HUMIRA
HUMIRA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
HUMIRA 40 mg soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ciascun flacone da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.
Adalimumab e` un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso
in cellule Chinese Hamster Ovary.
Per quanto riguarda gli eccipienti si veda 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Humira e` indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti
da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo quando
la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia
(Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs - DMARDs), compreso il
metotressato, risulta inadeguata.
Per assicurare la massima efficacia, Humira e` somministrato in
associazione con metotressato o come monoterapia in caso di
intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato
con metotressato non e` appropriato.
4.2)
DOSI E METODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da
medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento
dell`artrite reumatoide. Ai pazienti trattati con Humira deve
essere consegnata una speciale scheda di allerta.
Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i
pazienti possono eseguire da soli l`iniezione, se il medico lo
ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo
necessita`.
ADULTI
La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite
reumatoide e` di 40 mg di adalimumab in un`unica somministrazione
ogni due settimane per via sottocutanea. Il metotressato deve
essere continuato durante il trattamento con Humira.
Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-
steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di
terapia con Humira. Per quanto riguarda la combinazione con altri
DMARDs diversi dal metotressato si veda 4.4 e 5.1.
Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella
risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di
aalimumab ogni settimana.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene
in genere entro 12 settimane di trattamento. La continuazione
della terapia deve essere attentamente valutata in pazienti che
non rispondono entro tale periodo.
PAZIENTI ANZIANI
Non sono richieste modifiche del dosaggio.
BAMBINI E ADOLESCENTI
Gli effetti di Humira non sono stati studiati in questa categoria
di pazienti. Di conseguenza, si sconsiglia l`uso di Humira in
pazienti di eta` inferiore ai 18 anni fintantoche` non siano
disponibili ulteriori dati.
INSUFFICIENZA RENALE E/O EPATICA
Humira non e` stato studiato in questo tipo di popolazione. Non
possono essere fornite raccomandazioni posologiche.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni
opportunistiche (si veda 4.4).
Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA)
(si veda 4.4).
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E SPECIALI PRECAUZIONI PER L`USO:
INFEZIONI
I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione
di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il
trattamento con Humira. Poiche` l`eliminazione di adalimumab puo`
richiedere fino a 5 mesi, il controllo deve essere continuato
durante tale periodo.
La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni
attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che
queste non siano sotto controllo.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia
con Humira devono essere attentamente seguiti. In caso di
insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve
essere interrotta fino a quando l`infezione non e` controllata. I
medici devono porre cautela nell`usare Humira in pazienti con
storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che
possano predisporre i pazienti alle infezioni.
Sono stati riportati casi d`infezioni gravi, sepsi, infezioni
opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con
Humira. Sono stati osservati casi di tubercolosi in pazienti in
terapia con Humira.
Tutti i pazienti sono guariti dopo terapia antimicrobica standard.
Non si sono verificati decessi causati da tubercolosi nel corso
degli studi clinici.
Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono
essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o
inattiva (latente).
Tale valutazione deve includere un`anamnesi clinica dettagliata
per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con
pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedento e/o
concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti
esami di screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e
la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere
seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l`esecuzione di
tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente. I
medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al
test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravamente
ammalati o immuncompromessi.
Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira
non deve essere iniziata (si veda 4.3).
In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira,
si deve iniziare un`adeguata profilassi anti-tubercolare seguento
le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto
rischio/beneficio della terapia.
I pazienti sono invitati a rivolgersi al mediso se, durante o dopo
la trapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es. tosse
persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata),
indicativi di possibile infezione tubercolare.
EVENTI NEUROLOGICI
I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari
casi, con l`esacerbazine di segni/sintomi clinici e/o evidenze
radiografiche di malattie demielinizzanti. Deve essere usata
cautela nell`uso di Humira in quei pazienti con patologie
demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di
recente insorgenza.
REAZIONI ALLERGICHE
Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione
sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni
allergiche. Anche le reazioni allergiche non gravi sono state
infrequenti, durante gli studi clinici. Se si verificano reazioni
anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la
somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e
deve essere iniziata una terapia appropriata.
IMMUNOSOPPRESSIONE
In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a
trattamento con Humira, non e` stata evidenziata alcuna inibizione
dell`ipersensibilita` ritardata, ne` riduzione dei livelli delle
immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B
effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei
neutrofili. Non e` noto se il trattamento con adalimumab possa
aumentare il rischio di sviluppo di tumori maligni e patologie
linfoproliferative.
VACCINAZIONI
Sessantuno pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati
sottoposti a vaccinazione pneumococcica in corso di terapia con
Humira e metotressato. La maggior parte dei pazienti trattati con
Humira e` stata in grado di indurre una risposta immunitaria
efficace delle cellule B al vaccino pneumococcico polisaccaride.
Poiche` non sono disponibili dati, la somministrazione
concomitante di vaccini vivi e di Humira non e` consigliata.
INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati
osservati il peggioramento dell`insufficienza cardiaca congestizia
e l`aumento di mortalita` ad essa correlata. Humira dovrebbe
essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza
cardiaca (classe I/II NYHA). Humira e` controindicato
nell`insufficienza cardiaca moderata o severa (si veda 4.3). Il
trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che
presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi
dell`insufficienza cardiaca congestizia.
PROCESSI AUTOIMMUNI
Il trattamento con Humira puo` indurre la formazione di anticorpi
autoimmuni. Non e` noto l`impatto del trattamento a lungo termine
con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni.
SOMMINISTRAZIONE CONCOMITANTE DI INIBITORI DEL TNF-ALFA E DI
ANAKINRA
La somministrazione concomitante di etanercept (un altro farmaco
inibente il TNFalfa) e di anakinra (forma non glicosilata
dell`antagonista recettoriale umano ricombinante per IL-1) e`
stata associata a un aumentato rischio di infezioni gravi, un
aumentato rischio di neutropenia e nessun beneficio addizionale
rispetto all`utilizzo di tali farmaci singolarmente. La sicurezza
e l`efficacia di anakinra in associazione ad adalimumab, non sono
state stabilite. Pertanto, non si raccomanda la combinazione di
adalimumab e anakinra.
4.5) INTERAZIONE CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI E ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
La terapia con Humira e` stata studiata in monoterapia e in
combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite
reumatoide. Quando Humira e` stato somministrato in combinazione
con metotressato la formazione di anticorpi e` stata bassa (minore
1%) rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza
metotressato si e` associata ad un aumento di anticorpi e della
clearance di adalimumab (si veda 5.1).
Non ci sono esperienze sull`efficacia e la sicurezza in pazienti
precedentemente trattati con altri farmaci anti-TNF.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
Non esistono dati relativi al trattamento di donne in gravidanza
con adalimumab.
In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non e` stata
riscontrata tossicita` nella madre, ne` embritossicita` o
teratogenicita`. Non sono disponibili dati preclinici sulla
tossicita` postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla
fertilita` (si veda 5.3).
A causa dell`inibizione del TNFalfa, la somministrazione di
adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale
risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di
adalimumab non e`, pertanto, consigliata in gravidanza. Alle donne
potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una
contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla
per almeno cinque mesi dopo l`ultimo trattamento con Humira.
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO
Non e` noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o
assorbito sistemicamente dopo l`ingestione.
Comunque, poiche` le immunoglobuline umane sono escrete nel latte,
le donne non dovrebbero allattare al senso per almeno cinque mesi
dopo l`ultimo trattamento con Humira.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E USARE MACCHINARI:
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco puo`
causare sulla capacita` di guidare e usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Humira e` stato studiato in 2334 pazienti in studi clinici
controllati con placebo ed in studi di follow up a lungo termine,
che hanno coinvolto 2073 pazienti trattati per sei mesi e 1497
pazienti trattati per piu` di un anno. I dati riportati in tabella
si basano su adeguati Studi controllati I, II, III e IV (si veda
5.1) che hanno coinvolto 1380 pazienti randomizzati per la terapia
con adalimumab o con placebo. La popolazione studiata era affetta
da artrite reumatoide di grado da moderato a severo, aveva un`eta`
media di 54,5 anni, era costituita da donne per il 77% ed era di
razza caucasica nel 91% dei casi. La maggioranza dei pazienti ha
ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne.
La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a
causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco,
controllata verso placebo, degli Studi I, II, III, IV, e` stata
del 6,6% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,2% per i
pazienti trattati con placebo.
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno
possibilmente correlati con adalimumab, sono classificati in base
al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune
maggiore 1/10; comune maggiore 1/100 minore/uguale 1/10; non
comune maggiore 1/1000 minore/uguale 1/100) e riportati nella
tabella 1.
TABELLA 1
EFFETTI INDESIDERATI OSSERVATI NEGLI STUDI CLINICI
SISTEMA CORPOREO:
Neoplasia
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Neoplasia cutanea benigna
SISTEMA CORPOREO:
Sistema ematico e linfatico
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Diminuzione dell`emoglobina
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Granulocitopenia, aumento del tempo di coagulazione, presenza di
anticorpi antinucleo, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi,
diminuzione del numero delle piastrine, porpora
SISTEMA CORPOREO:
Alterazioni metaboliche e nutrizionali
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Iperlipidemia
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Ipercolesterolemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento
dell`azotemia, iperuricemia, edema periferico, aumento di peso,
aumento della creatinfosfochinasi, alterazione dei processi di
cicatrizzazione, ipopotassiemia, aumento della deidrogenasi
lattica
SISTEMA CORPOREO:
Alterazioni psichiatriche
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Depressione, sonnolenza, insonnia, agitazione
SISTEMA CORPOREO:
Sistema Nervoso
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Cefalea, vertigine
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Parestesia, vertigine con senso di instabilita`, iperestesia,
nevralgia, tremore.
SISTEMA CORPOREO:
Apparato sensoriale
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Congiuntivite, alterazioni oculari*, otite media, alterazione del
gusto, disturbi visivi, visione confusa, secchezza oculare,
alterazioni uditive*, dolore oculare
SISTEMA CORPOREO:
Sistema cardiovascolare
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Ipertensione, vasodilatazione, dolore toracico, emicrania
SISTEMA CORPOREO:
Emorragia
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Ecchimosi
SISTEMA CORPOREO:
Apparato respiratorio
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite, sinusite,
bronchite, peggioramento della tosse, polmonite
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Faringite, dispnea, patologie polmonari*, asma
SISTEMA CORPOREO:
Apparato digerente
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Nausea, diarrea, faringite
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Alterazione degli indici di funzione epatica, aumento di SGPT,
aumento di SGOT, ulcere del cavo orale, esofagite, vomito,
dispepsia, costipazione, dolori gastrointestinali, patologie
dentali*, gastrite gastroenterite, patologie della lingua*,
candidiasi orale, stomatite aftosa, disfagia, stomatite, stomatite
ulcerosa
SISTEMA CORPOREO:
Cute e annessi cutanei
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Eritema, prurito, herpes simplex
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Alterazioni cutanee*, herpes zoster, eritema maculopapuloso,
alterazioni delle unghie*, pelle secca, aumento della
traspirazione, alopecia, dermatite micotica, orticaria, noduli
cutanei, ulcere cutanee, eczema, ematoma sottocutaneo
SISTEMA CORPOREO:
Sistema muscolo scheletrico
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Atralgia, crampi muscolari, mialgia, disturbi alle articolazioni,
sinovite, disturbi ai tendini*
SISTEMA CORPOREO:
Apparato urogenitale
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Infezione delle vie urinarie
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Candidiasi vaginale, ematuria, cistite, menorragia, proteinuria,
aumento nella frequenza della minzione
SISTEMA CORPOREO:
Effetti sistemici
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Alterazioni degli esami di laboratorio, astenia, riacutizzazione
clinica dell`artrite, eritema nel sito di iniezione, sindrome
influenzale, dolori addominali, infezioni
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Febbre, alterazioni delle mucose*, dolori alle estremita`, edema
facciale, dolori a livello della colonna vertebrale, cellulite,
brividi, sepsi, interventi chirurgici
SISTEMA CORPOREO:
Reazioni al sito di iniezione
FREQUENZA:
Molto comune
EVENTO AVVERSO:
Dolore nel sito di iniezione
FREQUENZA:
Comune
EVENTO AVVERSO:
Reazioni nel sito di iniezione, emorragie a livello del sito di
iniezione, emorragie a livello del sito di iniezione, eruzioni nel
sito di iniezione
SISTEMA CORPOREO:
Ipersensibilita` generale
FREQUENZA:
Non comune
EVENTO AVVERSO:
Reazioni allergiche
* (non altrimenti specificati)
REAZIONI NEL SITO DI INIEZIONE
Negli studi clinici controllati con placebo, il 20% dei pazienti
trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d`iniezione
(eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 14%
dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni nel sito
d`iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del
farmaco.
INFEZIONI
In studi clinici controllati con placebo, il tasso d`infezione e`
stato di 1 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di
0,9 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo. L`incidenza
di infezioni gravi e` stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo
trattato con Humira e di 0,02 per paziente/anno in quello trattato
con placebo. Le infezioni sono state principalmente a carico delle
vie respiratorie superiori, bronchiti e a carico delle vie
urinarie. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere
Humira dopo la guarigione dall`infezione.
TUMORI MALIGNI
Sono stati osservati ventiquattro (24) neoplasie cutanee maligne
di tipo non melanomatoso e 30 altri tumori maligni di vario tipo
in 2334 pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Humira
in studi clinici condotti fino a 53 mesi. Il tasso e l`incidenza
osservati sono simili a quelli attesi nella popolazione studiata.
AUTOANTICORPI
Sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei
pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In adeguati studi
controllati, il 12,6% dei pazienti trattati con Humira e il 7,3%
dei pazienti trattati con placebo, che presentavano valori
negativi di anticorpi antinucleo all`arruolamento, ha presentato
valori positivi alla ventiquattresima settimana.
Un paziente su 2334 trattati con Humira ha manifestato segni
clinici che indicavano l`inizio di una sindrome simile al lupus.
Il paziente e` migliorato dopo la sospensione della terapia.
Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a
carico del Sistem Nervoso Centrale.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non e` stata osservata tossicita` legata al dosaggio durante i
trial clinici condotti su pazienti affetti da artrite reumatoide.
La dose piu` elevata e` stata di 10 mg/kg per via endovenos.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi.
Codice
ATC:
L04AA17
MECCANISMO D`AZIONE
Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la
funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori
del TFN di membrana cellulare, p55 e p75.
Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o
regolate dal TFN, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole
di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1,
VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 1-2 X 10 elevato alla meno 10 M).
EFFETTI FARMACODINAMICI
Dopo trattamento con Humira, si e` osservata una rapida
diminuzione delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione
(proteina C reattiva -PCR, velocita` di eritrosedimentazione -VES)
e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite
reumatoide. Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della
matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale
responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti
in seguito alla somministrazione di Humira. I pazienti trattati
con Humira hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni
emato-chimici dell`infiammazione cronica.
STUDI CLINICI
Negli studi clinici in cui e` stato utilizzato Humira sono stati
studiati 2330 pazienti, alcuni trattati per un periodo superiore a
36 mesi. L`efficacia e la sicurezza di Humira sono state valutate
in quattro studi randomizzati, in doppio cieco e controllati.
Lo Studio I e` stato condotto su 271 pazienti di eta`
maggiore/uguale 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado
moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il
metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12.5 e 25 mg (10 mg
se intolleranti al metotressato) a settimana. Humira 20, 40 o 80
mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24
settimane.
Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di eta`
maggiore/uguale 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado
moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco
DMARD. Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira
attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a
settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo
e` stato somministrato ogni settimana per la stessa durata. Non e`
stato consentito l`uso di altri DMARDs.
Allo Studio III hanno partecipato 619 pazienti, di eta`
maggiore/uguale 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-
severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a
dosaggi costanti, compresi tra 12.5 e 25 mg (10 mg se intollerante
al metotressato) a settimana. In questo studio sono stati
costituiti 3 gruppi. Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo
ogni settimana per 52 settimane. Il secondo ha ricevuto 20 mg di
Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto
40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a
settimane alterne.
Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in
636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con
eta` maggiore/uguale 18 anni. La popolazione studiata era
costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da
pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile
continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che
questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni. Queste terapie
includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina,
sulfasalazina e/o sali d`oro. I pazienti sono stati randomizzati
per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24
settimane.
L`obiettivo primario degli Studi I, II, III e, secondario dello
Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che
raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26. Inoltre lo
studio III aveva l`obiettivo principale di dimostrare l`inibizione
della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici)
ed il miglioramento della qualita` di vita.
RISPOSTA ACR
Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno
raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial
I, II e III. I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni
due settimane sono riassunti nella Tabella 2.
TABELLA 2:
RISPOSTE ACR NEI TRIAL CONTROLLATI CON PLACEBO
(PERCENTUALE DI PAZIENTI)
RISPOSTA STUDIO Ia* STUDIO IIa* STUDIO IIIa*
Placebo/ Humira b/ Placebo Humira b Placebo/ Humira b/
MTXc MTXc N=110 n=113 MTXc MTXc
n=60 n=63 n=200 n=207
ACR 20
6 mesi 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3%
12 mesi ND ND ND ND 24,0% 58,9%
ACR 50
6 mesi 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%
12 mesi ND ND ND ND 9,5% 41,5%
ACR 70
6 mesi 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%
12 mesi ND ND ND ND 4,5% 23,2%
a Studio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III
a 24 e 52 settimane
b 40 mg di Humira somministrato ogni due settimane
c MTX = metotressato
* p minore0.01, Humira versus placebo
Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione
della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte,
valutazione dell`attivita` di malattia da parte del medico e del
paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di
disabilita` - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono
significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al
placebo. Nello Studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti
nell`arco di 52 settimane.
Nello Studio IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira,
in combinazione con la terapia convenzionale, e` stata
significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con
placebo associato a farmaci tradizionali (pminore 0.001).
In tutti i quattro studi, i pazienti trattati con Humira hanno
raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente
superiori rispetto al placebo gia` entro 1-2 settimane dall`inizio
del trattamento.
QUALITA` DELLA VITA E ABILITA` FISICA
La qualita` di vita e l`abilita` fisica sono state valutate con
l`indice di disabilita` ottenuto attraverso il questionario di
valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnarie
- HAQ), in tutti i quattro studi controllati, ed e` stato uno
degli obiettivi primari dello Studio III alla 52ma settimana.
Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro studi hanno
evidenziato miglioramenti statisticamente significativi
dell`indice di disabilita` dell`HAQ rispetto al placebo. L`analisi
dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form
Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste
conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con
risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli
indici di attivita` fisica, di dolore e dello stato di benessere,
registrati con Humira 40 mg sottocute a settimane alterne. Una
diminuzione statisticamente significativa del senso di
affaticamento cosi` come risulta dagli indici della valutazione
funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT)
e` stata riscontrata in tutti i tre studi in cui e` stata valutata
(Studi I, III, IV).
IMMUNOGENICITA`
I pazienti degli Studi I, II e III sono stati esaminati a vari
intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab
durante il periodo da 6 a 12 mesi. Negli studi clinici principali,
gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati in 58/1053
(5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370 (0,5%)
nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti a cui non e` stato
somministrato contemporaneamente il metotressato, l`incidenza e`
stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab e` stato usato
in combinazione con metotressato.
Poiche` le analisi di immunogenicita` sono specifiche del
prodotto, il confronto fra le quantita` di anticorpi con altri
prodotti non e` appropriato.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40
mg, l`assorbimento e la distribuzione di adalimumab e` stata
lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5
giorni dopo la somministrazione.
La biodisponibilita` media assoluta di adalimumab rilevata nei tre
studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg e` stata del 64%.
Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le
concentrazioni sono state proporzionali alla dose. Dopo dosi di
0,5 mg/kg (circa 40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15
ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) e` variato dai 5 ai 6
litri, e l`emivita media della fase finale e` stata
approssimativamente di due settimane. Le concentrazioni di
adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da
artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle
sieriche.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni
due settimane le concentrazioni minime all`equilibrio sono state
in media di circa 5 microg/ml (senza terapia concomitante con
metotressato) e 8-9 microg/ml (in combinazione con metotressato).
I livelli sierici minimi di adalimumab all`equilibrio a seguito di
dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o
settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera
dose-dipendente.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di piu`
di 1300 pazienti, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente
aumento della clearance di adalimumab con l`aumentare del peso
corporeo. Dopo correzione per le differenze del peso corporeo,
sesso ed eta` sono risultati avere un effetto minimo sulla
clearance di adalimumab. I livelli sierici di adalimumab libero
(non legato agli anticorpi anti-adalimumab - AAA) sono stati piu`
bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA. Humira non e`
stato studiato nei bambini o in pazienti con insufficienza renale
o epatica.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per gli esseri
umani in base a studi di tossicita` sulle dosi singole e multiple
e di genotossicita`.
E` stato condotto uno studio sulla tossicita` embrio-fetale in
scimmie cinomologhe con dosaggi di 0,30 e 100 mg/kg (9-17
scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali
provocati da adalimumab. Le prove di cancerogenesi e le
valutazioni standard sulla fertilita` e sulla tossicita`
postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli
appropriati per un anticorpo con limitata reattivita` per il TFN
nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei
roditori.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Mannitolo
Acido citrico monoidrato
Sodio citrato
Sodio diidrogeno fosfato diidrato
Fosfato bisodico diidrato
Cloruro di sodio
Polisorbato 80
Idrossido di sodio
Acqua per iniezioni
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi sulla compatibilita`, questo farmaco non va
combinato con altri prodotti medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
18 mesi.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a 2 gradi C - 8 gradi C (in frigorifero). Conservare il
contenitore nella confezione. Non congelare.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Humira 40 mg soluzione iniettabile e` contenuta in flacone
monodose (vetro tipo I), chiuso da tappi di gomma, ricoperti da
uno strato di alluminio e chiusura flip-off.
Confezione:
1 flacone (0,8 ml di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota
contenuta in un astuccio e 2 tamponi imbevuti di alcool, in un
blister.
6.6) ISTRUZIONI PER L`USO,
LA MANIPOLAZIONE E LO SMALTIMENTO:
Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono
essere trattati secondo le disposizioni locali.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough
Kent ME11 5EL
United Kingdom
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALLA COMMERCIALIZZAZIONE:
---------------------------------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DELL`ULTIMA REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL SETTEMBRE 2003)