LANTUS
LANTUS
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
LANTUS 100 UI/ml soluzione iniettabile in una fiala.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 3,64 mg del principio
attivo insulina glargine, corrispondente a 100 UI (Unita`
internazionali) di insulina umana. Ogni fiala contiene 5 ml,
equivalenti a 500 UI.
L`insuina glargine e` un analogo dell`insulina ed e` prodotta con
la tecnica del DNA ricombinante usando Escherichia coli (ceppi K
12).
Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
soluzione iniettabile. Lantus e` una soluzione limpida ed
incolore.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni Terapeutiche
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Diabete mellito, quando sia necessario un trattamento
insulinico.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
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Lantus e` un analogo dell`insulina, ha una dirata d`azione
prolungata e deve essere somministrato una volta al giorno alla
sera.
Il dosaggio di insulina glargine deve essere adattato
individualmente. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2,
Lantus puo` essere somministrato insieme a farmaci antidiabetici
attivi per via orale.
PASSAGGIO DA ALTRE INSULINE A LANTUS
Quando si sostituisce un regime terapeutico a base di insulina ad
azione intermedia o prolungata con un regime con Lantus, un
cambiamento della dose di insulina basale puo` esere richiesto e
il trattamento antidiabetico concomitante (cioe` la dose ed i
tempi della somministrazione addizionale di insuline normali o
analoghi dell`insulina ad azione rapida o la dose degli agenti
antidiabetici orali) deve essere adattato.
Per ridurre in rischio di ipoglicemia notturna e mattutina, i
pazienti che cambieranno il loro regime insulinico basale da
insulina NPH due volte al giorno a Lantus una volta al giorno
dovranno ridurre la loro dose giornaliera di insulina basale del
20-30% durante le prime settimane di trattamento.
Durante le prime settimane la diminuzione dovrebbe, almeno in
parte, essere compensata da un incremento di insulina prima dei
pasti; dopo tale periodo il regime dovra` essere adeguato
individualmente.
Come nel caso di altri analoghi dell`insulina, i pazienti trattati
con dosi elevate di insulina a causa della presenza di anticorpi
anti-insulina umana possono mostrare un miglioramento della
risposta all`insulina se sottoposti alla terapia con Lantus.
Si raccomanda di attuare controlli metabolici frequenti nel
periodo di passaggio da un tipo di insulina ad una altro e nelle
prime settimane successive.
Puo` verificarsi che in seguito al miglioramento del controllo
metabolico ed al conseguente aumento della sensibilita`
all`insulina sia necessario effettuare un ulteriore aggiustamento
della dose. L`aggiustamento della dose puo` essere necessario
anche, se, per esempio, cambiano il peso del paziente e il suo
stile di vita o si verificano altre circostanze che possono
causare un`aumentata sensibilita` all`ipo- o iperglicemia (vedere
sezione 4.4).
SOMMINISTRAZIONE
Lantus viene somministrato per via sottocutanea.
Lantus non deve essere somministrato per via endovenosa. La durata
d`azione prolungata di Lantus dipende dalla sua iniezione nel
tessuto sottocutaneo. La somministrazione per via endovenosa della
dose che e` di solito usata per via sottocutanea puo` provocare
una grave ipoglicemia.
Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nei livelli sierici
di insulina o di glucosio dopo somministrazione di Lantus nella
parete addominale, nel muscolo deltoide o nella coscia. E`
necessario ruotare i siti di iniezione all`interno dell`area
prescelta tra un`iniezione e la successiva.
Lantus non deve essere miscelato con nessun altro tipo di insulina
o diluito. Miscelandolo o diluendolo si puo` modificarne il
profilo di durata/azione e la miscelazione puo` provocarne la
precipitazione.
Per ulteriori dettagli sull`utilizzo, vedere sezione 6.6
A causa della limitata esperienza, l`efficacia e la sicurezza di
Lantus non puo` essere stabilita nei seguenti gruppi di pazienti:
bambini, pazienti con ridotta funzionalita` epatica o pazienti con
una insufficienza renale media/grave (vedere 4.4).
4.3 Controindicazioni
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Ipersensibilita` all`insulina glargine o a qualsiasi altro
eccipiente (vedere sezione 6.1).
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
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Lantus non e` insulina di prima scelta nel trattamento della
chetoacidosi diabetica. In tali casi si consiglia invece
l`insulina rapida somministrata per via endovenosa.
A causa della limitata esperienza, l`efficacia e la sicurezza di
Lantus non puo` essere stabilita nei bambini, nei pazienti con
ridotta funzionalita` epatica o nei pazienti con una insufficienza
renale media/grave (vedere 4.4).
In pazienti affetti da insufficienza renale la richiesta di
insulina puo` diminuire a causa della ridotta eliminazione
insulinica. Negli anziani il deterioramento progressivo della
funzione renale puo` causare una diminuzione costante della
domanda di insulina.
E` possibile che in pazienti affetti da insufficienza epatica
grave la richiesta di insulina diminuisca a causa della capacita`
ridotta di gliconeogenesi e del ridotto metabolismo insulinico.
Se il controllo glicemico non e` ottimale o se il paziente mostra
una tendenza ad episodi iperglicemici o ipoglicemici, si devono
rivedere l`aderenza del paziente al regime di trattamento
prescritto, i siti e le tecniche di iniezione e tutti gli altri
fattori rilevanti prima di considerare un aggiustamento della
dose.
IPOGLICEMIA
La frequenza di eventi ipoglicemici dipende dal profilo di azione
dei vari tipi di insulina usati e possono quindi cambiare quando
viene modificato il regime di trattamento, a causa di un maggior
apporto insulina basale con Lantus, potrebbe verificarsi
ipoglicemia con minor frequenza durante la notte ed una maggior
frequenza di prima mattina.
Si devono prendere precauzioni particolari e si consiglia di
effettuare un monitoraggio piu` frequente del glucosio ematico nei
pazienti nei quali gli episodi ipoglicemici possono esere di
particolare rilevanza clinica, per esempio in pazienti con stenosi
significative delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che
irrorano il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali
dell`ipoglicemia), cosi` come in pazienti con retinopatia
proliferativa, in particolare se non sono trattati con
fotocoagulazione (rischio di amaurosi transitoria conseguente
all`ipoglicemia).
I pazienti devono saper riconoscere le circostanze in cui i
sintomi premonitori dell`ipoglicemia sono diminuiti. I sintomi di
allarme dell`ipoglicemia possono cambiare, risultare meno evidenti
o assenti in certi gruppi a rischio. Questi includono pazienti:
- con marcato miglioramento del controllo glicemico,
- nei quali l`ipoglicemia si sviluppa gradualmente,
- anziani,
- con neuropatia automatica,
- con una lunga storia di diabete,
- che soffrono di disturbi psichiatrici,
- che ricevono contemporaneamente un trattato con alcuni altri
farmaci (vedere sezione 4.5).
Tali situazioni possono provocare ipoglicemia grave (e possibile
perdita di conoscenza) prima che il paziente ne sia consapevole.
Se si osservano valori di emoglobina glicosilata normali o
diminuiti si deve considerare la possibilita` che si siano
verificati episodi ricorrenti, non riconosciuti (specialmente
notturni) di ipoglicemia.
L`aderenza del paziente alla dose e al regime dietetico, una
corretta somministrazione di insulina ed il riconoscimento dei
sintomi dell`ipoglicemia sono essenziali per ridurre il rischio di
ipoglicemia. I fattori che aumentano la suscettibilita`
all`ipoglicemia richiedono un monitoraggio particolarmente attento
e potrebbe essere necessario aggiustare la dose. Tali fattori
includono:
- variazione dell`area di iniezione,
- miglioramento della sensibilita` all`insulina (mediante, per
esempio, eliminazione dei fattori di stress),
- esercizio fisico non abituale, aumentato o prolungato,
- disturbi intercorrenti (per es. vomito, diarrea),
- assunzione inadeguata di cibo,
- omisione di pasti,
- consumo di alcool,
- disordini non comensati del sistema endocrino, (ad esempio,
nell`ipotiroidismo e nell`insufficienza corticosurrenali e
dell`ipofisi anteriore)
- trattamento concomitante con alcuni altri farmaci.
MALATTIE INTERCORRENTI
La malattie intercorrenti richiedono un monitoraggio metabolico
intensificato. In alcuni casi e` consigliabile eseguire i test
delle urine per i chetoni e spesso e` necessario aggiustare la
dose insulina. La domanda di insulina di solito aumenta. I
pazienti con diabete di tipo I devono mantenere un apporto di
carboidrati, se pure in piccole quantita`, anche se mangiano poco
o non sono in grado di mangiare, oppure vomitano, ecc. e non
devono sospendere completamente la somministrazione di insulina.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
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interazione
-----------
La somministrazione concomitante di alcune sostanze influenza il
metabolismo del glucosio e puo` richiedere un aggiustamento della
dose di insulina glargine.
Le sostanze che possono aumentare l`effetto ipoglicemizzante e
la suscettibilita` all`ipoglicemia includono farmaci antidiabetici
orali, ACE inibitori, disopiramide, fibrati, fluoxetina, MAO
inibitori, pentossifillina, propoxifene, salicilati e antibiotici
sulfamidici.
Le sostanze che possono ridurre l`effetto ipoglicemizzante
includono: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici,
glucagone, isoniazide, estrogeni e progestinici, derivati della
fenotiazina, somatropina, agenti simaticomimetici (per es.
epinefrina [adrenalina], salbutamolo, terbutalina) ed ormoni
tiroidei.
Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio e alcool possono
potenziare o ridurre l`effetto ipoglicemizzante dell`insulina. La
pentamidina puo` cusare ipoglicemia, che talvolta puo` essere
seguita da iperglicemia.
Inoltre, sotto l`effetto di farmaci simpaticolitici come beta-
bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina, i segni di contro-
regolazione adrenergica possono essere ridotti o assenti.
4.6 Gravidanza e allattamento
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Non sono finora disponibili dati epidemiologici rilevanti
sull`uso durante la gravidanza. Studi sugli animali non indicano
effetti dannosi diretti sulla gravidanza, sullo sviluppo
embrionale e fetale, sul parto o sullo sviluppo dopo la nascita
(vedere anche sezione 5.3).
E` essenziale che le pazienti con diabete preesistente o gravidico
mantengano un controllo metabolico soddisfacente durante tutto il
corso della gravidanza. La richiesta di insulina puo` diminuire
durante il primo trimestre e generalmente aumenta durante il
secondo e terzo trimestre. Immediatamente dopo il parto, la
quantita` di insulina necessaria diminuisce rapidamente (aumenta
il rischio di ipoglicemia). Un attento controllo della glicemia e`
quindi essenziale).
Le donne che allattano posono richiedere un aggiustamento del
dosaggio insulinico e della dieta.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
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macchine
--------
La capacita` del paziente di concentrarsi e di reagire puo`
risultare compromessa dall`ipoglicemia o dall`iperglicemia o, per
esempio, come conseguenza dell`alterazione visiva. Questo puo`
tradursi in una situazione di rischio laddove la suddetta
capacita` risulti di particolare importanza (per es. alla guida di
veicoli o nell`uso di macchinari).
E` opportuno consigliare ai pazienti di adottare le precauzioni
necessarie ad evitare l`ipoglicemia mentre guidano, attenzione
questa particolarmente importante per coloro nei quali risulta
ridotta o del tutto assente la percezione dei segni premonitori
dell`insorgenza di uno stato ipoglicemico o che sono soggetti a
frequenti episodi ipoglicemici. E` quindi necessario considerare
se in tali circostanze sia opportuno mettersi alla guida o
utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
IPOGLICEMIA
L`ipoglicemia, che generalmente e` l`effetto indesiderati piu`
frequente della terapia insulinica, puo` essere causata da una
dose di insulina troppo elevata rispetto a quella richiesta. Gli
attacchi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono
causare danni neurologici. Gli episodi ipoglicemici prolungati o
severi possono costituire una minaccia per la vita.
In molti pazienti i segni ed i sintomi di neuroglicopenia sono
preceduti da segni di contro-regolazione adrenergica.
Generalmente, piu` elevato e piu` rapido e` l`abbassamento dei
livelli di glucosio ematico, tanto piu` marcati si presentano il
fenomeno di contro-regolazione e i suoi sintomi.
VISTA
Una variazione marcata del controllo glicemico puo` causare una
compromissione temporanea della vista, dovuta ad una temporanea
alterazione nella imbibizione e quindi nell`indice di rifrazione
del cristallino.
Il migloramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce
il rischio di progressione di retinopatia diabetica.
L`intensificazione della terapia insulinica e il conseguente
repentino miglioramento del controllo glicemico possono tuttavia
essere associati ad un peggioramento temporaneo della retinopatia
diabetica. Nei pazienti affetti da retinopatia proliferativa, in
particolare in quelli non trattati con la fotocoagulazione,
episodi ipoglicemici gravi possono causare amaurosi transitoria.
LIPODISTROFIA
Come in tutte le terapie insuliniche, si puo` verificare una
lipodistrofia nel sito di iniezione che rallenta l`assorbimento
locale di insulina. Negli studi clinici, nei regimi che
includevano Lantus, si osservava una lipoipertrofia nell`1-2% dei
pazienti, mentre la lipoatrofia era non comune. La rotazione
continua del sito di iniezione all`interno dell`area di iniezione
prescelta puo` contribuire a ridurre o a prevenire queste
reazioni.
SITO DI INIEZIONE E REAZIONI ALLERGICHE
In studi clinici che usavano regimi di trattamento che includevano
Lantus si osservavano reazioni nel sito di iniezione nel 3-4% dei
pazienti. Tali reazioni comprendevano arrossamento, dolore,
prurito, orticaria, edema o infiammazione. La maggior parte delle
reazioni minori alle insuline nel sito d`iniezione di solito si
risolvevano nel giro di alcuni giorni o settimane.
Immediate reazioni allergiche all`insulina sono rare. Tali
reazioni sll`insulina (inclusa l`insulina glargine) o agli
eccipienti possono essere associate, per esempio, a reazioni
cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e
shock e possono rappresentare una minaccia per la vita.
ALRE REAZIONI
La somministrazione di insulina puo` determinare la formazione di
anticorpi anti-insulina, In alcuni studi clinici gli anticorpi che
mostravano reazioni crociate con l`insulina umana e con l`insulina
glargine sono state osservate con la stessa frequenza nei gruppi
trattati con NPH e in quelli trattati con insulina glargine.
In rari casi la presenza di tali anticorpi anti-insulina puo`
richiedere un aggiustamento del dosaggio di insulina al fine di
correggere una tendenza all`iperglicemia o all`ipoglicemia.
Raramente l`insulina puo` causare ritenzione sodica ed edema,
particolarmente se uno scarso controllo metabolico precedente e`
stato migliorato con una terapia insulinica intensiva.
4.9 Sovradosaggio
-----------------
SINTOMI
Un sovradosaggio di insulina puo` determinare una ipoglicemia
grave, talvolta a lungo termine, e pericolosa per la vita.
TRATTAMENTO
Gli episodi di lieve ipoglicemia possono solitamente essere
trattati con carboidrati per via orale. Puo` essere necessario
aggiustare il dosaggio della specialita` medicinale e modificare
il regime alimentare o l`esercizio fisico.
Episodi piu` severi accompagnati da coma, attacchi epilettici o
disturbi neurologici possono essere trattati con somministrazione
di glucagone per via intramuscolare/sottocutanea o di glucosio
concentrato per via endovenosa. Puo` inoltre essere necessario
assicurare un apporto di carboidrati ad azione prolungata e tenere
sotto osservazione il paziente poiche` l`ipoglicemia puo`
ripresentarsi anche dopo un iniziale recupero.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
1. Proprieta` farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Agente antidiabetico. Insulina ed
analoghi, ad azione prolungata, Codice
ATC:
A10AE.
L`insulina glargine e` un analogo dell`insulina umana con bassa a
pH neutro. E` completamente solubile al pH acido (pH 4) della
soluzione iniettabile di Lantus. Dopo essere stata iniettata nel
tessuto sottocutaneo, la soluzione acida viene neutralizzata e da`
luogo alla formazione di microprecipiati dai quali sono
continuamente liberate piccole quantita` di inuslina glargine.
Questo processo assicura un profilo di concentrazione/durata
uniforme, senza pichi, prevedibile e con una durata di azione
prolungata.
Legame ai recettori insulinici: l`insulina glargine e` molto
simile all`insulina umana per quanto riguarda la cinetica del
legame al recettore insulinico. Essa puo` quindi mediare lo stesso
tipo di effetto attraverso il recettore insulinico come
l`insulina.
L`attivita` principale dell`insulina, inclusa l`insulina glargine,
e` la regolazione del metabolismo del glucosio.
L`insulina ed i suoi analoghi abbassano i livelli di glucosio
ematico mediante stimolazione dell`assunzione periferica di
glucosio, specialmente dai muscoli scheletrici e dal tessuto
adiposo e mediante inibizione della produzione di glucosio
epatico. L`insulina inibisce la lipolisi negli adipociti e la
proteolisi e aumenta la sintesi proteica.
Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che l`insulina
glargine per via endovenosa e l`insulina umana sono equipotenti
quando vengono somministrate alle stesse dosi. Come in tuti i
trattamenti insulinici, la durata d`azione dell`insulina glargine
puo` essere influenzata dall`esercizio fisico e da altre
variabili.
In studi con clamp euglicemico in soggetti sani o in pazienti
affetti da diabete di tipo I, l`inizio dell`attivita`
dell`insulina glargine somministrata per via sottocutanea era piu`
lento di quello dell`insulina NPH umana, inoltre, il suo effetto
era uniforme e senza alcun picco e la durata del suo effetto era
prolungata.
Il grafico seguente mostra i risultati ottenuti da uno studio su
pazienti:
(omissis).
1 Profilo d`Azione in Pazienti con Diabete di tipo I
2 Velocita` di utilizzo di glucosio* (mg/kg/min)
3 Insulina glargine
4 Tempo (ore) dopo iniezione sottocutanea
5 Fine del periodo di osservazione
* determinata come quantita` di glucosio infusa per mantenere
costanti i livelli di glucosio plasmatico (valori medi per ora).
La durata d`azione piu` lunga dell`insulina glargine e`
direttamente correlata con la sua piu` lenta velocita` di
assorbimento e giustifica la somministrazione di una sole dose
giornaliera. Il profilo temporale dell`azione dell`insulina e dei
suoi analoghi quali l`insulina glargine puo` variare in maniera
considerevole in individui diversi o in uno stesso individuo.
In uno studio clinico i sintomi dell`ipoglicemia o le risposte
all`ormone contro-regolatore sono risultati simili dopo
somministrazione endovenosa di insulina glargine e insulina umana
sia in volontari sani che in pazienti con diabete di tipo 1.
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
-------------------------------
Nei soggetti sani e nei pazienti diabetici le concentrazioni
sieriche di insulina indicavano un assorbimento piu` lento e molto
piu` prolungato e mostravano la mancanza di un picco dopo
iniezione sottocutanea di insulina glargine rispetto all`insulina
umana NPH. Le concentrazioni erano quindi conformi al profilo
temporale dell`attivita` farmacodinamica dell`insulina glargine.
Il grafico sopra riportato mostra i profili temporali
dell`attivita` dell`insulina glargine e dell`insulina NPH.
Insulina glargine somministrata per via iniettiva una volta al
giorno raggiungera` i livelli di steady state in 2-4 giorni dopo
la prima dose.
Se somministrata per via endovenosa, l`emivita di eliminazione
dell`insulina glargine e dell`insulina umana sono risultate
comparabili.
Nell`uomo l`insulina glargine e` in parte degradata nel tessuto
sottocutaneo nel carbossile terminale della catena Beta con
formazione dei metaboliti attivi 21A-Gly-insulina e 21A-Gly-des-
30B-Thr-insulina. L`insulina glargine non metabolizzata ed i
prodotti della sua degradazione sono presenti anche nel plasma.
Negli studi clinici l`analisi dei sottograuppi in base ll`eta` ed
al sesso non ha mostrato alcuna differenza nella sicurezza ed
efficacia nei pazienti trattati con insulina glargine rispetto
all`intera popolazione dello studio.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
--------------------------------
I dati preclinici provenienti da studi convenzionali sulla
sicurezza farmacologica, sulla tossicita` di dosi ripetute, sulla
tossicita` per la riproduzione, la genotossicita` e la
carcinogenesi non rivelano alcun rischio particolare per l`uomo.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
---------------------------
Zinco cloruro
m-cresolo
glicerolo
acido cloridrico
sodio idrossido
acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilita`
-------------------
Lantus non deve essere miscelato con nessun altro prodotto. E`
importante assicurarsi che le siringhe non contengano tracce
di altre sostanze.
6.3 Validita`
------------
2 anni. Una volta in uso le fiale possono essere utilizzate fino
a 4 settimane. Si consiglia di scrivere sull`etichetta la data in
cui si usa il contenuto della fiala per la prima volta.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
---------------------------------------------
Conservare ad una temperatura compresa tra 2 C - 8 gradi C.
Tenere nella scatola di cartone esterna. Non congelare. Occorre
assicurarsi che il contenitore non sia a diretto contatto con il
comportatimento congelatore o con pacchi congelati.
Una volta usato, non conservare al di sopra di 25 gradi C e
mantenere nell`astuccio esterno.
6.5 Natura e contenuto della confezione
---------------------------------------
Fiala da 5 ml di vetro incolore di tipo 1, con una capsula di
alluminio ghierata, tappo di gomma clorobutilica (tipo 1) e
coperchio di polipropilene con lembo a strappo. Ciascun fiala
contiene 5 ml di soluzione (500 UI insulina glargine)
Sono disponibili confezioni da 1, 2, 5 e 10 fiale.
6.6. Istruzioni per l`impiego e la preparazione
-----------------------------------------------
Controllare la fiala prima dell`uso. Usare solo se la soluzione
e` limpida, incolore, senza particelle solide visibili e se ha una
consistenza acquosa. Poiche` Lantus e` una soluzione, non richiede
risospensione prima dell`uso.
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH,D-65926 FRANKFURT AM MAIN
GERMANIA
8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI
EU/1/00/134/001
EU/1/00/134/002
EU/1/00/134/003
EU/1/00/134/004.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
06/06/00.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO