ISEPACIN
SCHERINGPLOUGH SpACONCESSIONARIO:
ESSEX ITALIA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Isepamicina Solfato.
ECCIPIENTI:
Sodio citrato diidrato, sodio solfito anidro, sodio idrossido, acqua per preparazioniiniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibiotico battericida appartenente al gruppo degli aminogli-cosidi.
INDICAZIONI:
Trattamento delle infezioni causate da ceppi di microorganismi sensibili. Puo` es-sere usato in monoterapia o in associazione con altri antibiotici nel trattamento delle seguenti infezioni come indicato clinicamente:
INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE:
comprese polmoniticontratte in comunita` o nosocomiali ed esacerbazioni acute della bronchite cronica. I
NFEZIONI INTRA-
ADDOMINALI:
comprese peritonite, colecistite e colangite.
INFEZIONI URINARIE:
comprese pie-lonefrite e infezioni complicate delle basse vie urinarie. I
NFEZIONI DELLA PELLE E DELLE STRUTTURE CUTANEE:
comprese infezioni post-operatorie delle ferite, ascessi cutanei e cellulite.
SETTICEMIA:
Nelle infezioni che si sospetta siano sostenute da gram-negativi, la terapia puo` essere iniziata
prima di ottenere i risultati dei test di suscettibilita`. Isepacin e` inoltre indicato per il trattamentodelle infezioni sostenute da molti ceppi di microorganismi gram-negativi amikacina-resistenti.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a Isepacin o ad altri aminoglicosidi. Ipersensibilita` verso altricomponenti del prodotto. Non somministrare a bambini di eta` inferiore a un anno.
EFFETTI INDESIDERATI:
La gran parte delle reazioni indesiderate osservate clinicamente erano da lievia moderate in gravita` e da rare a molto rare per quanto riguarda la frequenza. N
EGLI ADULTI, lereazioni indesiderate piu` frequentemente osservate, considerate correlate al trattamento erano
flebite (1,4%) e cefalea (1,1%). Il rischio di reazioni tossiche e` basso in soggetti con funzionalita`renale normale che non ricevano Isepacin a dosi piu` elevate o per periodi piu` lunghi di quanto raccomandato. Effetti renali da moderati a gravi venivano riportati raramente (1%) e compren-devano poliuria, insufficienza renale o funzionalita` renale anomala. Altre reazioni indesiderate da moderate a gravi, riportate molto raramente (<1%) comprendevano sudorazione aumenta-ta, febbre, disordini gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, bilirubinemia, tinnitus, eritema, rash eritematoso, rash psoriaforme, rash non specificato, orticaria e agranulocitosi. Neglistudi clinici condotti con Isepacin, si osservava ototossicita` alla soglia di 20 decibel nell`1,7% dei pazienti testati che ricevevano dosi singole giornaliere di 8 mg o 15 mg. In questi studi l`oto-tossicita` veniva definita come un aumento >=20 decibel riproducibile nella soglia a due o piu` frequenze standard nello stesso orecchio. I pazienti con modifiche audiometriche cheintervengono per la prima volta all`ultima visita audiometrica venivano considerati portatori di ototossicita`. L`incidenza di ototossicita` restava la stessa, senza alcuna relazione con la doseutilizzata. Altre reazioni indesiderate riportate molto raramente (<1%) con Isepacin comprendevano infiammazione/dolore al sito di iniezione, vampate di calore, vasospasmo/vasodilata-zione, palpitazioni, tachicardia, bronchite, dispnea, piotorace, disturbi respiratori non specificati, disturbi dell`udito (non definiti), disturbi del gusto, nausea, vomito, dispepsia, ga-strite, dolore addominale, perdita di feci, diarrea, disordini gastrointestinali non specificati, insufficienza renale, disordini dei tubuli renali, irrigidimento degli arti, vertigini, capogiri,parestesia, euforia, sonnolenza, prurito, rash maculopapulare, leucopenia, trombocitemia, linfangite e livelli alterati di farmaco. N EI PAZIENTI PEDIATRICI, la gran parte degli effetti indesideratiera da lieve a moderata in gravita`. Flebite si osservava raramente (1,5%). Reazioni indesiderate osservate molto raramente (>1%) comprendevano cianosi, ematuria, nervosismo ed oliguria.Febbre, rigidita` e moniliasi, che erano gravi, si osservavano raramente. La relazione tra reazioni indesiderate e terapia con Isepacin non era sempre definita con chiarezza poiche` i pazienti ri-cevevano una terapia farmacologica, che in piu` casi puo` comprendere altri antibiotici. Le anormalita` di laboratorio, correlate al trattamento con Isepacin comprendeva una aumentata contadegli eosinofili, modifica dell`emoglobina, incrementi di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina, creatinina serica, fosfatasi alcalina, creatinina serica, BUN e cilindri urinari.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
La miscela in vitro di un aminoglicoside con antibiotici beta-lattamici(penicilline o cefalosporine) puo` risultare in una significativa inattivazione reciproca. Anche
quando un aminoglicoside e farmaci penicillino-simili sono somministrati separatamente, uti-lizzando vie di somministrazione diverse, in pazienti con funzionalita` renale alterata e in alcuni pazienti con funzionalita` renale normale e` stata riscontrata una riduzione nella emivita siericadell`aminoglicoside o nei livelli sierici. Solitamente tale inattivazione dell`aminoglicoside e` clinicamente significativa solo in pazienti con funzionalita` renale gravemente compromessa. Comecon gli altri aminoglicosidi, il trattamento con Isepacin puo` determinare una crescita eccessiva di microorganismi non suscettibili. Se cio` si verifica si consiglia una terapia appropriata. Isepa-cin contiene concentrazioni minime di sodio metabisolfito o sodio solfito quale antiossidante. I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico inclusi sintomi anafilattici e di minaccia per lavita o episodi asmatici meno gravi, in soggetti sensibili. La sensibilita` ai solfiti e` osservata piu` di frequente nelle persone asmatiche rispetto alle persone non asmatiche. Gli antibiotici amino-glicosidici attraversano la placenta e, di conseguenza, possono causare danni fetali qualora somministrati a donne in gravidanza. Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali graviper la madre, il feto o il neonato durante il trattamento di donne in gravidanza con aminoglicosidi che non siano la streptomicina. Non e` noto se l`isepamicina possa causare danni fetaliquando somministrata a donne in gravidanza o se possa influenzare la capacita` riproduttiva. Di conseguenza, l`isepamicina deve essere usata in gravidanza solo se i benefici del trattamentoper la madre superano i potenziali rischi per il feto. Sebbene l`isepamicina venga escreta nel latte materno in quantita` molto piccole, occorre decidere se interrompere l`allattamento o sospen-dere l`isepamicina, tenendo in considerazione l`importanza del farmaco per la madre.
AVVERTENZE:
I pazienti trattati con aminoglicosidi devono essere monitorati a causa della potenziale tossicita` associata all`uso di questi farmaci. Come gli altri aminoglicosidi, Isepacin e` po-tenzialmente nefrotossico. Quindi, la funzionalita` renale deve essere monitorata frequentemente
durante la terapia. Il rischio di nefrotossicita` e` maggiore nei pazienti con funzionalita` renale alterata, in quelli che ricevono dosi elevate o una terapia prolungata, e negli anziani. Inoltre, pos-sono osservarsi perdita dell`udito e disfunzione vestibolare, in primo luogo nei pazienti con
danno renale pre-esistente e nei pazienti con funzionalita` renale normale trattati con dosi piu` elevate e/o per periodi piu` lunghi di quelli raccomandati. Nel corso della terapia si raccomandail monitoraggio della funzionalita` renale e dell`ottavo paio di nervi cranici, particolarmente per
pazienti con riduzione nota o sospetta della funzionalita` renale all`inizio o nel corso della terapia. Le urine devono essere esaminate per peso specifico ridotto, aumentata escrezione proteica, epresenza di cellule o cilindri. Periodicamente si dovrebbe determinare l`azoto dell`urea ematica
(BUN), la creatinina sierica o la clearance della creatinina. Quando possibile, si raccomandano degli audiogrammi periodici, particolarmente nei pazienti ad alto rischio. Manifestazioni di oto-tossicita` (senso di instabilita`, vertigini, atassia, tinnito, acufeni o perdita dell`udito) o nefrotossicita` richiedono un aggiustamento del dosaggio o l`interruzione del farmaco. Come con altri aminoglicosidi, alterazioni della funzionalita` renale e dell`ottavo paio di nervi cranici possono
non manifestarsi fino al completamento della terapia. Concentrazioni sieriche troppo elevate diaminoglicoside al picco e/o alla concavita` possono incrementare il rischio di tossicita` renale e a livello dell`ottavo paio di nervi cranici. In pazienti con ustioni diffuse della superficie corporea,una farmacocinetica alterata puo` dare origine a concentrazioni sieriche ridotte. In questi pazienti e` particolarmente importante misurare le concentrazioni sieriche di isepamicina come base per l`adattamento del dosaggio. Antibiotici neurotossici o nefrotossici possono essere assorbiti inquantita` significativa dalla superficie corporea dopo irrigazione o applicazione locale, quando
altri antibiotici con lo stesso potenziale tossico sono somministrati per via sistemica. Di conseguenza si dovrebbe considerare il potenziale effetto tossico additivo degli antibiotici sommi-nistrati in questo modo. Sebbene nel corso di studi clinici con Isepacin non siano stati osservati
blocco neuromuscolare e paralisi respiratoria, tali effetti sono stati riscontrati in animali trattati con altri aminoglicosidi a dosi considerevolmente superiori a quelle raccomandate in clinica. Sidovrebbe considerare la possibilita` che tali fenomeni si verifichino nell`uomo, in particolare se
gli aminoglicosidi sono somministrati a pazienti in trattamento con agenti inducenti blocco neuromuscolare, quali succinilcolina, tubocurarina o decametonio; anestetici o trasfusioni massivedi sangue addizionato di citrato. Se si verifica un blocco neuromuscolare, i sali di calcio possono farlo regredire. Gli aminoglicosidi devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie neuromuscolari, quali miastenia gravis, parkinsonismo o botulismo infantile in quantoquesti farmaci possono teoricamente aggravare la debolezza muscolare, a causa dei loro potenziali effetti curaro-simili sulle giunzioni neuromuscolari. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tossicita` sono l`eta` avanzata e la disidratazione. Pazienti anziani possono avere unafunzionalita` renale ridotta che puo` non essere evidenziata dai risultati dei test di screening abituali, quali BUN o creatinina sierica. La determinazione della clearance della creatinina puo` essere piu` utile. In questi pazienti, nel corso del trattamento con isepamicina, come con gli altriaminoglicosidi, e` particolarmente importante il monitoraggio della funzionalita` renale. I pazienti
durante il trattamento devono essere ben idratati. In alcuni adulti e neonati trattati con altri aminoglicosidi e` stata riscontrata una sindrome tipo-Fanconi, con aminoaciduria e acidosi meta-bolica. E` stata dimostrata allergenicita` crociata fra aminoglicosidi.
INTERAZIONI:
L`uso sistemico o topico contemporaneo e/o sequenziale di altri farmaci potenzial-mente neuro- e/o nefrotossici, quali aciclovir, amikacina, anfotericina B, bacitracina, cefaloridina, cisplatino, colistina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, paromomicina,polimixina B, sisomicina, streptomicina, tobramicina, vancomicina e viomicina, deve essere evitato. L`uso contemporaneo di Isepacin con potenti diuretici quali acido etacrinico o furose-mide, deve essere evitato poiche` questi diuretici di per se` possono causare ototossicita`. Inoltre, quando somministrati per via endovenosa, i diuretici possono aumentare la tossicita` dell`ami-noglicoside, alterando la concentrazione dell`antibiotico nel siero e nei tessuti. A seguito della somministrazione contemporanea di aminoglicosidi con cefalosporine potenzialmente nefro-tossiche, ad es. cefaloridina, e` stato riportato un aumento della nefrotossicita`.
POSOLOGIA:
Come con gli altri aminoglicosidi, per il calcolo della dose corretta, si deve calcolareil peso corporeo del paziente prima del trattamento. La dose dell`aminoglicoside nei pazienti obesi dovrebbe basarsi su una stima della massa corporea magra.
P AZIENTI CON FUNZIONALITA` RENALE NORMALE:
la dose raccomandata per le infezioni gravi (es. polmonite nosocomiale, infe-zioni intraaddominali e setticemia batterica, e per le infezioni nelle quali lo Pseudomonas aeruginosa e` il patogeno sospettato) e` di 15 mg/kg somministrata per via endovenosa una volta algiorno, fino a 14 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di Isepacin raggiungono lo stato stazionario dopo la prima dose e di conseguenza non e` richiesta una dose maggiore. Nelle infezionida Pseudomonas, puo` essere indicata una terapia concomitante con altri antibiotici. Per le infezioni meno gravi, la dose raccomandata e` di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa ointramuscolare una volta al giorno, fino a 14 giorni. La dose totale giornaliera di Isepacin non dovrebbe superare 1,5 g. Qualora possibile, si deve procedere alla determinazione delle con-centrazioni al picco e alla concavita` per assicurare che i livelli di isepamicina siano adeguati, ma non eccessivi. Alla dose di 15 mg/kg le concentrazioni nei 30 min. successivi la fine dell`in-fusione dovrebbero essere inferiori a 85 mcg/ml. La concentrazione plasmatica di isepamicina nei 60 min. successivi alla fine dell`infusione dovrebbe essere inferiore a 70 mcg/ml. Alla dosedi 8 mg/kg, la concentrazione plasmatica media di isepamicina al picco alla fine dell`infusione, e` approssimativamente di 50 mcg/ml. Dopo somministrazione intramuscolare, l`assorbimentodi isepamicina e` rapido e completo. Il picco medio di concentrazione a seguito di una somministrazione pari a 7,5 mg/kg e` circa di 25 mcg/ml e si osserva da 1,1 a 1,3 ore dopo la som-ministrazione. Ci si attende che la dose di 8 mg/kg sostenga concentrazioni al picco simili. Al fine di evitare concentrazioni plasmatiche eccessive al picco e alla concavita` la dose dovrebbeessere aggiustata; i livelli alla concavita` ottenuti subito prima della somministrazione successiva dovrebbero essere mantenuti al di sotto dei 10 mcg/ml. La determinazione dell`adeguatezzadei livelli plasmatici deve prendere in considerazione la sensibilita` del microorganismo responsabile, la gravita` dell`infezione, e lo stato di funzionalita` del sistema immunitario del paziente. Ladurata abituale del trattamento per tutti i pazienti e` 5-14 giorni. Nelle infezioni complicate puo` essere necessaria una terapia prolungata. In questi casi e` raccomandato il monitoraggio dellefunzioni renale, uditiva e vestibolare. Se indicato clinicamente il dosaggio dovrebbe essere ridotto. Comunque con dosaggi inferiori a 8 mg/kg/die l`esperienza e` limitata.
PAZIENTI PEDIATRICI:
BAMBINI DA 1 A 12 ANNI DI ETA`:
la dose raccomandata e` 15 mg/kg/die in due dosi separate, som-ministrate per via endovenosa o intramuscolare (ogni 12 ore). P
AZIENTI GERIATRICI:
in pazienti an-ziani con funzionalita` renale normale non e` richiesta la riduzione della dose o l`aggiustamento
dell`intervallo del dosaggio. Tuttavia, poiche` una riduzione della funzionalita` renale e` spesso as-sociata all`eta` avanzata, qualsiasi aggiustamento della dose deve essere in relazione alla valutazione della funzionalita` renale piuttosto che all`eta`.
PAZIENTI CON FUNZIONALITA` RENALE ALTERATA:
i pazienti con funzionalita` renale in fase di compromissione possono richiedere un allungamento dell`intervallo fra le dosi maggiore, rispetto ai pazienti con compromissione renale stabile. Peri pazienti con funzionalita` renale alterata sono fornite le seguenti direttive per il dosaggio: Tabella: Infusione e.v. in 0,5 ore di Isepacin per pazienti con insufficienza renale, non emodializzati. Clearance della creatinina (ml/min.) 40-59 20-39 10-19 6-9 Dose di isepamicina (mg/kg) 8 8 8 8 Intervallo di tempo, ore (giorni) 24(1) 48(2) 72(3) 96(4) Per i pazienti adulti in emodialisi, la dose raccomandata di Isepacin e` di 8 mg/kg tre volte allasettimana, somministrata dopo la dialisi; il dosaggio per i bambini in emodialisi non e` stato ancora determinato. Questi regimi di dosaggio iniziali possono essere modificati sulla base del monitoraggio periodico delle concentrazioni plasmatiche di Isepacin al picco e alla concavita`.Negli adulti con insufficienza renale sottoposti ad emodialisi, la quantita` di isepamicina rimossa
dal sangue puo` variare sulla base di diversi fattori, incluso il metodo di dialisi usato. Una emodialisi di 4 ore puo` ridurre la concentrazione sierica di isepamicina approssimativamente del75%. Sessioni di dialisi piu` brevi rimuoveranno meno farmaco. Isepacin non deve essere fisicamente premiscelato con altri farmaci, ma deve essere somministrato separatamente secondo la via di somministrazione e lo schema di dosaggio raccomandato. Somministrazioneendovenosa: la dose di Isepacin deve essere diluita con 50-100 ml di cloruro di sodio iniettabile
0,9%** o Ringer lattato** iniettabile e somministrata mediante infusione i.v. di 30 minuti. In queste soluzioni, Isepacin non mostra perdita di efficacia alle concentrazioni finali di 0,25, 5 e
10 mg/ml, quando conservato a temperatura ambiente (25-oC +- 2-o) fino a 2 giorni. Sommini-strazione intramuscolare: Isepacin puo` essere somministrato per via intramuscolare alle dosi di 8 mg/kg una volta al giorno negli adulti e nei bambini che ricevono 15 mg/kg/die in due dosiseparate (ogni 12 ore). ** Testato in Viaflex R Bags Baxter