HIVID
ROCHE SpaPRINCIPIO ATTIVO:
Zalcitabina.
ECCIPIENTI:
Lattosio, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, ossido di ferro nero(E172), magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, polisorbato 80, titanio biossido
(E171), inchiostro nero per la stampigliatura.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Analoghi dei nucleosidi ad attivita` antiretrovirale.
INDICAZIONI:
Indicato negli adulti con infezione da HIV in combinazione con altri farmaci antire-trovirali.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato in pazienti con nota ipersensibilita` a qualunque compo-nente delle compresse.
EFFETTI INDESIDERATI:
L`effetto collaterale piu` frequentemente associato a Hivid e` la neuropatia peri-ferica. Altri effetti collaterali segnalati sono: Organismo in generale
:
astenia, dolore toracico, estremita` fredde, edema, affaticamento, febbre, reazioni da ipersensibilita` malessere, dolore,brividi, diminuzione del peso. Sistema cardiovascolare
:
fibrillazione atriale, cardiomiopatia, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione, palpitazioni, sincope, tachicardia. Sistema ner-voso centrale e periferico: disturbi della coordinazione, atassia, paralisi di Bell, capogiri, disfonia, cefalea, ipercinesia, ipocinesia, ipertonia, emicrania, nevralgia, nevriti, convulsioni, statostuporoso, tremore, spasmi muscolari, vertigini. Gastrointestinali: dolore addominale, anoressia, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, addome disteso, aumentodell`amilasi, eruttazione, dolore esofageo, esofagite, flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, glossite, disturbi gengivali, emorroidi, nausea, ulcere esofagee ed orali, pancreatite,emorragia rettale, ulcere rettali, ingrossamento delle ghiandole salivari, stomatite, ulcerazione della lingua, vomito. Ematologici: anemia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitope-nia. Epatici: funzionalita` epatica alterata (aumento della fosfatasi alcalina e delle SGOT-SGPT), insufficienza epatica, epatite, danni epatocellulari, epatomegalia, ittero. Disordini metabolici enutrizionali: acidosi lattica. Muscoloscheletrici: artralgie, artriti, artropatie, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite. Psichiatrici: agitazione, amnesia, ansia, confu-sione, demenza, depersonalizzazione, depressione, labilita` emotiva, euforia, perdita di concentrazione, insonnia, reazioni maniacali, sonnolenza, nervosismo. Apparato respiratorio:tosse, cianosi, dispnea, faringite. Cute e annessi: acne, alopecia, eruzioni bollose, dermatite, papule eritematose, arrossamenti, prurito, rash, sudorazione, orticaria. Organi di senso: visioneanormale, sordita`, blocco dell`orecchio, anormalita` dell`occhio, dolore all`occhio, perdita del gusto, parosmia, alterazione del gusto, tinnito, xeroftalmia. Apparato urinario: funzione renale al-terata, insufficienza renale acuta, gotta, iperuricemia, minzione frequente, poliuria, calcolosi renale, cisti renale, nefropatia tossica.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Neuropatia periferica. La neuropatia periferica e` il principale effetto col-laterale di Hivid. La neuropatia periferica associata ad Hivid e` una neuropatia sensitivo-motoria
caratterizzata inizialmente da intorpidimento e da disestesia urente interessanti le estremita` di-stali. Questi sintomi possono essere seguiti da intensi dolori lancinanti o da gravi dolori urenti continui se non viene sospeso il farmaco. La neuropatia puo` proseguire fino a causare gravidolori che richiedono l`uso di analgesici narcotici, ed e` potenzialmente irreversibile, soprattutto se il trattamento con Hivid non viene interrotto immediatamente. In alcuni pazienti i sintomi dineuropatia possono inizialmente continuare a manifestarsi nonostante la sospensione di Hivid. Con l`immediata sospensione del trattamento con Hivid, la neuropatia e` in genere lentamentereversibile. E` sconsigliata l`assunzione di Hivid ai pazienti che presentano neuropatia periferica da moderata a grave, evidenziata da sintomi e accompagnata da segni obiettivi. Hivid deve es-sere utilizzato con cautela nei pazienti che rischiano di sviluppare neuropatia periferica: pazienti con bassa conta di cellule CD4 (CD4 < 50 cellule/mm3) e/o pazienti che assumano Hivid in con-comitanza con farmaci che potenzialmente possono causare una neuropatia periferica. Si raccomanda vivamente un attento monitoraggio di questi pazienti. Se durante il trattamento conHivid dovesse verificarsi una neuropatia periferica, l`uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto o sospeso. Pancreatite. Sono stati riscontrati casi fatali di pancreatite nel corsodella somministrazione di Hivid. La pancreatite e l`amilasi sierica asintomatica elevata sono rare complicazioni delle terapia con Hivid. Occorre operare con la massima cautela nel sommini-strare Hivid a pazienti con storia di pancreatite o con un fattore di rischio conosciuto relativo allo sviluppo di pancreatite. I pazienti con storia di pancreatite o di amilasi sierica elevata devo-no essere monitorati piu` attentamente nel corso del trattamento con Hivid. Il trattamento con Hivid deve essere interrotto in presenza di livelli crescenti di amilasi sierica accompagnati daalterazioni della glicemia, livelli elevati dei trigliceridi, diminuzione del calcio nel siero o qualsiasi altro parametro indicativo di una pancreatite, fino a quando non sia stata effettuata una diagnosiclinica. Il trattamento con Hivid deve essere sospeso anche nel caso in cui sia richiesto un trattamento con un altro farmaco notoriamente in grado di causare pancreatite (per es. pentamidi-na). Il trattamento con Hivid puo` essere ripreso solo dopo che e` stata esclusa la diagnosi di pancreatite. Se si sviluppa pancreatite clinica nel corso del trattamento con Hivid, si raccoman-da di sospendere definitivamente la somministrazione del farmaco. Altri gravi effetti collaterali. Sono stati segnalati casi infrequenti di ulcere esofagee e di reazioni di ipersensibilita` (reazioneanafilattica, orticaria senza altri segni di anafilassi) in individui sottoposti a terapia con Hivid. E` opportuno considerare l`interruzione della terapia con Hivid nei pazienti che sviluppano ulcereesofagee che non rispondono a trattamenti specifici per gli agenti patogeni opportunisti. Sono stati inoltre segnalati rari casi di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca congestizia in pazientiche hanno assunto Hivid. E` quindi opportuno affrontare con cautela il trattamento con Hivid dei pazienti con storia di cardiomiopatia o di insufficienza cardiaca congestizia. Durante il tratta-mento con analoghi nucleosidici, inclusi zidovudina (ZDV) e Hivid, sono stati riportati rari episodi, potenzialmente pericolosi per la vita, di acidosi lattica senza ipossiemia, ed epatomegaliagrave con steatosi. In pazienti affetti da epatite virale di tipo B, ed in trattamento con Hivid in monoterapia, sono stati riportati casi di insufficienza epatica. In pazienti con epatopatia preesi-stente, alterazioni dei valori degli enzimi epatici, storia di abuso di etanolo o epatite, il trattamento con Hivid deve essere iniziato con cautela. La terapia con Hivid deve essere interrotta osospesa in caso di alterazione dei parametri di funzionalita` epatica, steatosi epatica, epatomegalia progressiva o acidosi lattica di origine sconosciuta. Situazioni cliniche particolari. Insuffi-cienza renale
:
modificazioni del dosaggio devono essere prese in considerazione nei pazienti con insufficienza renale. Insufficienza epatica: in pazienti con epatopatia preesistente o con sto-ria di abuso di etanolo, il trattamento con Hivid puo` essere associato ad un peggioramento della funzionalita` epatica. Uso in pediatria: non sono state determinate tollerabilita` ed efficacia dellaterapia con Hivid nei bambini con infezione da HIV di eta` inferiore ai 13 anni. Pazienti anziani: non sono disponibili informazioni specifiche sull`uso di zalcitabina negli anziani. In tali pazientiparticolare cautela deve essere posta alle alterazioni della funzionalita` renale ed epatica. Lattosio: Hivid contiene 151 mg di lattosio per compressa. Questo quantitativo e` probabilmente in-sufficiente a provocare problemi in pazienti con intolleranza al lattosio. I
NFORMAZIONI PER I PAZIENTI. I pazienti devono essere informati che Hivid non determina la guarigione dell`infezioneda HIV, che possono continuare a sviluppare malattie associate all`infezione da HIV in fase
avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. Poiche` e` spesso difficile determinare se i sin-tomi sono il risultato dell`effetto del farmaco o una manifestazione della malattia, i pazienti devono essere incoraggiati a riferire al loro medico tutti i cambiamenti riscontrati riguardo le lorocondizioni fisiche. I pazienti devono essere inoltre informati che l`uso di Hivid o di altri farmaci antiretrovirali non esclude la necessita` costante di mantenere un comportamento atto a preve-nire la trasmissione di HIV. I pazienti devono essere informati sulle caratteristiche dei sintomi precoci di neuropatia periferica e pancreatite ed incoraggiati a riferirli immediatamente al loromedico. Poiche` lo sviluppo di neuropatia periferica e` correlato alla dose di Hivid, i pazienti devono seguire le istruzioni del medico in merito alla posologia prescritta. Le donne in eta` fecondadevono fare uso di una contraccezione efficace nel corso della terapia con Hivid.
USO IN GRAVIDANZA:
Non e` stata ancora determinata nella donna la sicurezza di Hivid in gravidanza.Un effetto teratogeno e` stato riscontrato negli animali esposti a livelli molto elevati di zalcitabina. Alterazioni neurologiche e comportamentali sono state osservate durante lo sviluppo fetale edallattamento della progenie di ratti trattati con zalcitabina per i quali non e` stata determinata una relazione dose-effetto. Percio` Hivid deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale be-neficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Le donne fertili non devono assumere Hivid se non prendendo efficaci misure contraccettive durante il periodo di terapia. Non e` noto se nelladonna la zalcitabina e` escreta nel latte. Le donne che stanno assumendo zalcitabina non devono allattare. Alcuni esperti sanitari raccomandano comunque a tutte le donne infette da HIV di nonallattare onde evitare la trasmissione dell`HIV.
EFFETTI SULLA GUIDA E USO DI MACCHINARI:
Non esistono dati disponibili che dimostrino che Hivid alterila capacita` di condurre un autoveicolo o di utilizzare macchinari. Tuttavia si deve tenere in considerazione il profilo degli effetti collaterali.
INTERAZIONI:
Inibitori della transcriptasi inversa dei neuclosidi. Non vi e` alcuna interazione far-macocinetica tra zidovudina e zalcitabina che sia stata confermata dall`esperienza clinica. Non
sono note le interazioni farmacocinetiche della zalcitabina con la didanosina, la lamivudina o lastavudina. La zalcitabina non ha alcun effetto significativo sulla fosforilazione intracellulare della zidovudina, come dimostrato in vitro nelle cellule mononucleari del sangue periferico o nella li-nea cellulare linfoblastoide h1A2v2. Zidovudina, didanosina e stavudina non hanno alcun effetto significativo sulla fosforilazione della zalcitabina nella cellule mononucleari del sangue periferi-co. Mentre e` stata riportata competizione tra zalcitabina e lamivudina per la fosforilazione intracellulare, i dati dello studio CAESAR indicano un beneficio clinico dall`aggiunta della lamivudinaalla terapia con Hivid + zidovudina. Inibitori della proteinasi dell`HIV-1 Non vi e` alcuna interazione farmacocinetica tra saquinavir e Hivid. Non sono stati condotti studi ufficiali sull`interazio-ne di Hivid e gli inibitori della proteinasi ad eccezione del saquinavir. Poiche` la zalcitabina viene principalmente escreta come farmaco immodificato nelle urine, non vi e` motivo di supporreun`influenza di altri inibitori delle proteinasi sui livelli plasmatici della zalcitabina. Farmaci che possono potenzialmente causare neuropatia periferica Hivid deve essere somministrato concautela nei pazienti che stanno assumendo altri farmaci che potenzialmente possono causare neuropatia periferica. I farmaci che sono stati associati a neuropatia periferica comprendonoantiretrovirali analoghi nucleosidici, cloramfenicolo, cisplatino, dapsone, disulfiram, etionamide, glutetimide, sali di oro, idralazina, iodochinolo, isoniazide, metronidazolo, nitrofurantoina,fenitoina, ribavirina e vincristina. Farmaci come amfotericina, foscarnet e gli aminoglicosidi possono aumentare il rischio di sviluppare una neuropatia periferica o altri effetti collaterali as-sociati ad Hivid, interferendo con la clearance renale della zalcitabina (aumentando cosi` l`esposizione sistemica). I pazienti che richiedono l`uso di uno di questi farmaci insieme ad Hividdevono essere sottoposti a frequente monitoraggio clinico e di laboratorio con correzioni della dose ad ogni significativa variazione della funzionalita` renale. Farmaci che possono potenzial-mente causare pancreatite Il trattamento con Hivid deve essere interrotto quando e` richiesto l`uso di un farmaco che potenzialmente potrebbe causare pancreatite. E` stato segnalato un de-cesso dovuto a pancreatite fulminante che potrebbe essere associato ad Hivid e pentamidina endovena. Se e` richiesta pentamidina per il trattamento della polmonite da pneumocistis carinii,e` necessario interrompere il trattamento con Hivid. Probenecid / cimetidina / trimetoprim La somministrazione concomitante di probenecid, cimetidina o trimetoprim diminuisce l`elimina-zione di zalcitabina, probabilmente attraverso l`inibizione della secrezione tubulare renale di zalcitabina. Pazienti che assumono questi farmaci in combinazione con zalcitabina devono esseremonitorati per la comparsa di segni di tossicita` ed eventualmente la dose di zalcitabina deve essere ridotta. Antiacidi L`assorbimento di zalcitabina e` moderatamente ridotto (di circa il 25%)quando somministrato assieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Non e` conosciuto il significato clinico di questa riduzione, quindi si raccomanda di non assumere zalcitabina as-sieme ad antiacidi contenenti magnesio/alluminio. Metoclopramide La biodisponibilita` e` lievemente ridotta (di circa il 10%) quando zalcitabina e metoclopramide sono somministratiassieme. Ribavirina In vitro l`attivita` antiretrovirale della zalcitabina e` risultata insufficiente quando e` stata associata alla ribavirina.
POSOLOGIA:
Dosaggio raccomandato La dose giornaliera raccomandata di Hivid in combinazio-ne con altri farmaci antiretrovirali e` di 0,750 mg somministrati ogni 8 ore (dose complessiva
giornaliera di 2,25 mg). Hivid puo` essere somministrato con o senza cibo poiche` l`esposizionesistemica subisce soltanto un lieve calo in presenza di cibo. Per quanto riguarda la posologia degli altri farmaci antiretrovirali fare riferimento alle istruzioni di questi farmaci. Monitoraggiodei pazienti Si devono eseguire periodicamente conte complete delle cellule ematiche e test biochimici. Si devono inoltre monitorare i livelli della amilasi sierica nei pazienti con storia di ami-lasi elevata, pancreatite, abuso di etanolo, che siano in nutrizione parenterale o che siano in ogni caso ad alto rischio di pancreatite. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio perindividuare segni o sintomi indicatori di neuropatia periferica, in particolare nei pazienti con bassa conta delle cellule CD4 che corrono maggior rischio di sviluppare neuropatia periferica du-rante la terapia. Modificazione della dose in particolari situazioni cliniche Insufficienza renale. A causa dei pochi dati disponibili devono essere prese in considerazione modificazioni del do-saggio in caso di insufficienza renale come di seguito: clearance della creatinina 10-40 ml/min - ridurre il dosaggio di Hivid a 0,750 mg ogni 12 ore; clearance della creatinina < 10 ml/min -ridurre il dosaggio di Hivid a 0,750 mg una volta al giorno. Insufficienza epatica. Non si possono dare raccomandazioni sulle modificazioni del dosaggio essendo limitate le esperienze in pa-zienti con insufficienza epatica. Bambini. Non si possono dare raccomandazioni sul dosaggio in bambini di eta` inferiore a 13 anni essendo limitate le esperienze in questo gruppo di eta`. Mo-dificazione della dose in caso di effetti collaterali durante la terapia di combinazione In caso di effetti collaterali probabilmente associati ad Hivid (per esempio neuropatia periferica, ulcereesofagee od orali gravi, pancreatiti, test di funzionalita` epatica alterati specialmente in pazienti affetti da epatite cronica B) il dosaggio di Hivid deve essere ridotto o Hivid deve essere interrottoo sospeso a seconda del caso clinico. Per le terapie di combinazione con Hivid e altri agenti antiretrovirali, modificazioni del dosaggio o interruzioni di ciascun farmaco devono basarsi sulprofilo di tossicita` conosciuto dei singoli farmaci. Riferirsi alle istruzioni di ciascun farmaco usato in combinazione per la descrizione degli effetti collaterali.
SOVRADOSAGGIO:
Sovradosaggio acuto L`esperienza di sovradosaggio acuto di Hivid e` limitata e leconseguenze sono sconosciute. Non esistono antidoti conosciuti per una dose eccessiva di Hivid. Non si conosce se la zalcitabina e` dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Sovradosaggio cronico In uno studio iniziale di definizione della posologia, in cui la zalcitabina e`stata somministrata in dosi 25 volte (0,25 mg/kg ogni 8 ore) superiori a quella attualmente consigliata, un paziente ha interrotto l`assunzione di Hivid dopo una settimana e mezza di trattamen-to in seguito allo svilupparsi di rash e febbre. Nei primi studi di fase I, tutti i pazienti che hanno assunto dosi di Hivid circa 6 volte superiori alla dose giornaliera complessiva oggi consigliata,hanno sofferto di neuropatia periferica entro la 10a settimana. Nell`80% dei pazienti che hanno assunto una dose giornaliera due volte superiore a quella attualmente raccomandata e` stata ri-scontrata neuropatia periferica entro la 12
a settimana.