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GRANULOKINE

ROCHE SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Filgrastim 30 MU/ml.
ECCIPIENTI:
Acido acetico glaciale, sodio idrossido, sorbitolo, polisorbato 80, acqua per prepa-razioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Proteina che regola la produzione e il rilascio di granulocitineutrofili funzionali dal midollo osseo.
INDICAZIONI:
Indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l`incidenza della neutropenia feb-brile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l`eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzionedella durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata. Granulokine e`indicato per la mobilizzazione delle cellule autologhe progenitrici del sangue periferico da solo o dopo chemioterapia mielosoppressiva, per accelerare il recupero emopoietico mediante rein-fusione di tali cellule, dopo terapia mielosoppressiva o mieloablativa. La sicurezza e l`efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. Inpazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili uguale o minore di 0,5 x 10 9/l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti,una somministrazione a lungo termine di Granulokine e` indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l`incidenza e la durata delle complicanze infettive. Granulokine e` indicatonel trattamento della neutropenia persistente (conta assoluta dei neutrofili uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batterichequando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.
CONTROINDICAZIONI:
Non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilita` nota al pro-dotto o ai suoi costituenti. Non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard. Non deve essere somministrato a pazienti con neutropeniagrave congenita (sindrome di Kostmann) portatori di anomalie citogenetiche.
EFFETTI INDESIDERATI:
PAZIENTI NEOPLASTICI. Negli studi clinici il piu` frequente effetto collaterale attri-buibile a Granulokine alla dose raccomandata e` stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%. Il dolore muscoloscheletrico e` normalmentecontrollabile con gli analgesici. Meno di frequente si sono riscontrati disturbi urinari (per lo piu` lieve o moderata disuria). Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Granulokine non haaumentato l`incidenza degli effetti collaterali associati alla chemioterapia citotossica. Gli effetti collaterali che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Granulokine/che-mioterapia o placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, emicrania, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, mal di gola,costipazione e dolore non specifico. Con Granulokine, alle dosi consigliate, si sono anche verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattico-deidrogenasi, fo-sfatasi alcalina, acido urico e gamma-glutamil transpeptidasi rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% dei pazienti trattati. Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richie-dente trattamento, e` stata riportata occasionalmente. Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi dell`omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazientitrattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. La relazione causale con Granulokine non e` stata determinata. Casi molto rari di vasculite cutaneasono stati riportati in pazienti trattati con Granulokine. Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Granulokine e` sconosciuto. E` stata riportata occasionalmente la comparsadi Sweet`s syndrome (dermatosi febbrile acuta). Comunque, poiche` una significativa percentuale di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamentesi associa con la Sweet`s syndrome, non e` stata stabilita una relazione causale con Granulokine. In casi singoli e` stata osservata l`esacerbazione di artrite reumatoide. Sono stati riportati casidi infiltrati polmonari; occasionalmente si sono avute come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell`adulto (ARDS) che possono essere fatali. Sin-tomi che suggeriscono reazioni di tipo allergico sono stati riportati in rari casi; la meta` di questi eventi era associata alla prima dose. In generale le segnalazioni sono state piu` comuni doposomministrazione endovenosa, e in alcuni casi la ripresa della somministrazione ha comportato la ricomparsa dei sintomi. PAZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE (NCG). Sono state riportatereazioni avverse in relazione alla terapia con Granulokine in pazienti affetti da NCG e per alcune di queste la frequenza tende a diminuire con il tempo. Gli eventi clinici avversi piu` frequenti at-tribuibili a Granulokine sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico generalizzato. Altri eventi osservati comprendono splenomegalia, che puo` essere progressiva in una minoranza deicasi, e piastrinopenia. Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l`inizio della terapia con Granulokine in meno del 10% dei pazienti. Anemia ed epistassi sono state riportate con una in-cidenza simile ma solo dopo somministrazione prolungata. Sono stati osservati incrementi transitori dell`uricemia, della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sin-tomi clinici. Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno. Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Granulokine e ge-neralmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati: reazioni al livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash. Nel corso disomministrazioni prolungate e` stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea. In qualche raro caso si e` notata proteinuria/ematuria. PAZIENTI CON INFEZIONE DA HIV. Negli studiclinici, l`unico evento avverso considerato correlato alla terapia con Granulokine e` stato dolore muscolo-scheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo da lieve a moderato. L`incidenza diquesti eventi e` stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici. E` stata riportata splenomagalia correlata alla terapia con Granulokine in meno del 3% dei pazienti. In tutti i casi e` stata dientita` da lieve a moderata all`esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente e` stato sottoposto a splenectomia. Non e` chiara larelazione con Granulokine, poiche` la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed e` presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
CRESCITA DELLE CELLULE TUMORALI. Il fattore di crescita delle colonie gra-nulocitarie puo` favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto e` anche stato
rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l`efficacia della somministrazionedi Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L`utilizzo di Granulokine non e` indicato in queste patologie. Deve essere pre-stata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta. ALTRE SPECIALI PRECAUZIONI. I pazienti af-fetti da grave osteoporosi, se trattati con Granulokine per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densita` ossea. Studi con Granulokine in pazienti con graveriduzione della funzionalita` renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali. Non e` richiesto un aggiustamentodel dosaggio in queste condizioni. L`insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento dellafunzionalita` polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell`adulto (ARDS). E` necessario interrompere la terapia con Granulokine e intraprendereun trattamento idoneo. S
PECIALI PRECAUZIONI IN PAZIENTI NEOPLASTICI. Leucocitosi: valori di globulibianchi pari o superiori a 100 x 10
9/l sono stati osservati in meno del 5% di pazienti trattati con
Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Non sono stati riportati eventi in-desiderabili direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei
rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve esserecontrollato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve es-sere interrotta immediatamente. Tuttavia durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC e` consigliabile l`interruzione di Granulokine se la conta dei leucociti supera 100 x 10 9/l. Rischi associati all`incremento delle dosi di chemioterapia
:
deve essere posta una particolare atten-zione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poiche` non e` stato dimostrato
che essa condizioni un esito piu` favorevole della malattia tumorale e l`intensificazione delle dosidi agenti chemioterapici puo` portare ad un incremento delle tossicita`, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei fogliillustrativi degli specifici chemioterapici utilizzati). Il trattamento con solo Granulokine non evita la piastrinopenia e l`anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possi-bilita` di ricevere dosaggi piu` alti di chemioterapia (es: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente puo` essere esposto ad un rischio maggiore di piastrinopenia ed anemia. Siraccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell`ematocrito. Una particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in com-binazione, che causano piastrinopenia grave. L`impiego delle PBPC mobilizzate da Granulokine ha dimostrato ridurre la gravita` e la durata della piastrinopenia conseguente a chemioterapiamielosoppressiva o mieloablativa. Altre speciali precauzioni: l`effetto di Granulokine in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non e` stato studiato. Granulokine agisceprincipalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi. Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quellipesantemente pretrattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione midollare) la risposta puo` essere minore. L`effetto di Granulokine sulla malattia da reazione deltrapianto verso l`ospite non e` stato definito. Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF). Granulokine contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione di 50 mg/ml. E` impro-babile che, in conseguenza del trattamento con solo Granulokine, venga infuso sorbitolo in quantita` sufficiente a causare tossicita` clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale in-tolleranza. Si raccomanda, comunque, cautela nei casi di IEF. S
PECIALI PRECAUZIONI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A MOBILIZZAZIONE DI CELLULE PROGENITRICI DEL SANGUE PERIFERICO. Mobilizzazione: nonvi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione
(filgrastim da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popola-zione di pazienti. Il grado di variabilita` tra singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi. E` difficile quindi raccomandare unmetodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento. Precedente esposizione ad agenticitotossici: i pazienti che sono stati molto pesantemente pretrattati con chemioterapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il nu-mero minimo raccomandato di cellule (uguale o superiore a 2,0 x 10
6 cellule CD34+/kg) o lo
stesso grado di accelerazione del recupero delle piastrine. Alcuni agenti citotossici mostranouna tossicita` particolare sul pool delle cellule progenitrici e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori ematopoietici. Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatinose somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta. Tuttavia la somministrazione di melfalan, carbo-platino o BCNU, insieme a Granulokine si e` dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici. Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangueperiferico, e` consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento. Va posta particolare attenzione al numero di cellule progeni-trici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devo-no essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici. Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici
:
nella valutazione del numero dicellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Granulokine, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria aflusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela. L`analisi statistica del rapportotra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma continua. Attualmente il numero minimo di cel-lule CD34+ da reinfondere non e` ben definito. La raccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule CD34+ uguale o maggiore di 2,0 x 106/kg e` basata sull`esperienza pubblicatache indica un adeguato recupero ematologico. Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero piu` rapido, raccolte inferiori ad un recupero piu` lento. SPECIALI PRECAUZIONI IN PAZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE (NCG). Conta delle cellule ematiche: le conte piastri-niche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della
terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l`interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero conpiastrine costantemente inferiori a 100.000/mm
3. Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi che richiedonoun attento monitoraggio delle conte cellulari. Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica: una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie severecroniche per distinguerle da altri disordini ematologici quali l`anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide. Devono essere effettuate prima dell`inizio del trattamento conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonche` una valutazione della morfologia del mi-dollo osseo e del cariotipo. E` stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi
mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti affetti da neutropenia cronica grave trattaticon Granulokine. Tale evenienza si e` osservata solo in pazienti con neutropenia congenita. L`SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezzain relazione con la terapia con Granulokine. Circa il 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresala monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi ed i benefici di continuare la terapia conGranulokine devono essere attentamente valutati; la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia. Attualmente non e` noto se il trattamento a lungotermine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a sindromi mielodisplastiche (SMD) o ad una trasformazione in leucemia. Si rac-comanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).
ALTRE SPECIALI PRECAUZIONI:
le cause di neutropenia tran-sitoria, come infezioni virali, devono essere escluse. La splenomegalia e` un effetto diretto del trattamento con Granulokine. Negli studi e` stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31%
dei pazienti. Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precoce-mente durante la terapia con Granulokine e tendevano ad un plateau. Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti e` stata necessariauna splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico. Sie` verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pazienti. Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi. Non sono state stabilite la tollerabilita`e l`efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune. P
AZIENTI CON INFEZIONE DA HIV.Conta delle cellule ematiche: la conta assoluta dei neutrofili deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Granulokine. Alcuni pazientipossono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Granulokine. Si raccomanda che la conta assoluta dei neutrofili siamisurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministarzione di Granulokine. Successivamente, si raccomanda che la conta assoluta dei neutrofili sia misurata almeno due voltealla settimana, durante le prime due settimane, e una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento. Nel corso della somministrazione intermittente di Granulo-kine a 30 MU (300 mcg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni del profilo della conta dei neutrofili. Per deteminare la concentrazione minima o nadir dei neutrofili si raccomanda di ef-fettuare i prelievi di sangue immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Granulokine. Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressivi: il trattamentocon Granulokine da solo non preclude la comparsa di piastrinopenia e neutropenia dovute a farmaci mielosoppressivi. Il paziente puo` essere a maggior rischio di sviluppare piastrinopenia edanemia, se ricevesse dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci con Granulokine. Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica. Mielosoppressionecausata da infezioni e neoplasie: la neutropenia puo` essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex o da neoplasie, comei linfomi. Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione diGranulokine per il trattammento della neutropenia. Non sono stati stabiliti gli effetti di Granulokine sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.
USO IN GRAVIDANZA:
Non ci sono dati circa la sicurezza di Granulokine nelle donne gravide. Nonesistono evidenze, in base agli studi effettuati su topi e conigli, che Granulokine abbia effetti teratogeni. E` stata osservata nei conigli un`aumentata incidenza di aborti, ma non e` stata riscon-trata nessuna malformazione. In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall`uso di Granulokine deve essere attentamente valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi. None` noto se sia escreto nel latte materno. L`uso di Granulokine non e` quindi consigliabile durante l`allattamento.
INTERAZIONI:
La tollerabilita` e l`efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni dellachemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule progenitrici del midollo osseo sono molto sensibili alla chemioterapia ci-totossica mielosoppressiva, si sconsiglia l`uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contem-poraneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia puo` essere aggravata. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono stateancora studiate. Poiche` il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso puo` potenziare l`effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi e` evidenzache essa sia potenzialmente dannosa.
POSOLOGIA:
I flaconi iniettabili e le siringhe preriempite di Granulokine sono monouso. C HEMIOTERAPIA CITOTOSSICA STANDARD. La dose raccomandata di Granulokine e` di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine
della chemioterapia citotossica. Granulokine deve essere somministrato quotidianamente tra-mite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in circa 30 minuti. La via sottocutanea e` preferita nella maggior parte deicasi. Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa puo` abbreviare la durata dell`effetto. Non e` chiara la rilevanza clinicadi questo dato in caso di somministrazione multipla. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali. Negli studi clinici randomizzati, Granulokinee` stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 (g/m
2/die (4,0-8,4 mcg/kg/die). Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l`atteso nadir dei neutrofili nonsia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard
per tumori solidi la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe rag-giungere i 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento puo` essere sostanzialmente piu` lunga (fino a 38 giorni) in funzione deltipo, della dose e dello schema di terapia citotossica usata. In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente gia` 1-2 giorni dopo l`inizio della terapia con Granulokine si riscon-tra un aumento del numero di neutrofili che e` tuttavia transitorio. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del raggiun-gimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Pertanto si sconsiglia un`interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima delraggiungimento del previsto nadir dei neutrofili. P
AZIENTI TRATTATI CON TERAPIA MIELOABLATIVA SEGUITA DA TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO. La dose iniziale raccomandata di Granulokine e` di 1,0 MU(10 mcg)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU
(10 mcg)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deveessere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5%. La prima dose di Granulokine deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall`infusio-ne di midollo osseo. Una volta che il nadir dei neutrofili e` stato superato, la dose giornaliera di Granulokine deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:
Se CAN diminuisce a valori <1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Granulokine deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti. CAN = conta as-soluta dei neutrofili. Per la mobilizzazione delle PBPC in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di PBPC con o senza trapianto di midolloosseo. Il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo e` di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come sin-gola iniezione sottocutanea giornaliera per 6 giorni consecutivi. Nel caso venga somministrato per infusione, Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5%. Periodo dieffettuazione delle leucaferesi: si raccomandano tre raccolte consecutive nei giorni 5,6 e 7. La dose raccomandata di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mie-losoppressiva e` di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al
Conta assoluta dei neutrofili (CAN) Aggiustamento della dose di Granulokine >1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi ridurre a 0,5 MU/kg/die Quindi, se CAN rimane >1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi
sospendere Granulokine
superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili.Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la conta assoluta dei neutrofili sale da meno di 0,5 x 109/l fino a piu` di 5,0 x 109/l. Nei pazienti che non siano stati pretrattati con che-mioterapia ad alte dosi e` spesso sufficiente una singola leucaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi. PAZIENTI CON NEUTROPENIA CRONICA GRAVE. Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata e` di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singolao in dosi refratte. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata e` di 0,5 MU (5
mcg)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte. Aggiustamento della posologia: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per via sottocutanea fino aquando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x
109/l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. E` necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mante-nere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale puo` essere
raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggio puo` essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta dineutrofili media tra 1,5 x 10
9/l e 10 x 109/l. Uno schema piu` rapido di incremento progressivo
della dose puo` essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi. Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi hanno ottenuto una risposta completa a dosi uguali ominori di 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Granulokine
per dosi maggiori di 24 mcg/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non e` stata stabilita. Altre informazioni. La terapia con Granulokine deve essere effettuata solo in collabo-razione con centri oncologici od ematologici con esperienza nel trattamento con il fattore di crescita delle colonie granulocitarie e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centriematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato. Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici con Granulokine ma non sono stati eseguitistudi speciali per questo gruppo di soggetti; non e` possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione. U SO PEDIATRICO NELLA NEUTROPENIA CRONICA GRAVE E NELLE NEOPLASIE. Il 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla neutropenia cronica grave ave-va meno di 18 anni. L`efficacia del trattamento e` risultata evidente per questa fascia di eta`, la
cui maggior parte ha compreso pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave. Daglistudi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l`efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. La posologia per i pazienti pediatrici e` la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapiacitotossica mielosoppressiva. P
AZIENTI CON INFEZIONE DA HIV. Per il recupero della neutropenia:la dose iniziale raccomandata di Granulokine e` di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino ad un massimo di 0,4 MU (4mcg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 10 9/l). Negli studi clinici, piu` del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una me-diana di due giorni. In un piccolo numero di pazienti (meno del 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia. Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale: una volta ottenuto il recupero della neutrope-nia, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere una conta normale dei neutrofili.
Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die mediante somministrazione sottocutanea. Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, inbase alla conta assoluta dei neutrofili del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l. Negli studi clinici, per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l, sono stati necessari dosaggi di 30 MU (300 mcg/die), da 1 a 7 giorni alla setti-mana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana. Si possono rendere necessarie
somministrazioni a lungo termine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
ISTRUZIONI SULLA DILUIZIONE. Granulokine deve essere diluito insoluzione glucosata al 5%. Una volta diluito Granulokine puo` essere adsorbito da materiali in
vetro e plastica. Si consiglia di non diluire a concentrazioni inferiori a 0,2 MU (2 mcg) per ml.Se Granulokine viene somministrato diluito ad una concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 mcg) per ml, alla soluzione di infusione si deve aggiungere albumina umana sierica fino alla concen-trazione di 2 mg/ml. Ad esempio: in un volume da iniettare di 20 ml, a una dose totale di Granulokine inferiore a 30 MU (300 mcg), si deve aggiungere 0,2 ml di albumina umana al 20%.Granulokine diluito in soluzione glucosata al 5%, e` compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e poli-propilene. Il farmaco non deve essere diluito con soluzioni saline.
SOVRADOSAGGIO:
Gli effetti del sovradosaggio di Granulokine non sono stati definiti. L`interruzionedel trattamento con Granulokine provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero a temperature comprese tra 2-oCe 8-oC. L`esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilita` di
Granulokine.
STABILITA`:
Le soluzioni diluite di Granulokine devono essere preparate non prima delle 24 ore pre-cedenti la somministrazione, e devono essere conservate in frigorifero a temperature comprese
tra 2-oC e 8-oC.