HEPSERA
HEPSERA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
HEPSERA compresse da 10 mg
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil equivalenti a
5,45 mg di adefovir.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Compressa.
Compresse bianche o bianco avorio, rotonde, piatte, dai bordi
smussati, impresse con "GILEAD" e "10" su un lato e una forma
stilizzata di un fegato sull`altro.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Hepsera e` indicato per il trattamento dell`epatite cronica B
negli adulti con:
* epatopatia compensata con evidenza di replicazione virale
attiva, livelli persistentemente elevati di alanina
aminotranferasi (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione
attiva e fibrosi epatica.
* epatopatia scompensata.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel
trattamento dell`epatite cronica B.
ADULTI:
La dose raccomandata di Hepsera e` di 10 mg (una
compressa) una volta al giorno assunta per via orale con o senza
cibo.
Non devono essere somministrati dosi superiori a quelli
raccomandati.
Non e` nota la durata ottimale del trattamento. Non e` nota la
relazione tra la risposta al trattamento e gli esiti a lungo
termine, quali carcinoma epatocellulare o cirrosi scompensata.
I pazienti devono essere controllati ogni sei mesi per verificare
la presenza di marker biochimici, virologici e sierologici
dell`epatite B.
PUO` ESSERE PRESA IN CONSIDERAZIONE L`INTERRUZIONE DEL
TRATTAMENTO:
Nei pazienti HBeAg positivi, il trattamento deve essere
somministrato almeno fino alla sieroconversione HBeAg (mancanza di
HBeAg e HBV DNA con rilevamento di HBeAb in 2 campioni consecutivi
di siero a distanza di almeno 3 mesi l`uno dall`altro) o fino alla
sieroconversione HBsAg o nel caso di una mancanza di efficacia
(vedere 4.4).
Nei pazienti HBeAg negativi (pre-core mutant), il trattamento deve
essere somministrato almeno fino alla sieroconversione o nel caso
di evidente mancanza di efficacia (vedere 4.4).
Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, non e`
raccomandata l`interruzione del trattamento (vedere 4.4).
BAMBINI E ADOLESCENTI:
Non sono state stabilite la sicurezza e
l`efficacia di Hepsera in pazienti di eta` inferiore a 18 anni.
Hepsera non deve essere somministrato a bambini o adolescenti.
ANZIANI:
Non sono disponibili dati che sostengano una
raccomandazione di dosaggio per i pazienti di eta` superiore a 65
anni (vedere 4.4).
INSUFFICIENZA RENALE:
Adefovir viene eliminato per escrezione
renale, pertanto si richiede un adeguamento dell`intervallo tra le
somministrazioni in pazienti con clearance della creatinina minore
50 ml/min, come indicato nel dettaglio qui di seguito. Non deve
essere superata la frequenza di somministrazione raccomandata
secondo la funzionalita` renale (vedere 4.4 e 5.2). La modifica
dell`intervallo di somministrazione proposto e` basata
sull`estrapolazione di limitati dati da pazienti con insufficienza
renale allo stadio terminale (END STAGE RENAL DISEASE (ESRD)) e
puo` non essere ottimale. Non sono state valutate clinicamente la
sicurezza e l`efficacia di queste raccomandazioni dell`intervallo
tra le somministrazioni. Pertanto, in tali pazienti la risposta
clinica al trattamento e la funzionalita` renale devono essere
tenute sotto stretta osservazione (vedere 4.4).
CLEARANCE DELLA CREATININA PAZIENTI EMODIALIZZATI
(ml/min)*
20-49 10-19
INTERVALLO DI Ogni 48 ore Ogni 72 ore Ogni 7 giorni
SOMMINISTRAZ. dopo la dialisi**
RACCOMANDATO
* Calcolato utilizzando il peso corporeo ideale
** Dopo 12 ore di dialisi cumulativa o tre sedute di dialisi,
ciascuna delle durata di quattro ore
Non sono disponibili raccomandazioni sulla dose per i pazienti non
emodializzati con clearance della creatinina minore 10 ml/min.
INSUFFICIENZA EPATICA:
Non e` richiesto un adeguamento del
dosaggio in pazienti con insufficienza epatica (vedere 5.2).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
FUNZIONALITA` RENALE:
Il trattamento con adefovir dipivoxil puo`
comportare una compromissione della funzione renale. Anche se e`
basso il rischio generale di compromissione della funzione renale
in pazienti con funzionalita` renale adeguata, cio` riveste una
particolare importanza in pazienti a rischio di o con pre-
esistente alterazione della funzionalita` renale e in pazienti che
assumono farmaci che possono influire sulla funzionalita` renale
stessa.
Adefovir viene escreto per via renale, attraverso una combinazione
di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva, pertanto
si raccomanda di adattare l`intervallo delle somministrazioni di
adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con clearance della
creatinina minore 50 ml/min (vedere 4.2).
A parte ibuprofen, lamivudina, paracetamolo e
trimetoprim/sulfametossazolo, non e` stato valutato l`effetto
della co-somministrazione di adefovir dipivoxil 10 mg con farmaci
escreti per via renale, o altri medicinali noti per alterare la
funzionalita` renale (ad es. aminoglicosidi per via endovenosa,
amfotercina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina o farmaci
secreti attraverso lo stesso trasportatore renale, hOAT1
(trasportatore anionico organico umano), quali cidofovir o
tenofovir disoproxil (in forma di fumarato). Questa co-
somministrazione e` raccomandabile solo se il paziente e` tenuto
sotto stretto controllo.
La contemporanea somministrazione di adefovir dipivoxil 10 mg e
farmaci eliminati attraverso secrezione tubulare attiva puo`
comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di adefovir o
del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per
questa via di eliminazione (vedere 4.5).
I pazienti con funzionalita` renale normale devono essere
controllati a intervalli di tre mesi per evidenziare eventuali
variazioni della creatinina sierica e deve essere calcolata la
clearance della creatinina.
Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina
minore 50 ml/min e nei pazienti a cui vengono somministrati
farmaci che potrebbero influire sulla funzionalita` renale. La
funzionalita` renale di questi pazienti deve essere tenuta sotto
stretta osservazione, con frequenza adattata alle condizioni
cliniche del singolo paziente.
Non sono stati studiati pazienti con clearance della creatinina
inferiore a 10 ml/min (vedere 4.2). Questi pazienti devono essere
tenuti sotto stretta osservazione per rilevare possibili reazioni
avverse e per assicurare che sia mantenuta l`efficacia del
trattamento.
Non sono stati studiati pazienti con insufficienza renale in
stadio terminale (ESRD) trattata con altre forme di dialisi, quali
dialisi peritoneale ambulatoriale.
FUNZIONE EPATICA:
Aggravamenti spontanei nell`epatite cronica B
sono relativamente comuni e sono caratterizzati da aumenti
transitori dell`ALT sierica. Una volta iniziata la terapia
antivirale, l`ALT sierica potrebbe aumentare in alcuni pazienti,
parallelamente alla diminuzione dei livelli di HBV DNA nel siero.
In pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti
dell`ALT sierica non si accompagnano in genere a un aumento delle
concentrazioni di bilirubina sierica o a scompenso epatico (vedere
4.8). I pazienti affetti da cirrosi potrebbero presentare un
rischio piu` elevato di scompenso epatico a seguito di
aggravamento dell`epatite e pertanto devono essere tenuti sotto
stretta osservazione durante la terapia.
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per
diversi mesi una volta interrotto il trattamento, in quanto si
sono verificati aggravamenti dell`epatite dopo la sospensione di
adefovir dipivoxil 10 mg. Tali aggravamenti si sono verificati in
assenza di sieroconversione HBeAg e si sono presentati sotto forma
di innalzamento dell`ALT sierica e aumenti dell`HBV DNA nel siero.
Gli aumenti dell`ALT sierica in pazienti trattati con adefovir
dipivoxil 10 mg non si accompagnavano a variazioni cliniche e di
laboratorio associate a scompenso epatico. Sebbene la maggior
parte degli eventi sembra essere stata autolimitante o si sia
risolta con la ripresa del trattamento, sono stati riferiti alcuni
casi gravi di riacutizzazione dell`epatite, alcuni con esiti
fatali. La relazione tra l`aggravamento dell`epatite e la
sospensione di adefovir dipivoxil non e` nota. I pazienti devono
essere posti sotto stretta osservazione dopo l`interruzione del
trattamento. La maggior parte degli aggravamenti dell`epatite
successivi all`interruzione del trattamento e` stata osservata
nell`arco di 12 settimane dalla sospensione di adefovir dipivoxil
10 mg.
ACIDOSI LATTICA ED EPATOMEGALIA GRAVE CON STEATOSI:
Episodi di
acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di
solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono
stati riferiti con l`uso di analoghi nucleosidici. Non si puo`
escludere questo rischio essendo adefovir strutturalmente
correlato agli analoghi nucleosidici. Il trattamento con analoghi
nucelosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi
un rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi,
epatomegalia progressiva o acidosi metabolica/lattica di eziologia
sconosciuta. Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea,
vomito e dolori addominali, potrebbero essere indicativi dello
sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito
fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza
epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli piu`
elevati di lattato sierico. Deve essere usata cautela nel
prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne
obese) che presentano epatomegalia, epatite o altri noti fattori
di rischio di malattia epatica. Questi pazienti devono essere
seguiti attentamente.
Per differenziare tra gli aumenti della transaminasi dovuti alla
risposta al trattamento e gli aumenti potenzialmente legati ad
acidosi lattica, il medico deve assicurarsi che le variazioni
dell`ALT siano associate a un miglioramento di altri marker di
laboratorio dell`epatite cronica B.
CO-
INFEZIONE DA EPATITE C O D:
Non esistono dati sull`efficacia di
adefovir dipivoxil in pazienti co-infetti da epatite C o epatite
D.
CO-
INFEZIONE DA HIV:
Sono disponibili pochi dati sulla sicurezza e
l`efficacia di adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con epatite
cronica B co-infetti da HIV. A tutt`oggi non esistono prove che la
somministrazione giornaliera di adefovir dipivoxil 10 mg induca
l`insorgenza di mutazioni di resistenza associate ad adefovir
nella transcriptasi inversa dell`HIV. Tuttavia, esiste un rischio
potenziale di selezione di ceppi di HIV resistenti ad adefovir con
possibile resistenza crociata ad altri medicinali antivirali.
Per quanto possibile, il trattamento dell`epatite B con adefovir
dipivoxil in un paziente HIV positivo co-infetto da HIV deve
essere riservato a pazienti il cui HIV RNA sia sotto controllo. Il
trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg non si e` dimostrato
efficace contro la replicazione dell`HIV e pertanto non deve
essere utilizzato per controllare l`infezione da HIV.
ANZIANI:
L`esperienza clinica in soggetti di eta` superiore a 65
anni e` molto limitata. Deve essere usata cautela nella
prescrizione di adefovir dipivoxil a pazienti anziani, tenendo
presente, in tali pazienti, la maggiore frequenza di riduzione
della funzionalita` renale e cardiaca, e l`aumento di malattie
concomitanti o l`uso concomitante di altri farmaci in questi
paziente.
GENERALE:
I pazienti devono essere informati che la terapia con
adefovir dipivoxil non ha dimostrato di essere in grado di ridurre
il rischio di trasmissione del virus dell`epatite B. Pertanto,
devono continuare a essere adottate opportune precauzioni.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Sulla base dei risultati degli esperimenti IN VITRO, nei quali
adefovir non ha influito su alcuna delle isoforme comuni CYP note
per essere coinvolte nel metabolismo umano del farmaco e sulla
base della nota via di eliminazione di adefovir, e` basso il
potenziale di interazioni mediate da CYP450 riguardanti adefovir
con altri medicinali.
La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil 10 mg e di
lamivudina 100 mg non ha alterato il profilo farmacocinetico di
nessuno dei due medicinali.
Adefovir non ha alterato la farmacocinetica del
trimetoprim/sulfametossazolo, del paracetamolo e dell`ibuprofen,
tre medicinali che sono sottoposti a secrezione tubulare o possono
influire sulla secrezione tubulare.
La farmacocinetica di adefovir e` risultata inalterata quando
adefovir dipivoxil 10 mg e` stato somministrato contemporaneamente
con trimetoprim/sulfametossazolo o paracetamolo.
La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil 10 mg e
ibuprofen 800 mg tre volte al giorno ha provocato un aumento
dell`AUC e della Cmax di adefovir rispettivamente del 23% e 33%.
Si ritiene che tali aumenti siano dovuti alla maggiore
biodisponibilita` piuttosto che alla riduzione della clearance
renale e non sono considerati clinicamente rilevanti.
Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di
filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. A parte
ibuprofen, lamivudina, paracetamolo e
trimetoprima/sulfametossazolo, non e` stato valutato l`effetto
della co-somministrazione di adefovir dipivoxil 10 mg con farmaci
escreti per via renale, o altri farmaci noti per influire sulla
funzionalita` renale. La somministrazione contemporanea di
adefovir dipivoxil 10 mg e altri medicinali che vengono eliminati
tramite secrezione tubulare o che alterano la funzione tubulare
puo` aumentare le concentrazioni sieriche di adefovir o del
farmaco co-somministrato (vedere 4.4).
A un dosaggio di adefovir dipivoxil da 6 a 12 volte superiore al
dosaggio raccomandato di 10 mg per il trattamento dell`epatite
cronica B, non vi sono state interazioni con zidovudina,
nelfinavir, nevirapina, indinavir, efavirenz, delavirdina o
lamivudina. La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil
60 mg e capsule molli di saquinavir ha comportato un aumento
dell`AUC di adefovir (20%) e la somministrazione concomitante di
compresse tamponate di didanosina ha prodotto un aumento dell`AUC
di didanosina (29%). Nessuno di questi aumenti nell`esposizione
sistemica e` stato ritenuto clinicamente significativo.
Non sono stati condotti ulteriori studi sulle possibili
interazioni con altri medicinali (incluso l`interferone).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
GRAVIDANZA:
Non vi sono dati adeguati provenienti dall`uso di
adefovir dipivoxil in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali a cui e` stato somministrato
adefovir per via endovenosa hanno evidenziato una tossicita` sul
sistema di riproduzione (vedere 5.3). Gli studi su animali a cui
il farmaco e` stato somministrato per via orale non indicano
effetti teratogeni o fetotossici.
Adefovir dipivoxil deve essere usato in gravidanza solo se il
potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Non esistono dati sull`effetto di adefovir dipivoxil sulla
trasmissione dell`HBV da madre a figlio. Pertanto, devono essere
seguite le procedure standard raccomandate per l`immunizzazione
dei neonati al fine di prevenire l`acquisizione neonatale
dell`HBV.
Dato che non sono noti i potenziali rischi per i feti umani, le
donne in eta` fertile trattate con adefovir dipivoxil devono
utilizzare un contraccettivo efficace.
ALLATTAMENTO:
Non e` noto se adefovir sia escreto nel latte
materno. Si raccomanda pertanto che le madri che assumono
compresse di adefovir dipivoxil non allattino al seno.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
ESPERIENZA IN PAZIENTI CON MALATTIA EPATICA COMPENSATA:
La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi
controllati verso placebo, nei quali 522 pazienti affetti da
epatite cronica B ed epatopatia compensata hanno ricevuto un
trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil 10 mg (n=294) o
placebo (n=228) per 48 settimane. Con la terapia prolungata, 492
di questi 522 pazienti sono stati trattati con adefovir dipivoxil
10 mg per un totale di 109 settimane, con una durata media di
trattamento di 49 settimane.
Le reazioni avverse considerate quanto meno possibilmente
correlate al trattamento nelle prime 48 settimane di trattamento
sono elencate di seguito, classificate per organi e frequenza
assoluta. Le frequenze vengono definite come molto comune
(maggiore 1/10) o comune (maggiore 1/100, minore 1/10).
APPARATO GASTROINTESTINALE:
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10): nausea, flatulenza, diarrea,
dispepsia.
CORPO IN GENERALE:
Molto comune (minore 1/10): astenia.
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10): dolori addominali, cefalea.
Le anomalie di laboratorio osservate in questi studi si sono
verificate con frequenza simile nei gruppi trattati con adefovir
dipivoxil 10 mg e con placebo, ad eccezione degli aumenti della
transaminasi epatica, che si sono verificati con maggiore
frequenza nel gruppo trattato con placebo. Con il trattamento
prolungato, sono stati osservati raramente (minore 1/100) aumenti
da lievi a moderati della creatinina sierica in pazienti affetti
da epatite cronica B e malattia epatica compensata trattati con
adefovir dipivoxil 10 mg per una media di 49 settimane e un
massimo di 109 settimane. Questi aumenti della creatinina sierica
si sono risolti, uno con la continuazione della terapia con
adefovir dipivoxil e l`altro a seguito della sospensione della
terapia. Si sono avute evidenze cliniche e di laboratorio di un
aggravamento dell`epatite dopo la sospensione del trattamento con
adefovir dipivoxil 10 mg (vedere 4.4).
ESPERIENZE IN PAZIENTI PRE- E POST-TRAPIANTO CON HBV RESISTENTE
ALLA LAMIVUDINA:
I pazienti in fase di pre-trapianto (n=128) e post-trapianto
(n=196) di fegato con epatite cronica B e HBV resistente alla
lamivudina sono stati trattati in uno studio in aperto con
adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno, per un periodo fino
a 129 settimane, con un tempo medio di trattamento rispettivamente
di 19 e 56 settimane. Le reazioni avverse ritenute almeno
possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito,
classificate secondo gli organi e la frequenza assoluta. Le
frequenze sono state definite come molto comune (maggiore 1/10) o
comunque (maggiore 1/100, minore 1/10).
APPARATO GASTROINTESTINALE:
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10): nausea, flatulenza, diarrea,
dispepsia.
CORPO IN GENERALE:
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10): astenia, dolori addominali,
cefalea.
APPARATO UROGENITALE:
Molto comune (maggiore 1710): aumento della creatinina.
Comune (maggiore 1/100, minore 1/10): deficit renale e
insufficienza renale.
Sono state osservate variazioni nella creatinina sierica molto
comunemente. Queste variazioni sono state osservate in pazienti
con fattori multipli di rischio di variazioni della funzionalita`
renale, incluso l`uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus,
che sono stati di gravita` da lieve a moderata, sebbene siano
stati osservati alcuni casi di insufficienza renale.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
La somministrazione di 500 mg di adefovir dipivoxil al giorno per
2 settimane e di 250 mg al giorno per 12 settimane e` stata
associata ai disturbi gastrointestinali sopracitati e inoltre a
vomito e anoressia.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto
osservazione per rilevare evidenze di tossicita` e sottoposto, se
necessario, a un trattamento di supporto standard.
Adefovir puo` essere eliminato per emodialisi; la clearance di
emodialisi media di adefovir e` di 104 ml/min. Non e` stata
studiata l`eliminazione di adefovir tramite dialisi peritoneale.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice
ATC:
J05 (in valutazione).
Adefovir dipivoxil e` un profarmaco orale di adefovir, un analogo
aciclico fosfonato nucleotidico dell`adenosina monofosfato, che
viene trasportato attivamente nelle cellule dei mammiferi in cui
viene convertio dagli enzimi ospiti in adefovir difosfato.
Adefovir difosfato inibisce la polimerasi virale mediante
competizione per i siti di legami diretti con il substrato
naturale (deossiadenosina trifosfato) e, dopo l`incorporazione nel
DNA virale, causa l`interruzione della catena del DNA. Adefovir
dipivoxil inibisce selettivamente l`HBV DNA polimerasi a
concentrazioni di 12, 700 e 10 volte inferiori a quelle necessarie
per inibire rispettivamente la DNA polimerasi Alfa, Beta e gamma
nell`uomo. Adefovir ha un`emivita intracellulare di 12-36 ore nei
linfociti attivati e a riposo.
Adefovir e` attivo IN VITRO nei confronti degli epadnavirus
incluse tutte le forme comuni di HBV resistente a lamivudina
(L528M, M522I, L528M/M552V), mutazioni associate a famiciclovir
(V521L, P525L, L528M, TS32S o V555I) e ESCAPE MUTANTS
dell`immunoglobulina dell`epatite B (T476N e W501Q) e nei modelli
animali IN VIVO dell`HBV. Non sono state individuate mutazioni
nell`HBV DNA polimerasi, associate a resistenza ad adefovir, IN
VITRO.
ESPERIENZA CLINICA:
La dimostrazione dei benfici di adefovir
dipivoxil si basa sulle risposte istologiche, virologiche,
biochimiche e sierologiche in adulti con:
* epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa, con malattia
epatica compensata
* evidenze cliniche di HBV resistente alla lamivudina con malattia
epatica compensata o scompensata, inclusi i pazienti pre- e post-
trapianto di fegato o co-infetti con HIV. Nella maggioranza di
questi studi, adefovir dipivoxil 10 mg e` stato aggiunto al
trattamento in corso con lamivudina nei pazienti che mostravano un
fallimento della terapia con lamivudina. Non e` stato ancora
stabilito il trattamento terapeutico ottimale di pazienti con HBV
resistente alla lamivudina. Non e` chiaro quindi, se adefovir
dipivoxil deve essere aggiunto al trattamento in corso con
lamivudina o se i pazienti devono essere trattati solo con
adefovir dipivoxil.
In questi studi clinici i pazienti presentavano replicazione
virale attiva (HBV DNA maggiore/uguale 100.000 copie/ml) ed
elevati livelli di ALT (maggiore/uguale 1,2 x il limite superiore
della norma (UPPER LIMIT OF NORMAL) (ULN)).
ESPERIENZA IN PAZIENTI CON MALATTIA EPATICA COMPENSATA:
In due
studi controllati da placebo (totale n=522), in pazienti con
epatite cronica B HBeAg positivi e HBeAg negativi con malattia
epatica compensata, un numero significativamente maggiore di
pazienti (p minore 0,001) nei gruppi trattati con adefovir
dipivoxil 10 mg (rispettivamente il 53 e il 64%) ha evidenziato un
miglioramento istologico rispetto al basale alla 48ma settimana,
rispetto ai gruppi del placebo (25 e 33%). Il miglioramento e`
stato definito come riduzione dal basale di due punti o piu`
nell`indice (SCORE) dell`attivita` necroinfiammatoria di Knodell,
senza contemporaneo peggioramento dell`indice di fibrosi Knodell.
E` stato osservato un miglioramento istologico indipendentemente
dalle caratteristiche demografiche e di epatite B di base, inclusa
una precedente terapia con alfa-interferone. Alti livelli basali
di ALT (maggiore/uguale 2 x ULN) e punteggi (maggiore/uguale 10)
dell`indice di attivita` istologica di Knodell (KNODELL
HISTOLOGICAL ACTIVITY INDEX (HAI) e bassi livelli di HBV DNA
(minore 7,6 log10 copie/ml) sono stati associati ad un
miglioramento istologico maggiore. Valutazioni classificate, in
cieco, sia dell`attivita` necroinfiammatoria sia della fibrosi al
basale e alla 48ma settimana, hanno dimostrato che i pazienti
trattati con adefovir dipivoxil 10 mg mostravano un miglioramento
degli indici di attivita` necroinfiammatoria e di fibrosi rispetto
ai pazienti trattati con placebo.
La valutazione della variazione nella fibrosi dopo 48 settimane di
trattamento, utilizzando gli indici di fibrosi di Knodell,
conferma che i pazienti trattati con adefovir dipivoxil 10 mg
mostravano una maggiore regressione e una minore progressione
della fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Nei due studi sopra menzionati, il trattamento con adefovir
dipivoxil 10 mg e` stato associato a riduzioni significative
dell`HBV DNA nel siero (rispettivamente 3,52 e 3,91 log 10
copie/ml rispetto a 0,55 e 1,35 log 10 copie/ml), a un aumento
della percentuale di pazienti con normalizzazione dell`ALT (48 e
72% rispetto a 16 e 29%) o un aumento della percentuale di
pazienti con HBV DNA sierico non rilevabile minore 400 copie/ml
(limite inferiore di quantificazione (LLQ) Roche Amplicor) (21 e
51% rispetto a 0%) rispetto al placebo. Nello studio su pazienti
HBeAg positivi, si sono osservate sieroconversione HBeAg (12%) e
perdita di HBeAg (24%) con frequenza significativamente maggiore
nei pazienti che hanno ricevuto adefovir dipivoxil 10 mg rispetto
ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 6% e 11%) dopo
48 settimane di trattamento. Con la continuazione del trattamento
oltre le 48 settimane (durata media della terapia rispettivamente
di 49 settimane) in 492 pazienti, si sono osservate ulteriori
riduzioni nei livelli di HBV DNA sierico e aumenti della
percentuale di pazienti con normalizzazione dell`ALT. Nello studio
HBeAg positivo, si e` osservato anche un aumento della frequenza
di perdita e sieroconversione HBeAg.
ESPERIENZA IN PAZIENTI PRE- E POST-TRAPIANTO CON HBV RESISTENTE
ALLA LAMIVUDINA:
In uno studio clinico su 324 pazienti affetti da
epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina (prima del
trapianto di fegato (n=128) e successivamente al trapianto di
fegato (n=196), il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha
evidenziato una riduzione media dell`HBV DNA sierico
rispettivamente di 4,1 e 4,3 log10 copie/ml, alla 48ma settimana.
Il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha mostrato efficacia
analoga, indipendentemente dai modelli di mutazioni dell`HBV DNA
polimerasi resistente alla lamivudina presenti al basale. Si sono
osservati miglioramenti o stabilizzazione nella classificazione di
Child-Pugh-Turcotte. Sono state osservate normalizzazione di ALT,
albumina, bilirubina e tempo di protrombina alla 48ma settimana.
Non e` nota l`importanza clinica di questi risultati nella loro
relazione al miglioramento istologico.
ESPERIENZA IN PAZIENTI CON MALATTIA EPATICA COMPENSATA E HBV
RESISTENTE ALLA LAMIVUDINA:
In uno studio comparativo in doppio
cieco su pazienti affetti da epatite cronica B con HBV resistente
alla lamivudina (n=58), non vi e` stata riduzione media dell`HBV
DNA dal basale dopo 48 settimane di trattamento con lamivudina.
Quarantotto settimane di trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg
da solo o in combinazione con lamivudina hanno prodotto una
diminuzione significativa simile nei livelli di HBV DNA sierici
medi dal basale (rispettivamente 4,04 log10 copie/ml e 3,59 log10
copie(ml).
L`importanza clinica di queste variazioni osservate nell`HBV DNA
non e` stata stabilita.
ESPERIENZA IN PAZIENTI CON MALATTIA EPATICA SCOMPENSATA E HBV
RESISTENTE ALLA LAMIVUDINA:
In 40 pazienti HBeAg positivi o HBeAg
negativi, con HBV resistente alla lamivudina e malattia epatica
scompensata, sottoposti a trattamento con lamivudina 100 mg,
l`aggiunta del trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per 52
settimane ha prodotto una riduzione media dell`HBV DNA di 4,6
log10 copie/ml. E` stato riscontrato anche un miglioramento della
funzionalita` epatica dopo un anno di terapia.
ESPERIENZA IN PAZIENTI CON CO-INFEZIONE HIV E HBV RESISTENTE ALLA
LAMIVUDINA:
In uno studio spontaneo in aperto su 35 pazienti
affetti da epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina e
co-infetti da HIV, il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha
evidenziato riduzioni nei livelli di HBV DNA sierici per tutta la
durata del trattamento fino a 72 settimane (riduzione media
dell`HBV DNA dal basale a 72 settimane di 4,77 log10 copie/ml).
Dati clinici sulla resistenza: Nei trial clinici di Fase 3
controllati verso placebo, sono state condotte analisi genotipiche
e fenotipiche su isolati di HBV da 271 pazienti con epatite
cronica B HBeAg positivi e HBeAg negativi, trattati con adefovir
dipivoxil per 48 settimane. Non sono state individuate mutazioni
dell`HBV DNA polimerasi associate a resistenza all`adefovir,
quando i pazienti sono stati genotipizzati al basale e alla 48ma
settimana. In uno studio clinico di Fase 2 in pazienti trattati
per 72-136 settimane (n=17) non sono state rilevate mutazioni
dell`HBV DNA polimerasi associate a resistenza ad adefovir, quando
i pazienti sono stati genotipizzati al basale e nella loro ultima
visita. In 96 pazienti che avevano subito il trapianto di fegato,
con evidenza clinica di epatite cronica B resistente alla
lamivudina, non sono state osservate mutazioni associate ad
adefovir dopo 1 anno di trattamento.
In pazienti con epatite cronica B co-infetti da HIV, 48 settimane
di somministrazione giornaliera di adefovir dipivoxil 10 mg non
hanno portato all`insorgenza di resistenza associata ad adefovir
nell`HBV DNA polimerasi.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO:
Adefovir dipivoxil e` il profarmaco di un estere
dipivaloilossimetilico del principio attivo adefovir. La
biodisponibilita` orale di adefovir da adefovir dipivoxil 10 mg e`
del 59%. A seguito di somministrazione orale di un`unica dose di
adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti affetti da epatite cronica B,
la concentrazione sierica di picco media (range) (Cmax) e` stata
raggiunta dopo 1,75 ore (0,58-4,0 h). I valori medi di Cmax e
AUC0-infinito erano rispettivamente di 16,70 (9,66-30,56) ng/ml e
204,40 (109,75-356,05) ng*h/ml. L`esposizione sistemica ad
adefovir non e` stata influenzata quando adefovir dipivoxil 10 mg
e` stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Il tmax
e` stato ritardato di due ore.
DISTRIBUZIONE:
Gli studi preclinici dimostrano che, a seguito di
somministrazioen orale di adefovir dipivoxil, adefovir viene
distribuito alla maggior parte dei tessuti con le concentrazioni
massime nei reni, nel fegato e nei tessuti intestinali. Il legame
IN VITRO di adefovir al plasma umano o alle proteine sieriche
umane e` minore/uguale 4% per il range di concentrazione di
adefovir da 0,1 a 25 microg/ml. Il volume di distribuzione allo
steady-state a seguito di somministrazine endovenosa di 1,0 o 3,09
mg/kg/giorno e` rispettivamente 392 +/- 75 e 352 +/- 9 ml/kg.
BIOTRASFORMAZIONE:
A seguito di somministrazione orale, adefovir
dipivoxil e` rapidamente convertito in adefovir. A concentrazioni
sostanzialmente superiori (maggiore 4.000 volte) a quelle
osservate IN VIVO, adefovir non ha inibito alcuna delle seguenti
isoforme CYP450 umane, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
Sulla base dei risultati di questi esperimenti IN VITRO e della
via di eliminazione nota di adefovir e` basso il potenziale di
interazioni mediate da CYP450 tra adefovir ed altri medicinali.
ELIMINAZIONE:
Adefovir viene escreto per via renale, tramite una
combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
attiva. La clearance renale media (min-max) di adefovir in
soggetti con funzionalita` renale normale (C1cr maggiore 80
ml/min) e` di 211 ml/min (172-316 ml/min), approssimativamente due
volte la clearance della creatinina calcolata (metodo di Cockroft-
Gault). A seguito di somministrazione ripetuta di adefovir
dipivoxil 10 mg, il 45% della dose viene recuperato come adefovir
nelle urine nell`arco di 24 ore. Le concentrazioni di adefovir nel
plasma si sono ridotte in modo besponenziale con un`emivita
terminale di eliminazione media di 7,22 h (4,72-10,70 h).
LINERARITA`/NON-
LINEARITA`:
La farmacocinetica di adefovir e`
proporzionale alla dose, se somministrato sotto forma di adefovir
dipivoxil nel range di dosaggio da 10 a 60 mg. La somministrazione
ripetuta di adefovir dipivoxil 10 mg quotidianamente non ha
influito sulla farmacocinetica di adefovir.
SESSO,
ETA` ED ETNICITA`:
La farmacocinetica di adefovir e`
risultata simile in pazienti maschi e pazienti femmine. Non sono
stati condotti studi di farmacocinetica su bambini o anziani. Gli
studi di farmacocinetica sono stati condotti principalmente su
pazienti caucasici. I dati disponibili non sembrano indicare
alcuna differenza nella farmacocinetica in relazione alla razza.
INSUFFICIENZA RENALE:
I parametri farmacocinetici medi (+/- DS) di
adefovir a seguito di somministrazione di un`unica dose di
adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti con vario grado di
insufficienza renale sono descritti nella tabella seguente:
GRUPPO DI NON COMPROMESSA LIEVE MODERATA GRAVE
FUNZIONALITA`
RENALE
CLEARANCE DELLA maggiore 80 50-80 30-49 10-29
CREATININA AL (n = 7) (n=8) (n=7) (n=10)
BASALE (ml/min)
Cmax (ng/ml) 17,8+/-3,2 22,4+/-4,0 28,5+/-8,6 51,6+/-10,3
AUC0-infinito
(ng*h/ml) 201+/-40,8 266+/-55,7 455+/-176 1.240+/-629
CL/F (ml/min) 469+/-99,0 356+/-85,6 237+/-118 91,7+/-513
CLrenal
(ml/min) 231+/-48,9 148+/-39,3 83,9+/-27,5 37,0+/-18,4
Un periodo di emodialisi di 4 ore ha eliminato circa il 35% di
adefovir somministrato. Non e` stato valutato l`effetto della
dialisi peritoneale sull`eliminazione di adefovir.
Si raccomanda di modificare l`intervallo di somministrazione di
adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con clearance della
creatinina minore 50 ml/min o in pazienti gia` affetti da ESRD e
che necessitano di dialisi (vedere 4.2).
Non e` stata studiata la farmacocinetica di adefovir in pazienti
con clearance della creatinina minore 10 ml/min e in pazienti con
ESRD trattato con altre forme di dialisi (ad es. dialisi
peritoneale ambulatoriale) (vedere 4.4).
INSUFFICIENZA EPATICA:
Le proprieta` farmacocinetiche sono
risultate simili in pazienti con compromissione della
funzionalita` epatica da moderata a grave, rispetto a volontari
sani (vedere 4.2).
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
La principale tossicita` dose-limitante associata alla
somministrazione di adefovir dipivoxil negli animali (topi, ratti
e scimmie) e` stata la nefropatia tubulare renale caratterizzata
da alterazioni istologiche e/o aumenti dell`azoto ureico nel
sangue e della creatinina sierica. E` stata osservata
nefrotossicita` negli animali a esposizioni sistemiche almeno 3-10
volte superiori a quelle raggiunte nell`uomo, al dosaggio
terapeutico raccomandato di 10 mg/giorno.
Non si sono verificati effetti sulla fertilita` maschile o
femminile, o sulle prestazioni riproduttive nei ratti e non vi e`
stata embriotossicita` o teratogenicita` nei ratti e nei conigli e
a cui e` stato somministrato adefovir dipivoxil per via orale.
Quando adefovir e` stato somministrato per via endovenosa ai ratti
in stato di gravidanza, a dosaggi associati a tossicita` materna
evidente (esposizione sistemica 38 volte superiore a quella
raggiunta nell`uomo al dosaggio terapeutico), sono state osservate
embriotossicita` e un aumento dell`incidenza di malformazioni
fetali (anasarca, enoftalmo, ernia ombelicale e coda incurvata).
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo, a
esposizioni sistemiche circa 12 volte superiori a quelle raggiunte
nell`uomo al dosaggio terapeutico.
Adefovir dipivoxil si e` dimostrato mutageno nel test sulle
cellule del linfoma del topo IN VITRO (con o senza attivazione
metabolica), ma non si e` dimostrato clastogenico nel test sul
micronucleo del topo IN VIVO.
Adefovir non si e` dimostrato mutageno nei test di mutagenicita`
microbica riguardante SALMONELLA TYPHIMURIUM (Ames) ed ESCHERICHIA
COLI, in presenza e in assenza di attivazione metabolica. Adefovir
ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test sui linfociti del
sangue periferico umano, senza attivazione metabolica.
Negli studi di carcinogenicita` a lungo termine nei ratti e nei
topi con adefovir dipivoxil, non e` stato riscontrato un aumento
dell`incidenza di tumore nei topi o ratti correlato al trattamento
(esposizioni sistemiche rispettivamente circa 10 e 4 volte quelle
raggiunte nell`uomo al dosaggio terapeutico di 10 mg/giorno).
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Amido pregelatinizzato
Sodio croscarmelloso
Lattosio monoidrato
Talco
Magnesio stearato
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C. Conservare
nel contenitore originale.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Hepsera viene fornito in flaconi di polietilene ad alta densita`
(HDPE) con chiusura a prova di bambino. Ogni flacone contiene 30
compresse, essiccante in gel di silice e materiale di imballaggio
in fibra.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/03/251/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
6 marzo 2003
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL MARZO 2003)