ISONIAZIDE
ISONIAZIDE
1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
ISONIAZIDE.
2. COMPOSIZIONE QUALI-QUANTITATIVA
Una compressa contiene: isoniazide 0,2 g.
Eccipienti: amido 0,050 g; talco 0,010 g; carbossimetilcellulosa
sodica 0,004 g, magnesio stearato 0,006 g.
Una fiala da 2 ml contiene: isoniazide 100 mg; acqua per
preparazioni iniettabili q.b. a 2 ml.
Una fiala da 5 ml contiene: isoniazide 500 mg; acqua per
preparazioni iniettabili q.b. a 5 ml.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse divisibili.
Fiale da 100 mg 2 ml per uso intramuscolare o topico.
Fiale da 500 mg 5 fiale per fleboclisi lenta.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche.
L`isoniazide e` un antitubercolare "di prima linea". Viene
utilizzata in associaizone con altri antitubercolari, soprattutto
con etambutolo e rifampicina: a questi tre farmaci viene
riconsciuto il piu` elevato indice terapeutico.
Viene impiegata per il trattamento della forme tubercolari a
localizzaizone polmonare ed extrapolmonare (primo trattamento e
trattamenti successivi). Viene pure impiegata nei soggetti ad alto
rischio per la profilassi della tubercolosi.
4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Le dosi di isoniazide variano a seconda che si adotti lo
schema terapeutico quotidiano o intermittente.
Adulti
- Trattamento quotidiano: 5-10 mg/kg/die per via orale, per via
i.m. e per via e.v. in 1-2- somministrazioni nel periodo di
trattamento
- Trattamento intermittente: circa 10 mg/kg, dose che viene
modificata a seconda dell`intervallo tra le somministrazioni e
del numero di farmaci associati.
- Per via intratecale: 25-50 mg/die.
- Per instillazioni nel cavo pleurico: 50-250 mg/die.
Bambini
6-10-20 mg/kg/die, fino ad un massimo di 500 mg/kg/die (nel
bambino piu` grandicello)
- Per via intratecale: 10-20 mg/die.
Aggiustamento della posologia
Non sembra necessario ridurre la posologia del farmaco in caso di
insufficienza renale. Nel caso in cui la filtrazione glomerulare
fosse inferiore a 10 ml/min somministrare il 66-75% di una dose
normale.
Nel caso invece di insuffiicenza epatica e` spesso opportuno
ridurre la dose dell`isoniazide per evitare fenomeni tossici.
Dopo emodialisi o dialisi peritoneale somministrare una dose
supplementare del farmaco.
4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilita` nota verso l`isoniazide, anamnesi di
epatopatie da farmaci, affezioni epatiche acute di qualsiasi
natura.
4.4. Speciali avertenze e precauzioni per l`uso.
Le neuriti periferiche che potrebbero sopravvenire in
corso di terapia isoniazidica devono essere trattate con vit. B6
(piridossina); normalmente per la profilassi vengono impiegate
dosi da 50 a 100 mg di piridossina al giorno; ovviamente dosi
maggiori sono necessarie qualora la neurite sia gia` in atto.
Sebbene sia possibile con l`uso di isoniazide un lieve e
transitorio aumento delle transaminasi epatiche in un certo numero
di pazienti trattati (10-20%), sono stati descritti casi di
epatite grave e neusea, vomito, anoressia e malessere. In quersti
casi il trattamento deve essere immediatamente sospeso.
Il rischio di epatite e` correlato con l`eta` e aumenta nei
soggetti che assumono quotidianamente alcool. Pertanto durante la
terapia e` necessario, specie in soggetti oltre i 35 anni,
eseguire regolari controlli della funzionalita` epoatica
avvertendo inoltre i pazienti circa i segni prodromici di epatite
affinche` siano riferiti tempestivamente al medico.
L`epatotossicita` dell`isoniazide puo` essere accresciuta dalla
rifampicina o da altre sostanze che determinano induzione
enzimatica.
Anche la frequenza e la gravita` delle reazioni secondarie di tipo
ematologico possono essere aumentate dall`uso contemporaneo di
rifampicina.
La sospensione della terapia e` necessaria quando si manifestano
reazioni di ipersensibilita`; l`eventuale ripresa del farmaco deve
avvenire, se indispensabile, con l`impiego di dosi inizialmente
ridotte e progressivamente crescenti.
L`isoniazide, inibisce il metabolismo epatico della
fenilodantoiona, l`innalzamento dei livelli ematici di
quest`ultima puo` condurre ad uno stato tossico con nistagmo,
atassia e letargia.
L`associaizone dei due farmaci deve essere pertanto fatta solo se
nevessaria e riducendo opportunamente il dosaggio della
fenilidantoina. Tenuto conto delle caratteristiche farmacologiche
di isoniazide il suo impiego deve essere effettuato con la dovuta
attenzione in soggetti con malattie, in convalescenti o con
affezioni epatiche e renali.
poiche` sono possibili alterazioni della vista sono necessari
controlli oftalmologici prima e durante la terapia con isoniazide.
4.5. Interazioni.
L`isoniazide inibisce il metabolismo epatico della
fenilidantoina; l`innalzamento dei livelli nel sangue di
quest`ultima puo` condurre ad uno stato tossico con movimenti
rapidi e involontari dei globi oculari, mancanza di coordinamernto
muscolare e stato di torpore.
L`associazione dei due farmaci deve essere pertanto fatta solo se
necessaria e riducendo opportunamente il dosaggio della
fenilidantoina.
L`alluminio idrossido (antiacido) riduce l`assorbimento
intestinale dell`isoniazide la cui somministrazione deve avvenire
almeno un`ora prima rispetto all`antiacido.
La concomitante somministrazione di isoniazide e di disulfiram
puo` causare disturbi della coordinazione e turbe psichiche.
L`associazione delle due sostanze deve pertanto essere evitata.
Sono stati descritti fenomeni di potenziamento tra isoniazide e
cicloserina sul sistema nervoso centrale.
Pertanto tale associazione deve essere utilizzata con grande
cautela.
4.6. Gravidanza e allattamento.
Nelle donne in stato di gravidanza e nella primissima
infanzia il prodotto va somministrato solo in caso di effettiva
necessita` e sotto il diretto controllo del medico.
4.7. Effetti sulla guida e sull`uso di macchine.
Nessuno.
4.8. Effetti indesiderati.
Neuropsichici: neuropatie periferiche precedute da turbe
parestesiche delle estremita` specie nei soggetti malnutriti o
predisposti (alcolisti, diabetici, ecc.); neurite ed atrofia
ottica; convulsioni, iperattivita`, euforia, insonnia, psicosi
tossiche con accessi maniacali e deliri.
Epatici: anemia emolitica, eosinofilia, agranulocitosi,
trombocitopenia, anemia aplastica.
Metabolici: sintomi da carenza di vit. B6 e PP; iperglicemia,
acidosi.
Reazioni d`ipersensibilita
`:
febbre, eruzioni cutanee
(morbilliformi, maculo-papulose, esfoliative), linfoadeniti,
vasculiti.
Altre reazioni: sindrome reumatoide e sindrome lupus eritematoso-
simile.
Effetti locali: l`iniezione i.m. puo` essere eseguita da
irritazione nel punto di inoculazione.
4.9. Sovradosaggio.
Sintomi di intossicazione acuta possono verificarsi entro
30 minuti - 3 ore dall`ingestione del farmaco e sono
caratterizzati da nausea, vomito, vertigini, turbe della visione e
del linguaggio.
In caso di grave sovradosaggio possono comparire convulsioni,
depressione respiratoria, alterazione dello stato di coscienza con
rapida evoluzione dallo stupore al coma, acidosi metabolica,
acetonuria, iperglicemia.
Il trattamento del surdosaggio consiste nel provocare il vomito,
nel lavaggio gastrico a seguito di intubazione, nella correzione
dell`acidosi per mezzo di bicarbonato di sodio, nella
somministrazione di anticonvulsivanti per via endovenosa e con
l`iniezione endovenosa di dosi di piridossina pari a 1 g di
piridossina per ogni grammo di isoniazide che si valuta sia stato
ingerito.
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1. Proprieta` farmacodinamiche.
Lo spetttro antibatterico dell`isoniazide e` estremamente
ristretto: comprende unicamente il Mycobacterioum tuberculosis;
isoniazide non e` attiva neppure sui micobatteri atipici (con
qualche eccezione per il M. Kansasii).
La sua azione e` molto potente: infatti la CMI, che corrisponde
anche alla concentrazione minima battericida, e` per i ceppi
sensibili, dell`ordine degli 0,05-0,1 mcg/ml.
Agisce sulle cellule in fase di crescita ed e` attivata sui
micobatteri intra ed extracellulari.
Resistenza
La resistenza si sviluppa rapidamente in vitro ed in vivo
attraverso la selezione di mutanti resistenti. Non vi e`
resistenza crociata con gli altri antitubercolari. In clinica
l`impiego in associazione con altri antitubercolari ritarda, fino
anche ad eliminarla, l`emergere della resistenza.
Il meccanismo di azione dell`isoniazide non e` noto; tuttavia
sono state formulate parecchie ipotesi. Tra le piu` accreditate vi
e` quella di un`inibizione primaria della sinmtesi degli acidi
micolici, costituenti importanti della parete del micobatterio.
Poiche` gli acidi micolici si trovano solo nel microbatterio,
questa azione spiegherebbe l`elevata selettivita` dell`attivita`
antimicrobica dell`isoniazide. L`esposizione all`isoniazide
conduce a perdita del`acido-resistenza ed a diminuzione della
quantita` di lipidi estraibili con metanolo dai microorganismi.
5.2. Proprieta` farmacocinetiche.
Puo` essere somministrata sia per via orale (piu`
continuamente utilizzata) sia per via parenterale (i.m. ed e.v.).
Emivita: 0,5-1 ora negli acetilatori rapidi; 2 ore circa (ed
oltre) negli acetilatori lenti (v. oltre).
Legame sieroproteico: non e` legata in modo apprezzabile alle
sieroproteine.
Viene assorbita in m odo rapido e completo sia che venga
somministrata per via orale che per via parenterale e si
distribuisce uniformemente nell`organismo, compreso il liquor
cerebrospinale, ove si raggiungono concentrazioni fino al 90% di
quelle sieriche.
Essendo la somminsitrazione per via parenterale utilizzata solo in
casi particolari, non vi sono in letteratura dati farmacocinetici
relativi a questa via di somministrazione. Tuttavia, data
l`elevata biodisponibilita` del farmaco, si ritiene che iui
livelli ematici raggiunti con la somministrazione orale e con la
parenterale siano pressoche` sovrapponibili.
Il comportamento farmacocinetico dell`isoniazide e` peculiare:
riguardo all`eliminazione, infatti, vi e` cun comportamento
bimodale legato alla capacita` di acetilazione, che e` determinata
geneticamente.
In base alla loro capacita` di acetilare l`isoniazide a una
velocita` 5-6 volte superiore a quella degli inattivattori lenti.
Nel plasma di un acetilatore lento la concentrazione di isoniazide
a 3 ore dalla somministrazione e` in media di 5,8 mcg/ml e quella
di acetilsoniazide e` di 1,8 mcg/ml.
Questi valori negli acetilatori raopidi sono rispettivamente 2.1 e
4.3 mcg/ml. Tra i giapponesi e gli esquimesi gli acetilatori lenti
rappresentano circa il 10%, mentre tra i negri e i caucasici essi
sono all`incirca il 60%.
L`isoniazide viene metabilizzata a livello epatico: viene
acetilata con formazione di acetilsoniazde, e, in minor misura, di
acido isonicotinico e di altri derivati.
Circa il 75-95% di una dose viene leiminata con le urine nelle 24
ore sotto forma di metaboliti inattivi.
La clearance dell`isoniazide dipende soltanto in piccola misura
dalle condizioni della funzionalita` renale, ma pazienti che sono
inattivattori lenti del farmaco possono accumulare concentrazioni
tossiche se la loro funzionalita` renale e` compromessa.
Secondo alcuni AA 300 mg al giorno del farmaco possono essere
somministrati senza rischi in individui in cui la concentrazione
della creatinina nel sangue e` inferiore a 12 mg/dl.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
La DL50 dell`isoniazide nel topo e` di 151 mg/kg per via
intraperitoneale e di 149 mg/kg per via endovenosa.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Lista degli eccipienti.
Compresse: amido, talco, carbossimetilcellulosa sodica,
magnesio stearato.
Fiale: acqua per preparazioni iniettabili.
6.2. Incompatibilita`.
Nessuna.
6.3. Validita`.
A confezionamento integro, correttamente conservato.
Compresse: 5 anni.
Fiale: 5 anni.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione.
Fiale 5 ml 500 mg: conservare a temperatura ambiente; alla
temperatura del frigorifero la soluzione tende a cristallizzare.
6.5. Contenitore, confezioni e prezzo.
Compresse: 2 blisters PVC/alluminio da 25 compresse
cadauno.
50 compresse divisibili 200 mg L. 54.00
Fiale: fiale di vetro giallo tipo I` F.U.IX.
6 fiale 2 ml 100 mg - Prezzo L. 5.900
5 fiale da 5 ml 500 mg. Prezzo L. 25.700.
7. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE
50 compresse 200 mg - AIC n. 006455036
6 fiale 2 ml 100 mg - AIC n. 006455048
5 fiale 5 ml 500 mg - AIC n. 006455051.
8. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE O RINNOVO
01.06.1995.
9. TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 309/90
Non soggetta alla disciplina del DPR 309/90.
10. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.