HUMOFERON
SIGMATAU SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Interferone linfoblastoide umano 3 MU, 5 MU e 10 MU (1 Mega Unita`= 1 mi-lione di unita` internazionali di Interferone linfoblastoide)
ECCIPIENTI:
Cloruro di sodio, tris (idrossimetil) ammino metano, glicina, soluzione di albuminaumana, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Humoferon possiede un`azione antivirale, immunomodulanteed inibente la proliferazione cellulare.
INDICAZIONI:
Humoferon e` indicato nel trattamento di: Tricoleucemia. Leucemia mieloide croni-ca: terapia dei pazienti in fase cronica. Epatite cronica attiva B, in pazienti adulti con positivita` degli indici di replicazione virale. Epatite cronica C (Non-A Non-B).
CONTROINDICAZIONI:
TRICOLEUCEMIA E LEUCEMIA MIELOIDE IN FASE CRONICA:
Humoferon non deveessere somministrato a pazienti con ipersensibilita` accertata al prodotto o ad uno dei suoi componenti. Oltre all`ipersensibilita` accertata, non ci sono altre controindicazioni all`uso di Humofe-ron nella tricoleucemia e leucemia mieloide cronica. E
PATITE CRONICA B ED EPATITE CRONICA C :
storia di ipersensibilita` all`Interferone alfa-n1 (lns), o ad un qualsiasi componente della specialita`. Gravi malattie cardiache preesistenti. Gravi disfunzioni renali o epatiche. Epilessia e/o com-promissione della funzionalita` del sistema nervoso centrale. Epatite cronica con cirrosi epatica avanzata scompensata. Epatite cronica in pazienti in trattamento immunosoppressivo o sotto-posti di recente a terapia con agenti immunosoppressivi, con l`esclusione di una recente interruzione di un trattamento a breve termine con corticosteroidi.
EFFETTI INDESIDERATI:
L`Humoferon, come gli altri Interferoni alfa e` un mediatore molto attivo di eventibiologici ed il suo uso puo` essere associato a gravi effetti collaterali, specialmente quando venga somministrato ad alte dosi. Gli effetti collaterali piu` frequentemente riportati con l`utilizzo diHumoferon e di altre preparazioni di Interferoni alfa comprendono: febbre, sensazioni di freddo, occasionalmente brividi, cefalea, malessere e mialgie, tutti sintomi tipici di un episodio influen-zale. Questi effetti collaterali acuti possono essere generalmente ridotti o eliminati con la somministrazione contemporanea di Paracetamolo, e tendono a diminuire con il proseguimentodella terapia. Al contrario talvolta il proseguimento della terapia puo` portare a letargia, astenia, artralgia e facile affaticabilita` accompagnate da anoressia e perdita di peso. Gli Interferoni alfahanno un effetto soppressivo sul midollo osseo e determinano un abbassamento del numero di globuli bianchi, specialmente dei granulociti, del numero delle piastrine e, meno comune-mente, della concentrazione dell`emoglobina. Inoltre si sono verificate anomalie della coagulazione. Tale situazione puo` comportare un aumentato rischio di infezioni e di emorragie.Possono verificarsi marcati effetti sul sistema nervoso centrale, quali anomalie dell`EEG depressione grave, confusione, apatia e coma. Occasionalmente, possono verificarsi convulsioni che,nei bambini, possono essere indotte dalla febbre. In pazienti affetti da malattie tumorali che ricevevano l`interferone linfoblastoide umano sono stati segnalati rari casi di disturbi del movi-mento. La somministrazione di Interferoni alfa puo` causare, in alcuni soggetti, ipotensione, ipertensione o aritmie. In pazienti in terapia con Interferoni alfa, sono stati segnalati gravi eventicardiovascolari, quali infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari ed ischemia periferica. Durante il trattamento con Interferoni alfa si sono verificati nausea, vomito e diarrea. Gli Inter-feroni alfa possono determinare un aumento degli enzimi epatici, generalmente transitorio, piu` raramente marcato e persistente. Molto raramente e` stata segnalata necrosi epatica. In rare oc-casioni, in pazienti trattati con l`interferone linfoblastoide umano sono stati rilevati innalzamenti dei livelli di creatinina sierica. Durante il trattamento con l`interferone linfoblastoide umano sonostate osservate raramente insufficienza renale e/o sindrome nefrosica in pazienti affetti da mielomatosi con preesistente disfunzione renale di vario grado. A dosaggi molto elevati (da 100 a200 MU) somministrati ripetutamente per infusione endovenosa, sono state osservate ipocalcemia e iperpotassiemia. In alcuni pazienti si sono osservate reazioni locali nel punto di iniezio-ne. La caduta dei capelli si manifesta occasionalmente come effetto collaterale tardivo. Altri eventi meno comuni, osservati in pazienti in terapia con Interferoni alfa, comprendono: feno-meno di Raynaud, dispnea, urticaria, eritema nodoso, eruzioni cutanee, prurito, psoriasi, mucositi, disturbi isolati dei nervi periferici e alterazioni dei livelli di ormone antidiuretico. A seguitodella somministrazione di Interferone alfa, si sono verificati casi isolati di fenomeni autoimmuni di vario tipo. In alcuni pazienti con fenomeni autoimmuni preesistenti sono stati osservati casiisolati di riacutizzazione.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Si consiglia estrema cautela nell`utilizzo degli Interferoni alfa per il trat-tamento di pazienti affetti da: concomitanti malattie renali, cardiovascolari od epatiche gravi; malattie del sistema nervoso centrale, o con storia di preesistenti disturbi mentali. In conside-razione dei rari casi di aritmia cardiaca o di infarto del miocardio, verificatisi in pazienti trattati con interferone linfoblastoide umano, e` prudente effettuare, nei pazienti con preesistente ma-lattia cardiaca, un ECG prima di iniziare e durante il trattamento. Se insorgono problemi durante il trattamento di pazienti con patologie concomitanti quali quelle riferite, deve essere conside-rata la possibilita` di ridurre o di interrompere temporaneamente la somministrazione. Nei pazienti affetti da tricoleucemia, e` importante controllare attentamente l`emocromo nelle prime seisettimane di trattamento; successivamente, l`effetto soppressivo degli Interferoni alfa sul midollo osseo potra` essere controbilanciato dal miglioramento dello stato leucemico, con tendenzaalla normalizzazione dei parametri ematologici. Nei pazienti che all`esordio si presentano con neutropenia o piastrinopenia gravi o potenzialmente pericolose per la vita, e` preferibile iniziareil trattamento con dosi piu` basse di Humoferon, particolarmente nei pazienti non ospedalizzati, che non possono usufruire di assistenza medica immediata. Nel corso del trattamento della leu-cemia mieloide cronica con Humoferon, l`emocromo deve essere valutato settimanalmente nelle prime 3 settimane e poi almeno una volta al mese, o piu` frequentemente, se si verificacitopenia. Nel caso di incrementi della dose sopra le 3 MU al di`, il paziente deve essere controllato settimanalmente fino a che la tollerabilita` al farmaco non sia stata stabilita. Citopenie gravi,con o senza aplasia midollare, sono state osservate assai raramente, in pazienti con leucemia mieloide cronica trattata con interferone linfoblastoide umano subito dopo terapia con Busulfan.E` importante un attento monitoraggio della conta ematica nei pazienti in cui viene praticata l`induzione con Busulfan, per assicurarsi che le conte leucocitarie e delle piastrine si siano stabi-lizzate prima di iniziare il trattamento con Humoferon. E` necessaria prudenza quando il Busulfan o l`Idrossiurea sono reintrodotti in associazione all`Humoferon e si raccomanda un esame set-timanale dell`emocromo. Nel corso del trattamento con Humoferon per epatite cronica B ed epatite cronica C, e` allo stesso modo importante controllare l`emocromo e la funzionalita` epa-tica per tutta la durata del trattamento. Attenzione e` richiesta per il trattamento di pazienti con patologie autoimmuni preesistenti accertate, ad esempio patologie tiroidee, poiche` sono statisegnalati rari casi di riacutizzazione della malattia. L`efficacia contro le infezioni da virus dell`epatite B e da virus dell`epatite C (Non-A Non-B) non e` stata ancora dimostrata nei pazienticon compromissione del sistema immunitario (es. per terapia in atto o recente con farmaci immunosoppressivi, - escluso un trattamento steroideo pregresso di breve durata -, o per infezio-ne da virus dell`immunodeficienza umana -HIV-). Come per le altre preparazioni di Interferone alfa, particolare attenzione deve essere posta nell`utilizzo di Humoferon in combinazione con la
Vinblastina. Con l`utilizzo di dosi relativamente alte di Vinblastina e interferone linfoblastoideumano, e` stata segnalata mielosoppressione (raramente fatale). Particolare attenzione e` richiesta per il trattamento di pazienti asmatici, poiche` occasionalmente sono stati riportati casi diaggravamento della malattia dopo somministrazione di Interferone alfa. E` prudente assicurare il mantenimento di un`adeguata idratazione.
AVVERTENZE SPECIALI:
Poiche` l`Humoferon puo` avere effetti sulle funzioni del sistema nervoso cen-trale, i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o di operare sui macchinari fino a
che non sia stata saggiata la tolleranza al trattamento.
USO IN PEDIATRIA:
Per quanto riguarda la tricoleucemia, non c`e` evidenza che la malattia si manifestinel bambino. Per quanto riguarda la leucemia mieloide cronica, Humoferon e` stato usato nei
bambini alle dosi consigliate per gli adulti, benche` i dati siano limitati. Per quanto riguarda l`epatite cronica B, sono stati somministrati dosaggi fino a 10 MU/m2 di superficie corporea. Co-munque l`efficacia della terapia non e` ancora stata dimostrata. Per quanto riguarda l`epatite
cronica C (Non-A Non-B), rara nel bambino, non ci sono informazioni sul trattamento.
PAZIENTI ANZIANI:
I pazienti anziani possono mostrare una ridotta tollerabilita` agli effetti collateralidell`Interferone, particolarmente a quegli effetti che sono cumulativi. Tali pazienti devono percio`
essere controllati frequentemente durante il trattamento. Nei pazienti particolarmente soggettiagli effetti collaterali del principio attivo deve essere ridotto il dosaggio ed eventualmente si deve interrompere il trattamento con Humoferon. Sebbene sia necessaria attenzione nel trattare i pazienti anziani di eta` (65 anni con leucemia mieloide cronica, l`esperienza clinica indica che essiottengono un beneficio in termini di sopravvivenza simile a quello dei pazienti piu` giovani, con
tolleranza al trattamento confrontabile.
USO IN GRAVIDANZA:
Non si hanno informazioni circa l`uso durante la gravidanza. Tuttavia dati i suoirilevanti effetti fisiologici e metabolici, Humoferon deve essere considerato come un farmaco
che puo` provocare danni al feto, ed i pazienti devono essere consigliati di conseguenza. I be-nefici attesi per la madre dovrebbero essere confrontati con i possibili rischi per il feto. Si debbono raccomandare adeguate precauzioni contraccettive quando un componente della coppiastia effettuando terapia con Humoferon. A causa del decorso prolungato dell`epatite cronica B e della disponibilita` dell`immunizzazione contro l`epatite B per il neonato, l`uso dell`Humoferonper il trattamento dell`epatite cronica B durante la gravidanza non e` raccomandabile. Non si hanno dati circa l`escrezione nel latte materno di Humoferon. Pertanto le donne che allattano devo-no essere consigliate opportunamente ed i possibili rischi confrontati con i vantaggi del trattamento.
INTERAZIONI:
Gli Interferoni alfa possono modificare l`attivita` di alcuni enzimi. In particolare, ri-ducono quella del citocromo P-450. Il metabolismo di farmaci quali: la Cimetidina, la Fenitoina,
il Warfarin, la Teofillina, il Diazepam, il Propranololo e numerosi farmaci citotossici come la Ci-clofosfamide, da parte di questi sistemi enzimatici, puo` pertanto risultare compromesso nei pazienti in terapia con Interferoni alfa. E` stato dimostrato che la somministrazione contemporaneadi dosi relativamente elevate di Vinblastina con Humoferon puo` determinare una grave mielosoppressione. Nel trattamento della leucemia mieloide cronica l`impiego dell`Humoferon imme-diatamente dopo il Busulfan ha determinato occasionalmente aplasia del midollo osseo e pertanto l`associazione dei due farmaci deve essere considerata potenzialmente gravementemielotossica. Se viene somministrata una chemioterapia insieme all`Humoferon per mantenere il controllo della conta leucocitaria, deve essere controllato frequentemente l`emocromo per as-sicurarsi che non si verifichi grave mielosoppressione. Nel trattamento dell`epatite cronica da virus B, l`evenienza di un quadro acuto epatite-simile potrebbe sommarsi all`azione di farmaciepatotossici con un`ulteriore compromissione del metabolismo epatico del farmaco. Insufficienza renale progressiva e` stata segnalata in pazienti che ricevevano contemporaneamentedosi elevate di Aciclovir. La somministrazione contemporanea di Interferoni e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale ha determinato, occasionalmente, gravi ed inattese modi-ficazioni dello stato mentale. Durante il trattamento dell`epatite cronica B con Humoferon, deve essere evitata la somministrazione contemporanea di farmaci immunosoppressivi, inclusi i cor-ticosteroidi, che possono intensificare la replicazione virale.
POSOLOGIA:
Iniezioni successive devono essere eseguite alternando le sedi di inoculazione. Al-cuni pazienti sembrano sopportare meglio gli effetti collaterali correlati all`Interferone se la somministrazione viene effettuata la sera. La via di somministrazione sottocutanea e` piu` accettabilee comoda, rispetto alla via intramuscolare, per l`autosomministrazione da parte del paziente. ADULTI. Tricoleucemia. La dose raccomandata per l`induzione della remissione e` di 3 MU al gior-no per via sottocutanea o intramuscolare. Dopo l`iniziale miglioramento degli indici ematologici periferici (generalmente dopo 12 o 16 settimane) la dose puo` essere somministrata tre volte lasettimana per un ulteriore periodo, durante il quale ci si puo` attendere ulteriore miglioramento a livello del midollo osseo. La normalizzazione del quadro ematologico e` prevedibile nei pazientiche non hanno beneficiato della splenectomia e in quelli con splenomegalia palpabile, nei quali ci si puo` attendere una riduzione delle dimensioni della milza. Sono stati utilizzati con successodosaggi alternativi quali: 2,0 MU/m
2 di superficie corporea al di` per un mese e successivamente
tre volte la settimana, oppure 0,2 MU/m2 di superficie corporea al di` con le stesse modalita`; ilprimo schema ha dimostrato un`efficacia maggiore, il secondo si e` mostrato meglio tollerato.
Per ottenere la scomparsa delle cellule capellute dal midollo osseo, possono rendersi necessaritrattamenti prolungati per 6 mesi o piu`. Leucemia mieloide cronica. Il trattamento con l`Humoferon dovrebbe iniziare una volta che e` stato raggiunto il controllo iniziale dei leucociti con valoridi 4-20x109/l per un periodo di almeno 4 settimane usando la chemioterapia citotossica, ad es. dosi convenzionali di Busulfan o Idrossiurea. Se a questo scopo e` usato il Busulfan ci dovrebbeessere un intervallo di almeno 4 settimane tra l`interruzione del Busulfan e l`inizio del trattamento con l`Humoferon. Se il numero dei leucociti o delle piastrine sta ancora calando dopo questointervallo, l`inizio del trattamento con l`Humoferon dovrebbe essere ritardato ulteriormente fino a che la conta sia stabile. Per le prime 3 settimane di terapia, la dose raccomandata e` di 3 MUal di` per via sottocutanea. Dopo 3 settimane, deve essere ricercata la dose atta a mantenere la conta dei leucociti tra 2 e 5x109/l. L`adattamento del dosaggio puo` essere fatto modificando ladose giornaliera e anche variando il numero dei giorni di ciascuna settimana in cui somministrare la dose. Negli studi clinici a lungo termine, la dose media settimanale aveva approssima-tivamente un valore mediano di 21 MU. In caso di intolleranza o citopenia grave la dose totale settimanale deve essere ridotta. Se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 2x10 9/l, ladose totale settimanale deve essere ridotta. La somministrazione dell`Humoferon deve essere interrotta se la conta dei leucociti scende sotto il valore di 1x109/l e ripresa quando la contasupera di nuovo il valore di 2x10
9/l. Se la conta delle piastrine scende sotto il valore di 50x109/
l, la dose totale settimanale deve essere ridotta. La somministrazione dell`Humoferon deve es-sere interrotta se la conta delle piastrine scende sotto il valore di 25x10
9/l e ripresa quando la
conta supera valori di 50x109/l. Se la conta dei leucociti sale sopra valori di 30x109/l, dovrebbeessere associata all` Humoferon la chemioterapia con Idrossiurea o Busulfan, a dosi convenzionali fino a che la conta dei leucociti non si stabilizzi a valori compresi tra 4 e 20x109/l per unperiodo di 4 settimane. La chemioterapia puo` poi essere sospesa, tuttavia la somministrazione deve essere ripetuta allo stesso modo quando la conta dei leucociti supera i valori di 30x109/l.Si raccomandano conte ematiche settimanali quando si inizia il trattamento di associazione con l`Humoferon e farmaci citotossici, e se si verifica mielosoppressione significativa, correlata alla
chemioterapia, quest`ultima deve essere interrotta e sospesa fino alla normalizzazione del qua-dro ematologico secondo normale pratica clinica (si vedano le informazioni prescrittive relative al Busulfan e all`Idrossiurea). L`Humoferon va continuato indefinitamente fino a quando la contaleucocitaria non e` piu` controllabile (anche in presenza di chemioterapia aggiuntiva), o fino a quando compaiono segni di accelerazione o trasformazione blastica. Sebbene vi sia una limi-tata esperienza clinica dosi di 3 o 6 MU (sporadicamente 9 MU) al giorno sono state usate con successo per ottenere il controllo iniziale della conta leucocitaria. In caso di intolleranza, si deveconsiderare la riduzione della dose secondo quanto sopra specificato. Per ottenere una risposta citogenetica in termini di soppressione delle cellule positive per il cromosoma filadelfia (PH)nel midollo osseo, puo` essere richiesto il trattamento prolungato per almeno 6 mesi e spesso piu` lungo. Epatite cronica B. Si raccomanda generalmente un ciclo di 10-15 MU (fino a 7,5 MU/m
2 di superficie corporea), tre volte la settimana per 12 settimane, per via sottocutanea o intramuscolare. Sono stati utilizzati anche periodi di trattamento piu` prolungati, fino a 6 mesi, condosaggi piu` bassi, da 5 a 10 MU (fino a 5 MU/m
2 di superficie corporea) tre volte la settimana,
che possono essere preferibili per pazienti che non tollerano le dosi piu` elevate. Un modo ac-cettabile per iniziare il trattamento puo` essere l`utilizzo di dosi giornaliere crescenti, per un periodo iniziale, solitamente pari a cinque giorni, ma prolungabile fino a 28 giorni per il trattamentopiu` lungo. Epatite cronica C (Non-A Non-B) . Non e` stato ancora stabilito lo schema di trattamento ottimale dell`epatite cronica C (Non-A Non-B) con gli Interferoni. E` consigliabile un ciclodi 5 MU tre volte la settimana per 48 settimane, con iniezione sottocutanea (o intramuscolare). Una buona risposta puo` essere ancora ottenuta in alcuni pazienti con una dose alternativa, qua-le 3 MU tre volte la settimana per 48 settimane. Anche in pazienti nei quali si ritiene ci possa essere una ridotta tollerabilita` della dose piu` elevata, puo` essere piu` adeguata la posologia di 3MU tre volte la settimana. L`esperienza clinica indica che la terapia con l`Humoferon puo` determinare un effetto sulla ALT alla fine del trattamento in una percentuale di pazienti fino al 50%.Approssimativamente meta` di questi pazienti manterranno una risposta prolungata della ALT dopo il trattamento. Il 50% circa di pazienti affetti da HCV trattati con l`Humoferon, mostra unmiglioramento prolungato dell`infiammazione epatica all`esame istologico.
SOVRADOSAGGIO:
Dosi elevate e ripetute di Interferoni alfa sono associate a letargia profonda, affa-ticamento, prostrazione e coma. Questi pazienti devono essere ricoverati per osservazione e trattati con le terapie del caso.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al riparo dalla luce tra 2-o e 8-oC.