KINERET
KINERET
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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KINERET 100 mg, soluzione iniettabile in flaconcino.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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Ciascun flaconcino contiene 100 mg di anakinra in 0,67 ml (150
mg/ml).
Anakinra e` una antagonista umano del recettore
dell`interleuchina-1 (r-metHuIL-1ra) prodotto mediante la
tecnologia del DNA ricombinante utilizzando E COLI come sistema di
espressione.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile in flaconcino.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Kineret e` indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi
dell`artrite reumatoide, usato in associazione con metotrexato nei
pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La dose raccomandata di Kineret e` di 100 mg somministrata una
volta al giorno per iniezione sottocutanea. La somministrazione
deve essere effettuata ogni giorno circa alla stessa ora.
Per comodita` del paziente, Kineret e` fornito pronto all`uso in
flaconcino. Le istruzioni per l`uso e la manipolazione sono
fornite alla sezione 6.6.
Si raccomanda di alternare i punti in cui viene effettuata
l`iniezione per evitare fastidio al sito di iniezione.
Il trattamento con Kineret deve essere iniziato e seguito da
medici specialisti, esperti nella diagnosi e nel trattamento
dell`artrite reumatoide.
PAZIENTI ANZIANI (MAGGIORE/UGUALE 65 ANNI)
Non sono richiesti aggiustamenti della dose. La posologia e il
modo di somministrazione sono gli stessi degli adulti da 18 a 64
anni di eta`.
BAMBINI E ADOLESCENTI (MINORE 18 ANNI)
Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l`utilizzo di
Kineret in bambini e adolescenti di eta` minore di 18 anni.
INSUFFICIENZA EPATICA
Non sono richiesti aggiustamenti della dose.
INSUFFICIENZA RENALE
Non sono richiesti aggiustamenti della dose per pazienti con
insufficienza renale lieve (CLcr da 50 a 80 ml/min). In assenza di
dati adeguati, Kineret deve essere usato con cautela in pazienti
con insufficienza renale moderata (CLcr da 30 a 50 ml/min),
Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale
grave (CLcr minore 30 ml/min) (vedere 4.3).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo, ad uno qualsiasi degli
eccipienti o a proteine derivate da E COLI.
Kineret non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale
grave (CLcr minore 30 ml/minuto) (vedere 4.2).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
REAZIONI ALLERGICHE
Le reazioni allergiche associate alla somministrazione di Kineret
durante gli studi clinici sono state rare. La maggioranza di
queste reazioni erano eruzioni cutanee maculopapulose o
orticarioidi. Se si verifica una reazione allergica grave, la
somministrazione di Kineret deve essere sospesa e deve essere
iniziato idoneo trattamento.
INFEZIONI GRAVI
Kineret e` stato associato con un`aumentata incidenza di infezioni
gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%). Negli studi clinici il
rischio di infezioni gravi era piu` elevato nei pazienti con una
storia clinica di asma, rispetto ai pazienti che non presentavano
tale storia. La sicurezza e l`efficacia di Kineret nei pazienti
affetti da infezioni croniche non sono state valutate.
Il medico deve esercitare cautela nel somministrare Kineret a
pazienti con una storia clinica di infezioni ricorrenti o con
patologie che possano predisporli a contrarre infezioni.
NEUTROPENIA
La somministrazione di Kineret era associata a neutropenia (CAN
minore 1,5 x 10 alla nona/l) nel 2,4% dei pazienti rispetto allo
0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nessuno dei questi
pazienti ha avuto infezioni gravi associate alla neutropenia.
Il trattamento con Kineret non deve essere intrapreso in pazienti
neutropenici (CAN minore 1,5 x 10 alla nona/l). Si raccomanda di
verificare la conta dei neutrofili prima di iniziare il
trattamento con Kineret e, durante il trattamento, con frequenza
mensile durante i primi 6 mesi e trimestrale in seguito. Nei
pazienti che diventano neutropenici (CAN minore 1,5 x 10 alla
nona/l) la CAN deve essere tenuta strettamente controllata e il
trattamento con Kineret deve essere interrotto.
IMMUNOSOPPRESSIONE
Non e` noto se l`esposizione cronica Kineret possa aumentare
l`incidenza di neoplasie maligne. L`uso di Kineret in pazienti con
neoplasie maligne preesistenti non e` raccomandato.
VACCINAZIONI
Non si sono dati sugli effetti delle vaccinazioni in pazienti che
ricevono Kineret. Non devono essere somministrati vaccini vivi in
concomitanza con Kineret. Non sono disponibili dati sulla
trasmissione secondaria dell`infezione tramite vaccini vivi in
pazienti trattati con Kineret.
PAZIENTI ANZIANI (MAGGIORE/UGUALE 65 ANNI)
Negli studi clinici sono stati valutati 635 pazienti di eta`
maggiore/uguale 65 anni, compresi 131 pazienti di eta`
maggiore/uguale 75 anni. Nel complesso non sono state osservate
differenze riguardo alla sicurezza o all`efficacia tra questi
pazienti e pazienti piu` giovani. Poiche` l`incidenza di infezioni
e` maggiore nella popolazione anziana in generale, deve essere
esercitata cautela nel trattamento di questi pazienti.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Le interazioni tra Kineret ed altri farmaci non sono state
indagate in studi formali. Negli studi clinici non sono state
osservate interazioni fra Kineret ed altri medicinali (compresi i
farmaci antiinfiammatori non steroidei, i corticosteroidi e i
DMARD).
La sicurezza di Kineret usato in associazione con gli antagonisti
del TNF non e` stata stabilita.
Per informazioni sulle vaccinazioni, vedere 4.4.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non vi sono dati adeguati provenienti dall`uso di Kineret in donne
in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o
indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o
sviluppo post-natale (vedere 5.3).
L`uso di Kineret nelle donne in gravidanza non e` raccomandato.
Le donne in eta` fertile devono fase uso di un contraccettivo
efficace durante il trattamento.
Non e` noto se anakinra venga escreto nel latte materno. L`uso di
Kineret in donne che allattano non e` raccomandato.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati condotti studi sugli effetti di Kineret sulla
capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La sicurezza di Kineret e` stata valutata sulla base di una banca
dati integrata di farmacovigilanza relativa a 2606 pazienti con
artrite reumatoide, che comprendeva 1812 pazienti esposti per
almeno 6 mesi a 570 pazienti esposti per almeno un anno. Di questi
pazienti, 1379 sono stati esposti a dosi di Kineret uguali o
maggiori alla dose raccomandata (100 mg/die) per almeno 6 mesi, e
237 per almeno 1 anno.
In tutti gli studi controllati con placebo l`evento avverso
osservato con maggiore frequenza e` stata una reazione nel sito di
iniezione, da lieve a moderata nella maggior parte dei pazienti.
Le reazioni nel sito di iniezione sono state la ragione piu`
comune di abbandono dello studio da parte dei pazienti trattati
con Kineret. L`incidenza di eventi avversi gravi alla dose di
Kineret raccomandata (100 mg/die) e` paragonabile a quella del
placebo (7,1%, rispetto al 6,5% nel gruppo trattato con placebo).
L`incidenza di infezioni gravi era superiore nei pazienti trattati
con Kineret rispetto ai pazienti trattati con il placebo (l`1,8%
contro lo 0,7%). La diminuzione dei neutrofili si riscontrava piu`
frequente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo.
FREQUENZA APPARATO EFFETTO INDESIDERATO
Molto comune Cute ed annessi Reazione nel sito di iniez.
(Maggiore 10%)
Disturbi del Cefalea
sistema nervoso
Comune (1%-10%) Sangue e sistema Neutropenia
linfatico
Infezioni e Infezioni gravi richiedenti
infestazioni il ricovero
REAZIONI NEL SITO DI INIEZIONE
L`evento avverso correlato al trattamento con Kineret piu` comune,
e riportato piu` di frequente, era una reazione nel sito
dell`iniezione. La maggior parte (95%) di tali reazioni era di
intensita` da lieve a moderata. Le reazioni erano tipicamente
caratterizzate da una o piu` delle seguenti manifestazioni:
eritema, ecchimosi, infiammazione e dolore. Alla dose di 100
mg/die, il 71% dei pazienti ha sviluppato una reazione nel sito di
iniezione, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo. Tale
reazione si manifestava generalmente entro le prime 4 settimane di
terapia. La durata media dei sintomi tipici sopra menzionati era
di 14-28 giorni. L`insorgenza di reazioni nel sito di iniezione in
pazienti che non avevano precedentemente riportato tali reazioni
non era comune dopo il primo mese di terapia.
INFEZIONI GRAVI
L`incidenza di infezioni gravi negli studi condotti alla dose
raccomandata (100 mg/die) era 1,8% nei pazienti trattati con
Kineret, e 0,7% nei pazienti trattati con placebo. Queste
infezioni erano prevalentemente di natura batterica, ad es.
celluliti, polmoniti e infezioni ossee o articolari, piuttosto che
infezioni rare, opportunistiche, di natura micotica o virale. La
maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il farmaco in
studio dopo la risoluzione dell`infezione. Nel corso degli studi
non vi sono stati decessi dovuti a episodi infettivi gravi.
NEUTROPENIA
Negli studi controllati con placebo, il trattamento con Kineret
era associato a una lieve diminuzione dei valori medi della conta
totale dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili
(CAN). E` stata riportata neutropenia (CAN minore 1,5 x 10 alla
nona/l) nel 2,4% dei pazienti trattati con Kineret, rispetto allo
0,4% dei pazienti trattati con placebo.
NEOPLASIE MALIGNE
Il tasso grezzo di incidenza di neoplasie maligne era lo stesso
nei pazienti trattati con Kineret e nei pazienti trattati con
placebo, e non differiva da quello della popolazione generale. Non
e` noto se l`esposizione cronica a Kineret possa aumentare
l`incidenza di neoplasie maligne.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Nel corso degli studi clinici in pazienti con artrite reumatoide
non sono state osservate tossicita` dose-limitanti.
Negli studi sulla sepsi, 1.015 pazienti hanno ricevuto Kineret a
dosi fino ad un massimo di 2 mg/kg/ora per un periodo di
trattamento di 72 ore. Il profilo degli eventi avversi derivato da
questi studi non mostra nel complesso differenze rispetto a quanto
osservato negli studi sull`artrite reumatoide.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione
immunosoppressiva, codice
ATC:
L04AA14.
Anakinra neutralizza l`attivita` biologica dell`interleuchina-
1.IL-1.e dell`interleuchina-1-IL-1..mediante inibizione
competitiva del loro legame ai recettori di tipo I
dell`interleuchina-1 (IL-1RI). L`interleuchina-1 (IL-1) e` una
citochina proinfiammatoria fondamentale che media numerose
risposte cellulari, comprese quelle importanti nell`infiammazione
sinoviale.
IL-1 e` riscontrabile nel plasma e nel liquido sinoviale dei
pazienti affetti da artrite reumatoide, ed e` stata descritta una
correlazione fra le concentrazioni di Il-1 nel plasma e
l`attivita` della malattia.
Anakinra inibisce le risposte indotte da IL-1 IN VITRO, compresa
l`induzione di ossido nitrico e di prostaglandina E2 e/o la
produzione di collagenasi da parte delle cellule sinoviali, dei
fibroblasti e dei condrociti.
DATI CLINICI
La sicurezza e l`efficacia di anakinra in combinazione con il
metotrexato sono state dimostrate in pazienti a vari livelli di
gravita` della malattia.
Una risposta clinica ad anakinra era generalmente evidente entro 2
settimane dall`inizio del trattamento, ed era mantenuta
continuando la somministrazione di anakinra. Una risposta clinica
massimale si osservava generalmente entro 12 settimane dall`inizio
del trattamento.
Il trattamento con anakinra e metotrexato in associazione dimostra
una riduzione statisticamente e clinicamente significativa dei
segni e dei sintomi dell`artrite reumatoide in pazienti che hanno
presentato una risposta inadeguata al solo metotrexato (38% vs.
22% di pazienti responsivi secondo i criteri ACR20). Sono stati
osservati notevoli miglioramenti a livello del dolore, del numero
di articolazioni dolenti, della capacita` funzionale (punteggio
HAQ), dei reattanti della fase acuta e della valutazione globale
da parte del medico e del paziente.
In uno studio clinico con anakinra sono stati effettuati esami
radiografici, che non hanno mostrato effetti deleteri a carico
della cartilagine articolare.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
La biodisponibilita` assoluta di anakinra in seguito all`iniezione
sottocutanea di 70 mg in bolo in soggetti sani (n=11) e` pari al
95%. Il processo di assorbimento costituisce il fattore che limita
la velocita` di scomparsa di anakinra nel plasma in seguito a
iniezione sottocutanea. In soggetti con artrite reumatoide, la
concentrazione massima di anakinra nel plasma si verificava 3-7
ore dopo la somministrazione sottocutanea di dosi clinicamente
rilevanti (1-2 mg/kg; n = 18); l`emivita terminale era di 4-6 ore.
Nei pazienti con artrite reumatoide non si e` osservato un
accumulo imprevisto di anakinra in seguito a somministrazioni
sottocutanee giornaliere per un periodo massimo di 24 settimane.
L`influenza delle covariate demografiche sulla farmacocinetica di
anakinra e` stata studiata utilizzando un`analisi farmacocinetica
di popolazione comprendente 341 pazienti che ricevevano iniezioni
sottocutanee giornaliere di anakinra alla dosi di 30, 75 e 150 mg
per un periodo massimo di 24 settimane. La clearance stimata per
anakinra aumentava all`aumentare della clearance della creatinina
e del peso corporeo. L`analisi farmacocinetica di popolazione ha
dimostrato che il valore medio di clearance plasmatica in seguito
a somministrazione sottocutanea in bolo era superiore del 14%
circa negli uomini rispetto alle donne, e del 10% circa nei
soggetti di eta` inferiore a 65 anni rispetto ai soggetti di eta`
maggiore o uguale a 65 anni. Tuttavia, dopo aver aggiustato i
valori per la clearance della creatinina e per il peso corporeo,
il sesso e l`eta` non risultavano fattori significativi per la
clearance plasmatica media.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Anakinra non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilita`, sullo
sviluppo iniziale, sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo
peri- o post-natale nel ratto a dosi fino a 100 volte la dose
raccomandata nell`uomo. Non e` stato osservato alcun effetto sullo
sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi pari a 100 volte la dose
raccomandata nell`uomo.
In una serie standard di test destinata a identificare i rischi
relativi al DNA, anakinra non ha indotto mutazioni geniche delle
cellule di batteri o mammiferi, ne` ha aumentato l`incidenza di
anomalie cromosomiche o di micronuclei nelle cellule midollari del
topo. Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare
il potenziale cancerogeno di anakinra. I dati di studi condotti su
topi con sovraespressione di IL-1ra e su topi mutanti "knock-out"
per IL-1ra, non hanno indicato alcun aumento del rischio di
sviluppo di tumori.
Uno studio formale tossicologico e tossicocinetico di interazione
nel ratto non ha evidenziato che Kineret alteri il profilo
tossicologico o farmacocinetico del metotrexato.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Sodio citrato
Sodio cloruro
Disodio edetato
Polisorbato 80
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi di compatibilita`, Kineret non deve essere
miscelato con altri medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
18 mesi.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa fra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero).
Non congelare.
Conservare nel contenitore originale per tenere al riparo dalla
luce.
Per un uso ambulatoriale, Kineret puo` essere conservato a
temperatura fino a 25 gradi C per una sola volta e per un periodo
massimo di 12 ore.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Confezione contenente 1 flaconcino da 100 mg.
Flaconcini di vetro trasparente di tipo I con tappo di gomma,
ghiera di alluminio e cappuccio di plastica.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Kineret e` una soluzione sterile priva di conservanti. Solo per
somministrazione singola. Qualsiasi quantita` di farmaco rimanga
nel flaconcino deve essere eliminata.
Non agitare. Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura
ambiente prima di iniettarne il contenuto.
Prima della somministrazione, esaminare la soluzione per
confermare l`assenza di particelle visibili. Solo soluzioni
limpide, da incolori a lattescenti, debbono essere iniettate.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Paesi Bassi
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/02/203/004
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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8 marzo 2002
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL GIUGNO 2002)