tipo Ic. Sul piano teorico e` comunque possibile che i li-velli plasmatici di tali farmaci vengano aumentati dalla clozapina, cosicche` e` consigliabile impiegarli a dosi inferiori rispetto a quelle abitualmente prescritte. L`impiego concomitante dilitio o di altre sostanze attive sul SNC possono aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna. Nei pazienti trattati con Leponex deve essere evitata la somministrazionedi adrenalina, o di altri simpaticomimetici con elevata attivita` agonista beta-adrenergica, per il trattamento dell`ipotensione da farmaci a causa del rischio di un`accentuazione paradossa dell`ipotensione.
POSOLOGIA:
PRIMA DI INIZIARE IL TRATTAMENTO CON LEPONEX DEVE ESSERE EFFETTUATA UNA CONTA DEI GLOBULI BIANCHI ED UN ESAME DELLA FORMULA LEUCOCITARIA PER ASSICURARSI CHE RICEVANO IL FARMACO SOLO PAZIENTI CON NORMALE QUADRO LEUCOCITARIO. Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente dovrebbe essere usata la dose minima efficace. Il cauto
Conta leucociti Neutrofili Azione ControlloPre-Leponex > = 3500/mm3 nella norma La terapia con Leponex puo` essere avviata.
Durante Leponex * < 3500/mm3
* > 3500/mm3, ma calo rilevante verso precedente controllo
2000-1500/mm3 1)Ripetere conta GB e for-mula leucocitaria almeno
due volte la settimana.
Leucopeniatransitoria * < 3000/mm3 e/o < 1500/mm3 2)*Sospensione imme-diata di Leponex. Controllare insorgenza di sintomatologia infettiva. * Controllo giornaliero per 5 gg dell`emocromo.
*Se, dopo Azione
2:
Nessuna sintomatologia infettiva GB > 3000/mm3 e
> 1500/mm3 3)Controllare GB e for-mula due volte/settimana
sino a che GB > 3500/ mm3.
Leucopenia grave Se, dopo Azione
2:
<
2000/mm3 e/o < 1000/mm
3 Ricovero in centro specializzato.
incremento dei dosaggi e la suddivisione della dose giornaliera in due somministrazioni sononecessari per ridurre il rischio di ipotensione, convulsioni e sedazione. Sono raccomandati i seguenti dosaggi:
DOSE INIZIALE:
il primo giorno mezza o una compressa da 25 mg una o due volte;il secondo giorno una o due compresse da 25 mg. Se ben tollerato, il dosaggio puo` essere aumentato gradualmente di 25-50 mg al di` fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 14-21 giorni. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera puo` essere incrementata di 50- 100 mg ogni 3-4 giorni o, preferibilmente, ad intervalli settimanali.
R ANGE TERAPEUTICO:
nellamaggior parte dei pazienti, l`effetto antipsicotico si ottiene con 300-450 mg/die in 2 dosi frazionate. Alcuni pazienti possono richiedere dosi sino a 600 mg/die. La dose quotidiana comples-siva puo` essere suddivisa irregolarmente, privilegiando la somministrazione serale. D
OSE MASSIMA:
Alcuni pazienti possono richiedere dosi superiori per ottenere il massimo beneficio te-rapeutico: in questo caso sono ammessi incrementi estremamente cauti (non oltre i 100 mg
per incremento) fino alla dose massima di 900 mg/die. Occorre tenere in considerazione che ilrischio di effetti indesiderati, in particolare di convulsioni, cresce per dosi superiori a 450 mg/ die.
DOSE DI MANTENIMENTO:
dopo aver raggiunto il massimo vantaggio terapeutico molti pazientipossono essere efficacemente mantenuti con dosaggi inferiori. Si raccomanda una cauta riduzione di dosaggio fino alla dose minima efficace. Il trattamento dovrebbe essere mantenuto peralmeno 6 mesi. A causa del rischio di effetti indesiderati associati con l`uso di clozapina i pazienti dovrebbero essere periodicamente esaminati per valutare la necessita` di una terapia dimantenimento. Se la dose quotidiana non supera i 200 mg si puo` fare ricorso ad una singola somministrazione serale.
TERMINE DELLA TERAPIA:
nel caso in cui si decida di sospendere Lepo-nex, si raccomanda una graduale riduzione della dose nell`arco di 1-2 settimane. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente andra` seguito con atten-zione per il rischio di ricomparsa dei sintomi psicotici. R
EINTRODUZIONE DELLA TERAPIA:
in caso diinterruzione della terapia con Leponex per piu` di 2 giorni devono essere considerate le posologie e modalita` di somministrazione come per un paziente "de novo", con la possibilita` di rag-giungere la posologia ottimale in tempi piu` brevi, se Leponex risulta ben tollerato. P
ASSAGGIO DA UN NEUROLETTICO CLASSICO A LEPONEX:
di norma Leponex non deve essere impiegato in combi-nazione con neurolettici classici. Quando la terapia con Leponex deve essere iniziata in un paziente gia` in trattamento neurolettico orale, si raccomanda che quest`ultimo venga primagradualmente sospeso nell`arco di una settimana circa. Il trattamento con Leponex puo` essere iniziato dopo almeno 24 ore dalla completa sospensione del precedente neurolettico.
SOVRADOSAGGIO:
I casi di sovradosaggio acuto di Leponex, intenzionale o accidentale, dei quali e`noto l`esito, hanno presentato una mortalita` di circa il 12%. La maggior parte dei casi fatali e`
risultata associata ad una insufficienza cardiaca o a polmonite ab ingestis e si e` verificata a dosisuperiori a 2 g. Sono stati descritti casi di pazienti che si sono ripresi dopo una over- dose > 10 g. Comunque, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli precedentemente non esposti aLeponex, l`ingestione di dosi di 400 mg hanno condotto a coma con pericolo di vita e, in un caso, a morte. Nei bambini piccoli l`assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato agrave sedazione o coma, senza risultare letale. Segni e sintomi: sonnolenza, letargia, coma, areflessia; confusione, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia;convulsioni; scialorrea, midriasi, disturbi del visus, termolabilita`; ipotensione, collasso; tachicardia, aritmie cardiache; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respira-toria. Trattamento: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato in polvere entro le prime 6 ore dalla ingestione del farmaco (la dialisi peritoneale e l`emodialisi non si sono rive-late realmente efficaci). Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio della funzionalita` cardiaca, della respirazione, degli elettroliti e dell`equilibrio acido-base. L`uso di adrenalina vaevitato nel trattamento dell`ipotensione in quanto il suo effetto puo` essere inibito. Sara` necessaria poi una stretta sorveglianza medica per almeno cinque giorni, per la possibilita` di reazionitardive.