INOMAX
INOMAX
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
INOmax 400 ppm mol/mol gas per inalazione .
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ossido di azoto (NO) 400 ppm mol/mol .
Una bombola da 10 litri riempita ad una pressione assoluta di
155 bar fornisce 1535 litri di gas alla pressione di 1 bar a 15
gradi C .
Per gli eccipienti , vedere 6.1 .
3. FORMA FARMACEUTICA
Gas per inalazione .
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni Terapeutiche
----------------------------
INOmax , unitamente a supporto ventilatorio e ad altri agenti
idonei , e` indicato per trattare i neonati di maggiore/uguale 34
settimane di gestazione affetti da insufficienza respiratoria
ipossica associata ad evidenza clinica o ecocardiografica di
ipertensione polmonare , onde migliorare l`ossigenazione e ridurre
la necessita` di usare un ossigenatore extracorporeo a membrana .
4.2 Posologia e modo di somministrazione
----------------------------------------
La prescrizione dell`ossido di azoto deve andare soggetta alla
supervisione di un medico esperto nella cura intensiva neonatale .
La prescrizione va limitata alle sole unita` neonatali che abbiano
ricevuto adeguato addestramento nell`uso dei sistemi di erogazione
per ossido di azoto . INOmax deve essere erogato in base alla
prescrizione di un neonatologo .
INOmax deve essere usato nei neonati ventilati per cui si
preveda la necessita` di un supporto per maggiore 24 ore . Usare
INOmax solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio . Cio`
include l`ottimizzazione del volume corrente/pressioni e il
rafforzamento polmonare (surfattante , ventilazione ad alta
frequenza e pressione positiva finale espiratoria) .
Posologia
---------
Usare INOmax solo dopo aver ottimizzato il supporto respiratorio
, compreso l`uso di un surfattante . La dose massima raccomandata
di INOmax e` 20 ppm e non si deve superare tale dose . Nei trial
clinici fondamentali , la dose iniziale era di 20 ppm . Iniziando
il piu` presto possibile ed entro 4-24 ore dall`inizio della
terapia , la dose dovrebbe essere ridotta a 5 ppm , sempre che vi
sia adeguata ossigenazione arteriosa a questa dose inferiore .
Mantenere la terapia con ossido di azoto inalato a 5 ppm fino ad
avere un miglioramento nell`ossigenazione del neonato , affinche`
la FiO2 (frazione di aria inspirata) sia minore 0,60 .
E` possibile continuare il trattamento per fino a 96 ore ,
oppure fino a quando la desaturazione di fondo dell`ossigeno si
sia risolta ed il neonato si presenti in condizioni tali da
rendere possibile la cessazione graduale della terapia con INOmax
. La durata della terapia varia , ma normalmente non supera i
quattro giorni . In casi di mancata risposta all`ossido di azoto
inalato , vedere la Sezione 4.4 .
Cessazione graduale della terapia
---------------------------------
I tentativi di cessare gradualmente la terapia con INOmax devono
essere fatti dopo aver ridotto sostanzialmente il supporto con
ventilatore , oppure dopo 96 ore di terapia . Se si decide di
interrompere la terapia con ossido di azoto inalato , ridurre la
dose a 1 ppm per 30 minuti - 1 ora . Se non si notano cambiamenti
nell`ossigenazione durante il periodo di somministrazione di
INOmax a 1 ppm , aumentare del 10% la FiO2 , sospendere INOmax e
monitorare attentamente il neonato per rilevare eventuali segni
di ipossiemia . Se l`ossigenazione scende a maggiore 20% ,
riprendere la terapia con INOmax a 5 ppm e considerare nuovamente
la sospensione dopo 12-24 ore . Nel caso di neonati nei quali non
sia possibile cessare gradualmente la terapia con INOmax entro 4
giorni , procedere ad attenti esami diagnostici per escludere la
presenza di altre patologie .
Modo di somministrazione
------------------------
L`ossido di azoto viene erogato al paziente tramite ventilazione
meccanica , dopo diluizione con una miscela di ossigeno/aria , con
l`ausilio di un sistema di erogazione per ossido di azoto di tipo
approvato (corredato da marchio CE) .
Il sistema di erogazione deve fornire una concentrazione
costante di INOmax inalato , a prescindere dal ventilatore . In
presenza di ventilatore per neonati a flusso continuo questo
potrebbe essere possibile infondendo un basso flusso di INOmax
nell`arto inspiratorio del circuito del ventilatore . La
ventilazione neonatale a flusso intermittente puo` andare
associata a punte nella concentrazione di ossido di azoto . Il
sistema di erogazione per l`ossido d`azoto usato per la
ventilazione a flusso intermittente deve quindi essere di tipo
adeguato onde evitare punte nella concentrazione di ossido di
azoto .
La concentrazione inspirata di INOmax deve essere misurata di
continuo all`interno dell`arto inspiratorio del circuito vicino al
paziente . E` anche necessario misurare la concentrazione di
biossido di azoto (NO2) e la FiO2 , al medesimo sito ,
utilizzando apparecchi di monitoraggio calibrati ed omologati con
il marchio CE . Per la sicurezza del paziente si devono impostare
approrpiati allarmi per INOmax (+/- ppm della dose prescritta) ,
NO2 (1 ppm) e FiO (+/- 0,05) . La pressione della bombola di
INOmax deve essere visualizzata per consentire una pronta
sostituzione della bombola senza alcuna perdita inavvertita di
terapia . Bombole di riserva devono essere disponibili onde
permettere la sollecita sostituzione e la terapia con INOmax deve
essere disponibile per la ventilazione manuale , ad es. in caso di
aspirazione , trasporto del paziente e rianimazione .
Nell`eventualita` di guasto del sistema o di interruzione della
corrente elettrica , e` necessario disporre di un`alimentazione
con batteria di riserva e di un sistema di erogazione di riserva
per l`ossido di azoto .
L`alimentazione per gli apparecchi di monitoraggio deve essere
indipendente dalla funzione del dispositivo di erogazione .
Il limite superiore di esposizione (esposizione medica)
all`ossido di azoto da parte del personale , cosi` come definito
dalla legislazione per i dipendenti , e` 25 ppm per 8 ore (30
mg/m3) nella maggior parte dei paesi del mondo , mentre il limite
corrispondente per l`NO2 e` 2-3 ppm (4-6 mg/m3) .
Addestramento per la somministrazione
-------------------------------------
Gli elementi fondamentali da trattare nell`addestramento del
personale ospedaliero sono elencati qui sotto .
Predisposizione e collegamenti corretti
- Collegamenti alla bombola e al circuito respiratorio del
ventilatore del paziente .
Funzionamento
- Procedura con lista di controllo prima dell`uso (una serie di
stadi necessari immediatamente prima di avviare la terapia in
ciascun paziente , a garanzia del corretto funzionamento del
sistema e dell`eliminazione i NO2 dal sistema stesso) .
- Impostazione del dispositivo in base alla corretta
concentrazione di ossido d`azoto da somministrare
- Impostazione degli apparecchi di monitoraggio per NO , NO2 e
O2 , per i limiti di allarme di alto e basso livello .
- Uso del sistema di erogazione manuale di riserva
- Procedure per la corretta sostituzione delle bombole e per lo
spurgo del sistema
- Allarmi per la localizzazione dei guasti
- Calibrazione degli apparecchi di monitoraggio per NO, NO2 O2
- Procedure per il controllo mensile del rendimento del sistema
Monitoraggio della formazione di metaemoglobina
-----------------------------------------------
E` risaputo che i neonati presentano una minore attivita` della
MetHb reduttasi rispetto agli adulti .
Misurare il livello di metaemoglobina entro un`ora dall`inizio
della terapia con INOmax , con l`ausilio di un analizzatore in
grado di distinguere in modo affidabile l`emoglobina fetale dalla
metaemoglobina . Se tale livello e` maggiore 2,5% , ridurre la
dose di INOmax . E` anche possibile considerare la
somministrazione di agenti riduttori come il blu di metilene .
Malgrado sia insolito registrare aumenti significativi nei livelli
di metaemoglobina se il primo livello e` basso , e` comunque
prudente ripetere le misurazioni dela metaemoglobina ogni giorno
oppure ogni due giorni .
Monitoraggio della formazione di biossido di azoto
--------------------------------------------------
Immediatamente prima dell`erogazione a ciascun paziente ,
seguire la procedura corretta per eliminare l`NO2 dal sistema .
mantenere ai minimi livelli possibili la concentrazione di NO2 e
in qualunque caso sempre minore 0,5 ppm . Se l`NO2 risulta 0,5
ppm , esaminare il sistema di erogazione per escludere eventuali
guasti , ritarare l`analizzatore del NO2 e ridurre se possibile
INOmax e/o FiO2 .
Se si nota un cambiamento imprevisto nella concentrazione di
INOmax , escludere che il sistema di erogazione sia guasto e
ritirare l`analizzatore .
4.3 Controindicazioni
---------------------
I neonati che dipendono dalla deviazione ematica da destra a
sinistra , o dalla deviazione ematica significativa da sinistra a
destra .
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
---------------------------------------------------------
Se si ritiene che dopo 4-6 ore dall`inizio della
somministrazione di INOmax la risposta clinica sia inadeguata ,
considerare quanto segue . Nel caso dei pazienti da riferire ad un
altro ospedale , a prevenzione del peggioramento delle loro
condizioni con l`interruzione acuta di INOmax , garantire che
durante il trasporto si disponga di ossido di azoto . Il
trattamento di soccorso , incluso ECMO (respiratore extracorporeo
a membrana) ove disponibile , va considerato in presenza di
continuo deterioramento o mancato miglioramento , come definito
dai criteri ai sensi delle circostanze valide in ambito locale .
Nei trial clinici non si e` dimostrata alcuna efficacia nell`uso
di ossido di azoto inalato per i pazienti con ernia congenita del
diaframma .
INTERRUZIONE DELLA TERAPIA :
La dose di INOmax non va interrotta
repentinamente poiche` si rischia di fare aumentare la pressione
arteriosa polmonare (PAP) e/o peggiorare l`ossigenazione del
sangue (PaO2) . Un deterioramento dell`ossigenazione ed un aumento
della PAP possono insorgere anche in bambini senza una risposta
evidente ed INOmax . Procedere con cautela alla cessazione
graduale della terapia con l`ossido di azoto . Nel caso dei
pazienti in trattamento con ossido di azoto inalato ma che
richiedono ulteriori cure mediche con trasporto ad un altro
ospedale , si raccomanda di erogare ossido di azoto inalato anche
durante il trasporto . Il medico dovrebbe avere accesso ad un
sistema di erogazione di riserva per l`ossido di azoto accanto al
letto del paziente .
Una grande quantita` di ossido di azoto per inalazione viene
assorbita sistematicamente . I prodotti finali dell`ossido di
azoto che entrano nella circolazione sistemica sono
prevalentemente la metaemoglobina ed il nitrato . Le
concentrazioni di metaemoglobina nel sangue vanno monitorare
(vedere la sezione 4.2) .
L`NO2 si forma rapidamente all`interno di miscele gassose
contenenti ossido d`azoto e O2 e in tal modo l`ossido di azoto
potrebbe causare infiammazione e lesioni a carico delle vie
respiratorie . La dose di ossido di azoto va ridotta se la
concentrazione di NO2 dovesse superare 0,5 ppm .
Il trattamento con l`ossido di azoto inalato puo` aggravare
l`insufficienza cardiaca in una situazione con deviazione da
sinistra a destra . Questo e` dovuto all`indesiderata
vasodilatazione polmonare causata dall`inalazione dell`ossido di
azoto , con risultato di un ulteriore aumento dell`iperperfusione
polmonare preesistente . Prima di somministrare l`ossido di azoto
si raccomanda pertanto di eseguire un esame ecocardiografico
dell`emodinamica centrale oppure di cateterizzare l`arteria
polmonare .
E` stato dimostrato negli animali che l`ossido di azoto puo`
interagire con l`emostati , e quindi aumentare il tempo di
sanguinamento . I dati tratti dagli adulti umani sono
contraddittori e non e` stato dimostrato alcun aumento delle
complicanze emorragiche in studi randomizzati e controllati
effettuati su neonati a termine e prematuri affetti da
insufficienza respiratoria ipossica . INOmax non si e` dimostrato
di beneficio nei bambini prematuri (minore 34 settimane) .
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d`interazione
-----------------------------------------------------------------
Non sono stati condotti studi ufficiali sull`interazione con
altri medicinali , ma un`interazione clinicamente significativa
con altri medicinali utilizzati nel trattamento
dell`insufficienza respiratoria ipossica non puo` essere esclusa
basandosi sui dati disponibili . Vi e` la possibilita` di un
effetto aggiuntivo con INOmax nell`aumentare il rischio della
metaemoglobinemia , nel caso dei composti che "donano" l`ossido di
azoto , compresi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina .
INOmax e` stato con sicurezza somministrato con tolazolina ,
dopamina , dobutamina , steroidi , surfattanti e ventilazione ad
alta frequenza . Studi sperimentali hanno suggerito che l`ossido
di azoto e anche il biossido di azoto possono reagire chimicamente
con il surfattante e/o con le proteine surfattanti .
Vi e` un rischio superiore di formazione di metaemoglobina se i
farmaci che aumentano le concentrazioni di metaemoglobina vengono
somministrati unitamente all`ossido di azoto (es. gli
alchilnitrati ed i solfonammidi) . Pertanto , le sostanze che
aumentano i livello di metaemoglobina devono essere utilizzate con
cautela durante la terapia con ossido di azoto inalato .
In presenza di ossigeno , l`ossido di azoto viene rapidamente
ossidato in derivati che sono tossici per l`epitelio bronchiale e
la membrana alveolo-capillare . L`NO2 e` il composto principale
che viene formato e durante il trattamento con l`ossido di azoto
la concentrazione di NO2 deve essere minore 0,5 ppm nel range
posologico dell`ossido di azoto minore 20 ppm . Se in qualsiasi
momento la concentrazione di NO2 supera 1 ppm , ridurre
immediatamente la dose di ossido di azoto . Vedere la Sezione 4.2
per informazioni sul monitoraggio dell`NO2 .
4.6 Gravidanza ed allattamento
------------------------------
Non si e` appurata la sicurezza durante la gravidanza e
l`allattamento negli esseri umani . INOmax non e` inteso per
adulti . Evitare l`esposizione passiva all`ossido di azoto negli
essere umani durante la gravidanza e l`allattamento .
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
----------------------------------------------------------------
macchinari
----------
Non applicabile .
4.8 Effetti indesiderati
------------------------
E` stata osservata la formazione di metaemoglobinemia maggiore
5% nonostante la somministrazione a concentrazioni appropriate . I
neonati hanno un`attivita` della MetHb reduttasi ridotta e
potrebbero quindi essere esposti ad un superiore rischio di
sviluppare la metaemoglobinemia .
Sono state descritte delle reazioni di rimbalzo rapido , quali
vasocostrizione polmonare intensificata ed ipossiemia dopo la
sospensione repentina della terapia con ossido di azoto inalato .
Queste precipitano il collasso cardiopolmonare . Il paziente deve
essere trattato con un aumento della FiO2 e/o ricominciando la
terapia con l`ossido di azoto inalato . Quando possibile ,
continuare con l`ossido di azoto inalato finche` la patologia di
fondo non si e` risolta .
L`NO2 si forma rapidamente all`interno di miscele gassose di
azoto e O2 e in tal modo il biossido di azoto potrebbe causare
infiammazione e lesioni a carico delle vie respiratorie . Vi sono
anche dati da studi sugli animali che suggeriscono una maggiore
suscettibilita` alle infezioni delle vie respiratorie con
l`esposizione a bassi livelli di NO2 .
Da tutti gli studi controllati sono disponibili i dati di almeno
6 mesi di follow-up per 278 pazienti che hanno assunto INOmax e
212 pazienti che hanno assunto un placebo . Tra questi pazienti
non e` stato riscontrato alcun segno di effetti indesiderati del
trattamento che necessitassero il ricovero in ospedale cure
mediche speciali , ne` patologia polmonare , o sequele
neurologiche .
In uno studio clinico (NINOS) i gruppi di trattamento erano
simili nell`insorgenza e la severita` di emorragia intracranica ,
emorragia di IV grado , leucomalacia periventricolare , infarto
cerebrale , convulsioni necessitanti terapia anticonvulsiva o
emorragia polmonare o gastrointestinale .
La seguente tabella illustra gli eventi indesiderati
verificatisi in almeno il 5% dei pazienti ai quali veniva
somministrato INOmax nello studio CINRGI e che sono stati piu`
frequenti con INOmax che con il placebo . Questi eventi possono o
non possono essere associati con l`uso di INOmax .
------------------------------------------------------------------
EFFETTO INDESIDERATO PLACEBO (N=89) NO INALATO (N=97)
------------------------------------------------------------------
Ipotensione 9 (10%) 13 (13%)
Batteriemia e/o infezione localizzata 5 (6%) 13 (13%)
Ipossiemia di rimbalzo da sospensione 9 (10%) 12 (12%)
Atelettasia 8 (9%) 9 (9%)
Ematuria 5 (6%) 8 (8%)
Iperglicemia 6 (7%) 8 (8%)
Stridore 3 (3%) 5 (5%)
Cellulite 0 (0%) 5 (5%)
------------------------------------------------------------------
4.9 Sovradosaggio
-----------------
In caso di sovradosaggio di INOmax si noteranno aumentati
livelli di metaemoglobina e di NO2 . Elevati livelli di NO2
possono causare lesioni polmonari acute . Gli aumenti di
metaemoglobinemia riducono la capacita` di erogazione di ossigeno
della circolazione . Negli studi clinici , i livelli di NO2
maggiore 3 ppm o i livelli di metaemoglobina maggiore 7% sono
stati trattati riducendo la dose di INOmax , oppure interrompendo
del tutto il trattamento con INOmax .
La metaemoglobinemia che non si risolve in seguito alla
riduzione o l`interruzione della terapia puo` essere trattata con
infusione endovenosa di vitamina C o di blu di metilene , oppure
con trasfusione ematica , a seconda della situazione clinica .
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
-------------------------------
Categoria farmacoterapeutica
:
Altri prodotti per il sistema
respiratorio codice
ATC :
(R07 AX)
L`ossido di azoto e` un composto prodotto da molte cellule
dell`organismo . Rilassa il muscolo vascolare liscio legandolo
alla frazione ematinica della guanilato ciclasi ciclosolica ,
attivando la guanilato ciclasi ed aumentando i livelli
intracellulari di guanosina ciclica 3` , 5`-monofosfato , che a
sua volta induce la vasodilatazione . Quando viene inalato ,
l`ossido di azoto produce vasodilatazione polmonare .
Pare che INOmax faccia aumentare la pressione parziale
dell`ossigeno arterioso (PaO2) dilatando i vasi polmonari nelle
parti meglio ventilate del polmone e ridistribuendo il sangue
polmonare allontanandolo dalle parti dei polmoni con un basso
rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso le parti che
mostrano un rapporto normale .
L`ipertensione polmonare persistente nei neonati (PPHN) insorge
come difetto primario dello sviluppo o come condizione secondaria
ad altre patologie quali sindrome di aspirazione del meconio (MAS)
, polmonite , sepsi , malattia delle membrane ialine , ernia
congenita del diaframma (CDH) ed ipoplasia polmonare . In tali
condizioni , la resistenza vascolare polmonare (PVR) e` alta , e
cio` risulta in ipossiemia secondaria alla deviazione da destra a
sinistra del sangue attraverso il dotto arterioso pervio ed il
forame ovale . Nei neonati affetti da PPHN , INOmax migliora
l`ossigenazione (come dimostrato da aumenti significativi della
PaO2) .
L`efficacia di INOmax e` stata studiata in neonati a termine e
prematuri affetti da insufficienza respiratoria ipotossica ,
risultante da svariate eziologie .
Nel trial NINOS si sono randomizzati 235 neonati con
insufficienza respiratoria ipossica per la somministrazione di
100% O2 con (n=114) o senza (n=121) ossido di azoto . In gran
parte dei casi la concentrazione iniziale era di 20 ppm , con la
riduzione graduale della dose per quanto possibile e con una
durata media di esposizione pari a 40 ore . L`obiettivo di questo
trial in doppio cieco , randomizzato e controllato verso placebo
era determinare se l`ossido d`azoto inalato avrebbe ridotto il
numero delle morti e/o l`avvio dell`ossigenazione extracorporea a
membrana (ECMO) . I neonati con risposta parziale a 20 ppm sono
stati valutati per la risposta a 80 ppm di ossido d`azoto o di gas
di controllo . L`incidenza combinata di morte e/o avvio di ECMO
(ossia l`endpoint primario definito prospettivamente ) ha mostrato
un vantaggio significativo per il gruppo trattato con ossido di
azoto (46% verso 64% , p = 0,006) . I dati suggeriscono inoltre
l`assenza di ulteriori benefici con la somministrazione della dose
superiore di ossido di azoto . Gli eventi indesiderati sono
insorti con simili tassi di incidenza in entrambi i gruppi . Gli
esami di follow-up a 18-24 mesi sono risultati simili fra i due
gruppi , dal punto di vista delle valutazioni dello sviluppo
mentale , motorio , audiologo e neurologico .
Nel tral CINRGI si sono randomizzati 186 neonati a termine e
prematuri con insufficienza respiratoria ipossica per la
somministrazione di INOmax (n=97) oppure gas di azoto (placebo ;
n=89) , con una dose iniziale di 20 ppm ridotta gradualmente a 5
ppm entro 4-24 ore e con una durata media dell`esposizione pari a
4 ore . L`endpoint primario definito prospettivamente era la
ricevuta di ECMO . Un numero significativamente minore di neonati
nel gruppo di INOmax ha richiesto ECMO , rispetto al gruppo del
placebo (31% verso 57% , p minore 0,001) . Il gruppo di INOmax
presentava un`ossigenazione di gran lunga migliore , come misurata
da PaO2 , OI e gradiente alveolo-arterioso (p minore 0,001 per
tutti i parametri) . Dei 97 pazienti trattati copn INomax , 2 (2%)
sono stati ritirati dal farmaco di studio a causa di livelli di
metaemoglobina maggiore 4% . La frequenza e il numero di eventi
indesiderati sono risultati simili per entrambi i gruppi di
studio .
L`ossido di azoto reagisce chimicamente con l`ossigeno, andando
a formare biossido di azoto .
L`ossido di azoto possiede un elettrone non accoppiato che rende
la molecola reattiva . Nel tessuto biologico , l`ossido di azoto
puo` formare il perossinitrato con il superossido (O2) , un
composto instabile che puo` arrecare danni tramite un`ulteriore
ossidoriduzione . Inoltre , l`ossido di azoto e` affine alle
metalloproteine e puo` anche reagire con i gruppi solfidrilici
nelle proteine per formare i composti nitrosilici . L`importanza
clinica della reattivita` chimica dell`ossido di azoto sui tessuti
e` sconosciuta .
Gli studi mostrano che l`ossido di azoto da` adito ad effetti
farmacodinamici polmonari anche in concentrazioni di solo 1 ppm
all`interno delle vie respiratorie .
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
-------------------------------
Sono stati condotti studi in adulti sulla farmacocinetica
dell`ossido di azoto . L`ossido di azoto viene assorbito
sistemicamente dopo l`inalazione . La maggior parte attraversa la
rete capillare polmonare , dove si unisce all`emoglobina che e`
saturata di ossigeno dal 60 al 100% . A tale livello di
saturazione di ossigeno , l`ossido di azoto si unisce
prevalentemente all`ossiemoglobina per produrre la metaemoglobina
ed il nitrato . A basi livelli di saturazione di ossigeno ,
l`ossido di azoto puo` unirsi alla desossiemoglobina per formare
temporaneamente la nitrossilemoglobina , che viene convertita in
ossidi di azoto e metaemoglobina quando esposta ad ossigeno .
L`ossigeno di azoto puo` , all`interno del sistema polmonare ,
unirsi all`ossigeno ed all`acqua per produrre rispettivamente il
biossido di azoto ed il nitrito , che interagiscono con
l`ossiemoglobina per formare la metaemoblogina ed il nitrato . In
tal modo , i prodotti finali dell`ossido di azoto che entrano
nella circolazione sistemica sono prevalentemente la
metaemoglobina ed il nitrato .
La disposizione della metaemoglobina e` stata studiata come
funzione di tempo e concentrazione di ossido di azoto nei neonati
affetti da insufficienza respiratoria . Le concentrazioni di
metaemoglobina aumentano nelle prime 8 ore di esposizione
all`ossido di azoto . I livelli medi di metaemoglobina sono
rimasti inferiori all`1% nel gruppo di placebo e nei gruppi INOmax
5 ppm e 20 ppm , ma hanno raggiunto quasi il 5% nel gruppo INOmax
80 ppm . I livelli di metaemoglobina maggiore 7% sono stati solo
raggiunti nei pazienti che assumevano 80 ppm , che
rappresentavano il 35% del gruppo . Il tempo medio per raggiungere
il picco di metaemoglobina era 10 +/- 9 (D.S.) ore (media , 8 ore)
in questi pazienti , ma un paziente non ha superato il 7% che dopo
40 ore .
Il nitrato e` stato identificato come il metabolita predominante
dell`ossido di azoto escreto nell`urina e rappresenta maggiore 70%
della dose inalata di ossido di azoto . I reni eliminano il
nitrato dal plasma ad un tasso prossimo al tasso di filtrazione
glomerulare .
5.3 Dati preclinici di sicurezza
--------------------------------
GLI STUDI CON MONODOSI nei roditori indicano che la dose letale
e` approssimativamente 300 ppm di ossido di azoto o superiore .
GLI STUDI CON DOSI RIPETUTE mostrano che i roditori possono
sopravvivere all`esposizione di ossido di azoto finche` non si
raggiungono livelli sostenuti di circa 250 ppm di ossidio di
azoto .
La morte e` secondaria all`anossia risultante da elevati livelli
di metaemoglobina .
Negli animali morenti a seguito dell`esposizione all`ossido di
azoto si sono rilevati livelli di metaemoglobina superiori al 30%.
Il recupero dalla metaemoglobinemia e` rapido , con una ripresa
completa attestata in meno di 24 ore . A livelli di 80 ppm non vi
erano "effetti osservabili" dall`esposizione all`ossido di azoto .
Dagli studi condotti sui cani e` possibile dedurre
concentrazione letale di circa 640 ppm di ossido di azoto per 4
ore , mentre esposizioni a 320 ppm di ossido di azoto non hanno
esito letale .
Uno studio limitato sui conigli e su esseri umani ha riscontrato
che l`ossido di azoto inalato raddoppia approssimativamente il
tempo di sanguinamento .
Non si sono condotti studi sulla tossicita` sulla riproduzione o
sulla carcinogenicita` .
MUTAGENICITA` . Vari studi sulla genotossicita` dell`ossido di
azoto hanno dimostrato un potenziale genotossico in alcuni sistemi
di test . Come descritto alla Sezione 5.1 , parte di questa
tossicita` potrebbe essere mediata dal perossinitrato . A causa
dell`inevitabile presenza dell`NO2 ad elevate concentrazioni di
ossido di azoto , non e` chiaro se tali effetti siano causati
dall`ossido di azoto o dall`NO2 perche` l`NO2 e` un agente
genotossico conosciuto .
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
---------------------------
Azoto
6.2 Incompatibilita`
--------------------
Tutti gli apparecchi , compresi connettori , tubi e circuiti ,
usati nell`erogazione dell`ossido di azoto , devono essere
realizzate in materiali compatibili con il gas. Dal punto di vista
della corrosione il sistema di erogazione puo` essere ripartito in
due diverse zone
:
1) dalla valvola della bombola
all`umidificatore (gas secco) e 2) dall`umidificatore al punto di
efflusso (gas umido che puo` contenere NO2) . I test mostrano che
e` possibile usare le miscele di ossido di azoto secco insieme a
gran parte dei materiali .
Tuttavia , la presenza di biossido di azoto e di umidita` crea
un`atmosfera aggressiva . Pertanto , dei materiali metallici di
costruzione si consiglia esclusivamene l`acciaio inossidabile . I
polimeri esaminati e risultati idonei per l`uso nei sistemi di
somministrazione per l`ossido di azoto includono polietilene (PE)
e polipropilene (PP) . Non usare gomma butile , poliammide o
poliuretano . Si sono utilizzati estesamente
politrifluorocloroetilene , copolimero di esafluoropropene-
vinilidene e politetrafluoroetilene , insieme all`ossido di azoto
puro e ad altri gas corrosivi . Questi materiali venivano
considerati inerti al punto tale da non richiedere alcun test .
6.3 Periodo di validita`
------------------------
2 anni .
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
---------------------------------------------
Osservare tutte le regole pertinenti al maneggiamento dei
recipienti sotto pressione . Conservare le bombole in interni , in
ambienti ben ventilati , oppure in esterni , in rimesse ventilate
e protetti dalla pioggia e dall`esposizione alla luce solare
diretta .
Proteggere le bombole da urti , caduta , ossidazione e materiali
infiammabili , umidita` , sorgenti di calore o di accensione .
E` vietato installare un sistema di condotti per l`ossido di
azoto con stazione di erogazione di bombole , rete fissa e unita`
terminali .
Conservazione nel reparto di farmacia .
Conservare le bombole in un luogo areato , pulito e chiuso a
chiave , riservato esclusivamente alla conservazione di gas
medicinali . All`interno di questo locale , assegnare un`area
separata per la conservazione delle bombole di ossido d`azoto .
Conservazione nel reparto di medicina
Collocare la bombola in un sito attrezzato , con materiale
appropriato onde tenere la bombola in posizione verticale .
Trasporto delle bombole
Trasportare le bombole con materiale appropriato , onde
proteggerle dal rischio di urti e cadute .
Durante i trasferimenti intraospedalieri o interospedalieri dei
pazienti trattati con INOmax , fissare le bombole per riporle e
tenerle in verticale e per evitare il rischio di caduta o di
inopportuna variazione del volume erogato . Prestato particolare
attenzione anche al fermo del regolatore della pressione , per
escludere il rischio di guasti accidentali .
6.5 Natura e contenuto del contenitore
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Bombola di alluminio da 10 litri (identificazione con fianco di
color acquamarina e corpo di colore bianco) , riempite a una
pressione di 155 bar e provviste di valvola della pressione
positiva (residua) in acciaio inossidabile con specifica
connessione di efflusso .
6.6 Istruzioni per l`impiego , la manipolazione e lo smaltimento
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ISTRUZIONI PER L`USO/LA MANIPOLAZIONE DI INOMAX
Per evitare qualsiasi incidente , attenersi scrupolosamente alle
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istruzioni sotto elencate
:
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- controllare che il materiale versi in buone condizioni prima di
usarlo fissare le bombole per riporle ed evitare il rischio di
cadute
- non aprire con forza la valvola
- se la valvola sulla bombola non e` protetta da una calottina o
un involucro , non usarla
- utilizzare una connessione specifica , provvista di filetto di
30 mm e realizzata per l`uso medicale , conforme alla norma ISO
5145 , e inoltre un regolatore della pressione che consenta una
pressione almeno pari a 1,5 volte la pressione massima di
esercizio (155 bar) della bombola espellere dal regolatore della
pressione tutta la miscela di azoto - ossido di azoto prima di
ogni impiego , per prevenire la possibile inalazione di NO2
- non riparare una valvola difettosa
- non stringere un regolatore della pressione usando pinze ,
altrimenti si rischia di schiacciare la guarnizione .
ISTRUZIONI PER LO SMALTIMENTO DELLA BOMBOLA
Non scartare la bombola vuota poiche` le bombole vuote verranno
prelevate dal fornitore .
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
AGA AB
SE-181 81 LIDINGO
SVEZIA
8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/194/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
01 agosto 2001 .
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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