IMIPEM
IMIPEM
1) DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITA` MEDICINALE
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IMIPEM
2) COMPOSIZIONE
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Ogni flacone contiene: 250/250 mg 500/500 mg
Principi attivi:
Imipenem monoidrato................. 265 mg 530 mg
pari a imipenem anidro............ 250 mg 500 mg
Cilastatina sale sodico............. 266 mg 532 mg
pari a cilastatina acido libero... 250 mg 500 mg
Eccipienti:
Sodio bicarbonato FU................ 10 mg 20 mg
La confezione da 500/500 puo` essere semplice e con solvente. Un
flacone di solvente contiene: soluzione isotonica di cloruro di
sodio 100 ml.
Imipenem monoidrato = acido [5R-[alfa,6alfa,(R)]]-6-(1-
idrossietil)-3-[[2-[(2-[[2-[(imminometil)ammino]etil]tio]-7-oxo-1-
azabiciclo-[3.2.0]epta-2-ene-2-carbossilico monoidrato.
Cilastatina sale sodico = sale sodico dell`acido [Z,7(R),2(S)]-7-
[(2-ammino-2-carbossietil)tio]-2-[2,2-
dimetilciclopropil)carbonilammino]-2-eptenoico.
3) FORMA FARMACEUTICA
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Polvere da ricostituire per infusione endovenosa.
4) FARMACOLOGIA-TOSSICOLOGIA-FARMACOCINETICA
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Imipem (imipenem/cilastatina sodica) e` un antibiotico
betalattamico ad ampio spettro per infusione endovenosa.
Nell`Imipem si trovano 2 componenti: 1)l`imipenem, il primo di una
nuova classe di antibiotici betalattamici: le tienamicine; 2) la
cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca
il metabolismo dell`imipenem a livello renale, che aumenta
considerevolmente la concentrazione di imipenem immodificato a
livello del tratto urinario. L`imipenem e la cilastatina sodica
sono presenti nell`Imipem in un rapporto di peso I/I.
Chimicamente, le tienamicine si distinguono per nuove
caratteristiche strutturali, la piu` importante delle quali e` la
sostituzione con un gruppo mietilenico CH2 dell`atomo di zolfo
contenuto nei sistemi ad anello della maggior parte degli
antibiotici beta-lattamici. Questa sostituzione fa si che
l`imipenem sia piu` reattivo verso le proteine della parete
cellulare batterica e, dunque, possieda un piu` potente effetto
battericida. Inoltre, a differenza delle penicilline e delle
cefalosporine, la catena laterale idrossietilica dell`imipenem e`
attaccta all`anello betalattamico in posizione trans, e questa
insolita configurazione conferisce all`imipenem una stabilita`
eccezionalmente elevata alle betalattamasi batteriche. L`imipenem,
anche identificato come N-formimidoil tienamicina monoidrato, e`
un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originale
prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya. La
cilastatina sodica e` un inibitore competitivo reversibile e
specifico della deidropeptidasi-I, l`enzima renale che metabolizza
e inattiva l`imipenem. E` priva di attivita` antibatterica
intrinseca e non influenza l`attivita` antibatterica
dell`imipenem.
Microbiologia. Imipem e` un potente inibitore della sintesi della
parete cellulare batterica ed e` battericida contro un ampio
spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed
anaerobi. Imipem ha in comune con le piu` recenti cefalosporine e
penicilline un ampio spettro di azione contro le specie Gram-
negative, ma e` unico nel conservare un`elevata potenza contro le
specie Gram-positive, elevata potenza che era precedentemente
riferita solo ai primi antibiotici beta-lattamici a spetro
limitato. Questa aattivita` antibatterica bilanciata puo` ridurre
la probabilita` di superinfezione con specie batteriche non
sensibili. Lo spettro di attivita` di Imipem include Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis e
Bacteroides fragilis, un vario gruppo di patogeni difficili,
comunemente resistenti ad altri antibiotici. Imipem e` resistente
alla degradazione da parte delle beta-lattamasi batteriche, ed e`
quindi attivo contro un`alta percentuale di microrganismi quali
Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. ed Enterobacter spp. che
sono insitamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici
beta-lattamici. Lo spettro antibatterico di Imipem e` piu` ampio
di quello di ogni altro antibiotico studiato e include
virtualmente tutti i patogeni clinicamenti significativi. I
microorganismi contro cui Imipem e` di solito attivo in vitro
sono:
Aerobi Gram-negativi:
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus
spp., Morganella morganii (prima Proteus morganii), Providentia
rettgeri (prima Proteus rettgeri), Providentia stuartii,
Providentia spp., Enterobacter clocae, Enterobacter spp.,
Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter spp.,
Campylobacter spp., Salmonella typhi, Salmonella spp., Shigella
spp, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas
spp., Acinetobacter spp. (prima Mima-Herellea), Hemophilus
influenzae (inclusi i ceppi beta-lattamasi produttori), Hafnia
spp., Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens,
Serratia spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans,
Hemophilus parainfluezae, Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi
penicillinasi produttori), Neisseria meningitidis, Moraxella spp.,
Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila, Yersinia spp. (prima
pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia
pseudotubercolosis, Achromobacter spp., Bordella bropnchiseptica,
Bordella bronchicanis, Brucella melitensis, Gardnerella spp., **
Xantomonas maltophilia (gia` Pseudomonas maltophilia) e alcuni
ceppi di Pseudomonas cepacia generalmente non sono sensibili
all`Imipenem.
Aerobi Gram-positivi:
Streptococco di gruppo A (S. pyogenes), Streptococco di gruppo B
(S. agalactiae), Streptococco di gruppo C, Streptococco di gruppo
D inclusi enterococchi (Streptococcus faecalis) e non
enterococchi, Streptococco di gruppo G, Streptococcus pneumoniae,
Streptococchi viridans (inclusi i ceppi alfa e gamma emolitici),
Streptococcus aureus (inclusi i ceppi penicillinasi produttori),
Streptococcus epidermicis (inclusi i ceppi penicillinasi
produttori), Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhushiopatiae.
Alcuni stafilococchi meticillino-resistenti ed alcuni
streptococchi di gruppo D non sono sensibili all`Imipenem.
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides
melaninogenicus, Bacteroides asaccharolyticus, Bacteroides
distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron,
Bacteroides spp., Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium
necrophorum, Fusobacterium spp., Veillonella spp.
Anaerobi Gram-positivi:
Actinomyces spp., Clostridium perfringens, Clostridium spp.,
Eubacterium spp., Streptococco microaerofilo, Peptococcus spp.,
Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (incluso P. acnes)
Prove in vitro dimostrano che l`imipenem agisce sinergicamente con
gli amino-glicosidi contro alcuni ceppi isolati di Pseudomonas
aeruginosa. Testi di sensibilita
`:
basandosi sui livelli
plasmatici di imipenem raggiunti nell`uomo, sono stati adottati
per l`imipenem i seguenti valori-limite (procedura Kirby-Bauer
come modificata dal National Committee for Clinical Laboratory
Standards (NCCLS): i diametri dell`alone di inibizione si basano
sui risultati ottenuti utilizzando un disco di imipenem di 10 mcg.
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Diametro dell`alone MIC (mg/l)
di inibizione (mm) (valore limite consiglaito)
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Completamente sensibile > 16 < 4
Moderatamente sensibile 14-15 8
Resistente < 13 > 16
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Farmacocinetica. Imipenem nei volontari sani, l`infusione
endovenosa - di durata superiore a 20 minuti - di Imipem ha
procurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a
20 mcg/ml alla dose di 250 mg, da 21 a 58 mcg/ml alla dose di 500
mg e da 41 a 83 mcg/ml alla dose di 1.000 mg. La media delle
massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250,
500 e 1.000 mg e` stata rispettivamente di 17, 39 e 66 mcg/ml. A
queste dosi i livelli plasmatici dell`attivita` antimicrobica di
imipenem sono diminuiti al di sotto di 1 mcg/ml o meno in 4-6
ore. L`emivita plasmatica di imipenem e` stata di un`ora. Circa il
70% dell`antibiotico somministrato e` stato trovato immodificato
nelle urine entro 10 ore, e non e` stata rilevata una ulteriore
escrezione urinaria del farmaco. Le concentrazioni urinarie di
imipenem si sono mantenute superiori ai 10 mcg/ml fino a 8 ore
dopo una dose di 500 mg di Imipenem. La rimanente parte della dose
somministrata e` stata ritrovata nelle urine sotto forma di
metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e
l`eliminazione fecale dell`imipenem e` stata essenzialmente nulla.
Con somministrazione di Imipenem ogni 6 ore in pazienti con
funzionalita` renale normale, non e` stato osservato accumulo di
imipenem nel plasma o nelle urine. La contemporanea
somministrazione di Imipenem e probenecid ha comportato aumenti
minimi dell`emivita e dei livelli plasmatici dell`imipenem. Il
recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) e`
diminuito approssimativamente al 60% della dose quando Imipem e`
stato somministrato con probenecid. Somministrato da solo,
imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla
deidropeptidasi-I. In diversi studi, i recuperi individuali
urinari oscillavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20%.
Il legame dell`imipenem alle proteine sieriche e` circa il 20%.
Livelli di Imipenem a livello tissutale e dei liquidi corporei
dopo una dose di 1 g di Imipem e.v.:
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Sito mcg/ml o mcg/g tempo
di tessuto prelievo (ore)
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Umore vitreo 3,4 3,5
Umore acqueo 2,99 2,0
Tessuto polmonare 5,6 1,0
Escreato 2,1 1,0
Liquido pleurico 22,0 1,0
Liquido peritoneale 23,9 2,0
Bile 5,3 2,25
LCS meningi non
infiammate 1,0 4,0
meningi in-
fiammate 2,6 2,0
Tube di Falloppio 13,6 1,0
Endometrio 11,1 1,0
Miometrio 5,0 1,0
Ossa 2,6 1,0
Liquido interstiziale 16,4 1,0
Cute 4,4 1,0
Connettivo 4,4 1,0
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Cilastatina. La cilastatina e` un inibitore specifico dell`enzima
deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo
dell`imipenem, cosi` che la somministrazione contemporanea di
imipenem e cilastatina permette che i livelli terapeutici
antibatterici dell`imipenem venganop raggiunti sia nelle urine che
nel plasma. I livelli plasmatici massimi di cilastatina, a seguito
di 20 minuti di infusione endovenosa di Imipem, oscillavano da 21
a 26 mcg/ml per dose di 250 mg, da 21 a 55 mcg/ml per dose di 500
mg e da 56 a 88 mcg/ml per dose di 1.000 mg. I livelli plasmatici
massimi medi di cilastatina in seguito a disi di 250, 500 e 1.000
mg erano rispettivamente di 22, 42 e 72 mcg/ml. L`emivita
plasmatica della cilastatina e` approssimativamente di un`ora.
Circa il 70-80% della dose di cilastatina fu ritrovata inalterata
nell`urina come farmaco originale entro le 10 ore dalla
somministrazione dell`Imipem. Successivamente la cilastatina non
fu piu` ritrovata nelle urine. Approssimativamente il 10% fu
ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un`attivita`
inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a
quella del farmaco d`origine. L`attivita` della deidropeptidasi-I
nel rene torna a livelli normali poco tempo dopo l`eliminazione
della cilastatina dal circolo ematico. La contemporanea
soministrazione di Imipenem e probenecid raddoppiava i livelli
plasmatici e l`emivita della cilastatina, ma non aveva alcun
effetto sul recupero urinario di Imipenem. Il legame della
cilastatina alle proteine sieriche e` di circa il 40%.
Tossicologia. Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicita`
prodotta dell`Imipem come entita` singola era limitata al rene. La
nefrotossicita` (caratterizzata da necrosi tubulare prossimale) e`
stata osservata nei conigli e nelle scimmie riceventi alte dosi di
Imipenem. Il coniglio e` piu` sensibile della scimmia all`effetto
nefrotossico dell`imipenem. Nei ratti non e` stato osservato alcun
effetto avverso dopo 6 mesi di somministrazione di imipenem a
livelli di dosaggio fino a 180 mg/kg/die, o nelle scimmie cui
venivano somministrati fino a 120 mg/kg/die. Non si sono notate
reazioni avverse dopo somministrazione endovenosa di cilasttaina a
ratti e a scimmie a dosaggi fino a 500 mg/kg/die per 14 e 5
settimane rispettivamente. Studi acuti con cilastatina supportano
la conclusione che questo farmaco e` relativamente non tossico.
Nei ratti cui sono stati somministrati per via sottocutanea 1.250
mg/kg/die. Non si sono notate reazioni avverse dopo
somministrazione endovenosa di cilastatina a ratti e a scimmie a
dosaggi sino a 500 mg/kg/die per 14 e 5 settimane rispettivamente.
Studi acuti con cilastatina supportano la conclusione che questo
farmaco e` realtivamente non tossico. Nei ratti cui sono stati
somministrati per via sottocutanea 1.250 mg/kg/die o dosi
superiori e` stata osservata una degeneraizone tubulare prossimale
renale da molto lieve a lieve. Dopo 5 settimane con questi dosaggi
non e` stata riscontrata necrosi tubulare e non c`e stat nessuna
variazione in nessun altro tessuto. La funzione renale e` rimasta
normale. La contemporanea somministrazione di cilastatina con
imipenem nel rapporto di
1:
1 ha prevenuto nei conigli e nelle
scimmie gli effetti nefrotossici dell`imipenem, perfino quando 8il
dosaggio di imipenem e` stato di 360 mg/kg/die o di 180 mg/kg/die,
rispettivamente (livelli di dosaggio nefrotossici quando
somministrati senza cilastatina). Questo effetto protettivo e`
stato riscontrato e` stato riscontrato nella scimmia per tutti i
sei mesi di somministrazione contemporanea. I dati disponibili
suggersicono che la cilastatina previene la nefrotossicita`
dell`imipenem sugli animali, prevenendo l`entrata dell`imipenem
nelle cellule tubulari. La DL50 per via endovenosa dell`imipenem
e` maggiore di 2.000 mg/kg nel ratto e circa 1.500 mg/kg nel topo.
La DL50 per via endovenosa della cilastatina sodica e` di circa
5.000 mg/kg nel ratto e circa 8.700 mg/kg nel topo. La DL50 per
via endovenosa di Imipenem e` di circa 1.000 mg/kg/die nel ratto e
circa 1.100 mg/kg/die nel topo. Studi di genotossicita` sono stati
effettuati in un`ampia gamma di test in vivo ed in vitro su
batteri e su mammiferi. I test sono stati prova V79 di mutazione
di cellula di mammifero (Imipem), il test di Ames (cilastatina),
sagio non determinato di sintesi del DNA (Imipem) ed il test di
citogenicita` del topo in vivo (Imipem). Nessuno di questi test ha
fornito prove di danno genetico. Con Imipem sono stati eseguiti
test di riproduzione su ratti maschi e femmine con dosi fino a 320
mg/kg/die. A questo elevato livello di dosaggio sono state
osservate lievi diminuzioni del peso corporeo del feto vivo.
Nessun altro effetto indesiderato e` stato osservato a carico
della fertilita`, della performance riproduttiva, della vitalita`
fetale, della crescita e dello sviluppo post-natale dei piccoli.
Analogamente non e` stato osseervato alcun effetto indesiderato
sul feto e sulla lattazione quando Imipem era somministrato a
ratti nell`ultimo periodo di gestazione . Studi di teratogenicita`
con la cilastatina sodica su conigli e ratti a dosi 10 e 23 volte
maggiori di quelle di solito impiegate sull`uomo non hanno messo
in evidenza nessun segno di effetto avverso sul feto. Nessuna
prova di teratogenicita` o di effetto avverso sulla crescita
post-natale e sul comportamento e` stata osservata in ratti a cui
veniva somministrato imipenem a dosaggi fino a 30 volte l`abituale
dose impiegata nell`uomo. Analogamente nessun segno di effetto
avverso sul feto e` stato osservato in studi teratologici su
conigli con imipenem a dosaggi uguali alla abituale dose impiegata
nell`uomo. Studi teratologici con Imipenem a dosi fino a 11 volte
la dose media impiegata nell`uomo in femmine gravide di topo e
ratto, durante il periodo di maggior organogenesi, non hanno
rilevato nessuna prova di teratogenicita`.
5) INFORMAZIONI CLINICHE
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5) 1. Indicazioni terapeutiche
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Imipem e` indicato per il trattamento delle seguenti infezioni,
quando dovute a microorganismi sensibili:
- infezioni intra-addominali
- infezioni del tratto respiratorio inferiore
- infezioni ginecologiche
- Setticemia
- Infezioni del tratto genito-urinario
- Infezioni osteo-articolari
- Infezioni cutanee e dei tessuti molli
- Endocarditi
Imipem e` indicato per il trattamento di infezioni miste causate
da ceppi sensibili di batteri aerobi ed anaerobi. Imipem non e`
indicato per il trattamento della meningite.
5) 2. Controindicazioni
-----------------
Ipersensibilita` a qualsiasi componente di questo farmaco.
Gravidanza.
5) 3. Effetti indesiderati
--------------------
Imipem e` generalmente ben tollerato. Raramente gli effetti
collaterali richiedono la sospensione della terapia e sono
generalmente lievi e transitori: gli effetti collaterali gravi
sono rari. Le piu` comuni reazioni indesiderate sono state di tipo
locale (eritema, dolore o indurimento locale, tromboflebiti) in
seguito ad infuzione endovenosa. Reazioni allergiche: rash,
prurito, orticaria, febbre e reazioni anafilattiche. Reazioni
gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea. E` stata segnalata
colite pseudomembranosa come praticamente accade con tutti gli
antibiotici ad ampio spettro. Sistema emopoietico: sono state
segnalate eosinofilia, leucopenia, neutropenia, inclusa
agranulocitosi, trombocitopenia, trombocitosi e diminuzione
dell`emoglobulina. Alcuni soggetti possono presentare positivita`
al test di Coombs diretto. Funzione epatica: sono stati segnalati
lievi aumenti delle transaminasi, bilirubina e/o della fgosfatasi
alcalina. Funzione renale: sono stati osservati aumenti della
creatininemia e dell`azotemia. E` stata osservata una colorazione
rossastra delle urine nei bambini. Questo fatto e` di nessuna
importanza e non deve essere confuso con l`ematuria. Sistema
nervoso centrale: come con altri antibiotici beta-lattamici
somministrati per infusione endovenosa sono stati segnalati
effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza, attivita`
mioclonica, disturbi psichiatrici, stati confusionali o attacchi
epilettici (vedi Speciali precauzioni per l`uso). Altri effetti
collaterali segnalati con minor frequenza comprendono:
gastroenterite, dolore addominale, glossite, ieprtrofia delle
papille linguali, piosi gastrica, dolore faringeo, aumento della
salivazione, encefalopatia, tremori, parestesie, cefalea;
transitoria perdita dell`udito in pazienti portatori di deficit
uditivo, tinnitus; dolore toracico, dispnea, iperventilazione,
palpitazioni, tachicardia, oliguria/anuria, poliuria, eritema
multiforme, edema facciale, vampe di calore al volto, cianosi,
iperidrosi, candidasi, prurito vulvare, poliartralgia,
astenia/debolezza muscolare.
5) 4. Speciali precauzioni per l`uso
------------------------------
La colite pseudomembranosa e` stata osservata praticamente con
tutti gli antibiotici e puo` variare per gravita` da una forma
lieve ad una pericolosa per la vita. Gli antibiotici, quindi
devono essere prescritti con cautela agli individui con una storia
di malattia gastrointestinale, particolarmente la colite. E`
importante considerare una diagnosi di colite pseudomembranosa in
pazienti che sviluppino diarrea in concomitanza dell`impiego di un
antibiotico. Quantunque studi indichino che una tossina prodotta
dal Clostridium difficile sia una delle cause primarie di colite
antibiotico-associata dovrebbero essere considerate anche altre
cause. Sistema nervoso centrale: come con altri antibiotici beta-
lattamici somministrati per infusione endovenosa sono stati
segnalati effetti indesiderati a carico del S.N.C., come attivita`
mioclonica, stati confusionali o attacchi epilettici, specialmente
quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione
renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati sengalati
piu` frequentemente in pazienti con disordini a carico del S.N.C.
(es. lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in
pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe
verificare un accumulo delle sostanza somministrate. Percio` si
insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati
specialmente in questi pazienti (vedere Posologia e modo di
somministrazione). In pazienti con disordini a carattere
epilettico noto, la terapia anticonvulsivante deve essere
continuata. Se si verificano tremori focali, miocloni o attacchi
epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista
neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non gia`
istituita. Se i sintomi a carico del S.N.C. continuano il dosaggio
di imipem deve essere diminuito o sospeso. I pazienti con una
clearance della creatinina <5 ml/min/1.73 m2 non debbono ricevere
Imipem a meno che non siano messi in dialisi entro 48 ore. Per i
pazienti in dialisi Imipem e` raccomandato solo quando il
beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici.
L`uso prolungato di Imipem, cosi` come altri antibiotici, puo`
favorire lo sviluppo di microrganismi non sensibili, che richiede
l`adozione di adeguate misure terapeutiche. Durante trattamenti
prolungati, specie se a dosi elevate, sono raccomandabili
controlli periodici della crasi ematica e della funzionalita`
epatica e renale.
Uso pediatrico. L`efficacia e la tollerabilita` nei bambini al di
sotto dei tre mesi di eta` non e` stata ancora stabilita, dunque
Imipem non e` raccomandato nei bambini al di sotto di questa eta`.
I dati clinici sono sufficienti per raccomandare l`uso di Imipem
in pazienti pediatrici con alterata funzine renale (creatinina
serica > 2 mg/dl).
5) 5. Uso in gravidanza ed allattamento
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Gravidanza: l`uso di Imipem nelle donne in gravidanza non e` stato
studiato e quindi in tale stato l`impiego e` controindicato.
Allattamento: non e` noto se questo farmaco sia escreto nel latte
umano. Se l`uso di Imipem e` ritenuto essenziale, la paziente deve
interrompere l`allattamento.
5) 6. Interazioni
-----------
Non esistono dati che indichino interazioni farmacologiche
indesiderate (vedere "Durata di stabilita`").
5) 7. Posologia e modo di somministrazione
------------------------------------
Solo per infusione. Le raccomandazioni sul dosaggio di Imipem
rappresentano la quantita` di imipenem da somministrare. Nella
asoluzione e` anche presente una quantita` equivalente di
cilastatina.
Dosaggio adulti: Il dosaggio globale giornaliero di Imipem deve
essere determinato in base al tipo ed alla gravita`
dell`infezione, alla sensibilita` dei microorganismi
all`antibiotico, alle condizioni del paziente e somministrato
in dosi egualmente divise, basate in considerazione del grado di
sensibilita` del patogeno/i, della funzione renale e del peso
corporeo. Le dosi menzionate si basano su un peso corporeo di 70
kg. La maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio
giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni (vedere
successiva tabella). Per il trattamento delle infezioni di
moderata gravita`, puo` essere anche utilizzata una dose
giornaliera di 2 g suddivisa in 2 somministrazioni. Nelle
infezioni dovute a microorganismi meno sensibili, il dosaggio
giornaliero di Imipem puo` essere aumentato a 4 g non superando i
50 mg/kg/die. Ciascuna dose di 250 mg o 500 mg deve essere
somministrata per infusione endovenosa impiegando dai 20 ai 30
minuti. Ogni dose di 1.000 mg deve essere somministrata per
infusione endovenosa impiegando dai 20 ai 30 minuti. Ogni dose di
1.000 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa per un
periodo dai 40 ai 60 minuti. Nei pazienti che manifestano nausea
durante l`infusione la velocita` puo` essere rallentata.
Dosaggio di Imipem negli adulti
Somministrazione per infusione endovenosa
------------------------------------------------------------------
Gravita` dell`infezione Dose Intervalli di Dosaggio
(mg di Imipem) somministraz. giorn.tot
------------------------------------------------------------------
Lieve 250 mg 6 ore 1,0 g
Moderata 500 mg 8 ore 1,5 g
1.000 mg 12 ore 2,0 g
Grave-completamente
sensibile 500 mg 6 ore 2,0 g
Grave e/o pericolosa
per la vita 1.000 mg 8 ore 3,0 g
Dovuta a microorganismi
meno sensibili 1.000 mg 6 ore 4,0 g
(principalmente alcuni ceppi
di Ps. aeruginosa)
------------------------------------------------------------------
Per l`elevata attivita` antimicrobica di IMipem, si raccomanda
che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die;
comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono
superare i 4 g/die.
Dosaggio pediatrico. Per i bambini si raccomanda il seguente
schema posologico: a) bambini con un peso corporeo >40 Kg devono
ricevere la posologia per adulti. b) bambini con peso corporeo <
40 Kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali
somministrate ad intervalli di 6 ore. Il dosaggio giornaliero
complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono
sufficienti per raccomandare l`uso di Imipem nei bambini di eta`
inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa
(creatinina serica > 2 ng/dl).
Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Come nei pazienti
con infusione renale normale il dosaggio si basa sulla gravita`
dell`infezione. Il dosaggio massimo per i pazienti con vari
gradi di compromissione renale e` mostrato nella successiva
tabella. Tali dosaggi sono calcolati su un peso corporeo di 70 kg.
In pazienti con peso corporeo piu` basso devono essere effettuate
riduzioni proporzionali del dosaggio.
Massimo dosaggio di Imipen
in relazione alla funzione renale
------------------------------------------------------------------
Funzione renale Dose Intervallo Massimo dosaggio
(creatinina clearance) g (ore) compl. giorn.(g)*
(ml/min/1.73 m2)
------------------------------------------------------------------
Lieve compromissione
31-70 0,5 6-8 1,5 - 2,0
Moderata compromis-
sione 21-30 0,5 8-12 1,0 - 1,5
Grave compromissio-
ne 0-20** 0,25-0,5 12 0,5 - 1,0
------------------------------------------------------------------
* Il dosaggio piu` elevato deve essere riservato alle infezioni
causate da microorganismi meno sensibili.
** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73
m2 debbono essere trattati con 250 mg (o 3,5 mg/kg che ad ogni
modo e` piu` basso) ogni 12 ore per la maggior parte dei patogeni.
Quando la dose di 500 mg e` utilizzata in questi pazienti, ci puo`
essere un aumentato rischio di attacchi epilettici. Pazienti con
una clearance della creatinina < 5 ml/min/1.73 m2 non debbono
ricevere Imipem a meno che non vengano dializzati entro 48 ore.
Sia l`imipenem che la cilastatina vengono rimossi dal circolo
durante l`emodialisi.
Il paziente deve ricevere Imipem dopo l`emodialisi e ad
intervalli di 12 ore a partire dalla ffine di quella seduta
dialitica. I pazienti dializzati, specie quelli con esperienza di
una malattia a carico del S.N.C. debbono essere attentamente
monitorizzati per i pazienti in emodialisi, Imipem viene
raccomandato solo quando il beneficio supera il rischio potenziale
di attacchi epilettici (vedere Speciali precauzioni per l`uso):
Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare
l`impiego di Imipem in pazienti in dialisi peritoneale. Lo stato
renale dei pazienti anziani non puo` essere accuratamente definito
dalla sola rilevazione dell`azotemia o della creatininemia. Per
tali pazienti e` suggerita la determinazione della clearance della
cretinina per stabilire un`indicazione al dosaggio. Quando e`
disponibile solo il livello della cretininemia, per convertire
questo valore in clearance della creatinina puo` essere impiegata
la seguente formula (basata sul sesso, peso ed eta` del paziente).
La creatinina deve rappresentare uno stato stazionario di funzione
renale.
peso (kg) X (140 - eta`)
Maschi:------------------------------
72 X creatininemia (mg/100 ml)
Femmine: 0,85 X valore suddetto.
Ricostituzione dell`Imipem. Imipem e` fornito come polvere sterile
in flaconi da 60 a 120 ml. Il flacone da 60 ml contiene 250 mg di
imipenm equivalente. Il falcone da 120 ml contiene due volte
queste quantita`. Imipem e` tamponato con bicarbonato di sodio
per fornire soluzioni in un range di pH da 6,5 a 7,5. Non c`e
nessuna variazione significativa nel pH quando le soluzioni sono
preparate ed impiegate come indicato. Imipen 250 contiene 18,8 mg
di sodio (0,8 mEq) e Imipem 500 contiene 37,5 mg di sodio (1,6
mEq). Imipem polvere sterile deve essere ricostituito come
mostrato nella successiva tabella. Il falcone deve essere agitato
finche` non si ottiene una soluzione limpida. Le variazioni di
colore, da incolore e giallo, non alterano la potenza del
prodotto.
Ricostituzione del prodotto
------------------------------------------------------------------
Dosaggio di Imipem Volume del solvente Concentrazione me-
da aggiungere dia appross. di
(mg di Imipenem) (ml) Imipem (mg/ml di
Imipenem
------------------------------------------------------------------
500 100 5
250 50 5
------------------------------------------------------------------
5) 8 Sovradosaggio
-------------
Non ci sono dati disponibili sul sovradosggio.
5) 9. Avvertenze
----------
Reazioni di ipersensibilita` e occasionalmente di anafilassi gravi
sono state riportate in pazienti in trattametno con antibiotici
betalattamici. L`insorgenza di tali reazioni e` risultata piu`
frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilita` verso
allergeni multipli, di asma, febbre da fieno ed orticaria. E`
possibile allergia crociata con penicilline, cefalosporine ed
altri antibiotici betalattamici. Prima di iniziare una terapia con
Imipem e` quindi necessaria un`anamnesi accurata. In caso di
reazione allergica si deve interrompere la terapia ed istituire un
trattamento idoneo (amine vasopressorie, antistaminici,
corticosteroidi) o, in presenza di anafilassi, un immediato
trattamento con adrenalina od altre opportune misure di emergenza.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
5) 10. Effetti sulla guida e sull`uso di macchine
------------------------------------------
La sostanza non interferisce sulla capacita` di guidare e sull`uso
di macchine.
6) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
--------------------------
6) 1. Incompatibilita`
---------------
Imipem e` chimicamente incompatibile con il lattato e non deve
essere ricostituito con solventi contenenti lattato. Imipem puo`
essere somministrato tuttavia in un sistema per infusione
attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato.
6) 2. Durata di stabilita`
-------------------
A confezionamento integro 2 anni.
Soluzioni ricostituite: la sottostante tabella mostra il periodo
di stabilita` di Imipem quando ricostituito con distinte soluzioni
per infusione e mantenuto a temperatura ambiente o sotto
refrigerazione.
Stabilita` di Imipem ricostituito
------------------------------------------------------------------
Solvente Periodo di stabilita`
----------------------------------
Temperatura Refrigerazione
ambiente (4`C)
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Cloruro di sodio isotonico 10 ore 48 ore
5% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
10% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,02% NaHCO2 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,9% NACl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,45% NACl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,225% NaCl 4 ore 24 ore
5% destrosio e 0,15% KCl 4 ore 24 ore
Mannitolo 2,5%, 5% e 10% 4 ore 24 ore
------------------------------------------------------------------
6) 3. Speciali precauzioni per la conservazione
-----------------------------------------
Conservare a temperatura ambiente.
6) 4. Contenitore, confezione e prezzo
--------------------------------
La polvere contenuta in flacone da 60 o 120 ml con tappo di gomma
atossica rispondente ai requisiti FU IX e sigillato con capsula di
alluminio. Flacone 250/250 mg L. 29.980. Flacone 500/500 mg L.
55.210. Flacone 500/500 mg con flacone di solventre (soluz.
isotonica di cloruro di sodio) 100 ml e doppio ago di raccordo
sterile apirogeno da usare una sola volta L. 56.825.
6) 5. Numero registrazione e data commercializzazione
-----------------------------------------------
Flacone da 250/250 mg: 026462010. Flacone 500/500 mg: 026462022.
Flacone 500/500 mg con flacone di solvente (soluz. isotonica di
cloruro di sodio) 100 ml e doppio ago di raccordo sterile
apirogeno da usare una sola volta: 02646234 - Novembre 1987.
6) 6. Tabella di appartenenza legge 685/75
------------------------------------
La sostanza non e` soggetta alla Legge n. 685/75.
6) 7. Regiime di dispensazione al pubblico
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Uso limitato ad ospedali e case di cura specializzate. Vietata la
vendita al pubblico.
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Via Pordoi, 18
20021 Baranzate di Bollate (MI)
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