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GRANOCYTE

AVENTISPHARMA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Lenograstim (rHuG-CSF) 33,6 MIU* (263 mcg). *Misurato tramite il dosaggiobiologico in vitro effettuato per il GNFS-60 in confronto allo standard internazionale OMS per il
G-CSF umano.
ECCIPIENTI:
Albumina umana, mannitolo, polisorbato 20, sodio fosfato e sodio fosfato biidrato.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Granocyte contiene Lenograstim, una glicoproteina ricombi-nante (rHuG-CSF) equivalente al fattore umano di stimolazione delle colonie granulocitarie isolata dalla linea cellulare umana CHU-2. E` espressa e glicosilata in un sistema cellulare ospitedi mammifero: la linea di cellule ovariche dell`hamster cinese (CHO).
INDICAZIONI:
Riduzione delle durata della neutropenia e delle complicanze associate in pazientisottoposti a trapianto di midollo osseo autologo o allogenico affetti da neoplasie non mieloidi. Riduzione della durata della neutropenia grave e delle complicanze associate in pazienti affettida neoplasie non mieloidi sottoposti a schemi di chemioterapia citotossica noti per essere associati ad una incidenza significativa di neutropenia febbrile. Mobilizzazione delle cellule proge-nitrici del sangue periferico (PBPC). Nota: Non e` stata valutata la sicurezza d`uso di Granocyte con agenti antineoplastici caratterizzati da mielotossicita` cumulativa o predominante nei con-fronti della linea megacariocitica (nitrosourea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte potrebbe anche aumentare la tossicita` di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine.
CONTROINDICAZIONI:
Non dev`essere somministrato a pazienti o soggetti con riconosciuta iper-sensibilita` al prodotto o ai suoi costituenti. Non dev`essere usato per aumentare l`intensita` della
dose di chemioterapia citotossica al di la` del dosaggio stabilito e degli schemi posologici con-sueti, poiche` Granocyte puo` ridurre la mielotossicita` ma non la tossicita` globale dei farmaci citotossici. Granocyte non dev`essere somministrato contemporaneamente a chemioterapiacitotossica. Non dev`essere somministrato a pazienti affetti da neoplasie mieloidi.
EFFETTI INDESIDERATI:
Nel trapianto del midollo osseo: particolare attenzione dovrebbe essere postanel recupero delle piastrine perche` in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo, la media conta delle piastrine e` risultata piu` bassa nei pazienti trattati con Granocyte rispetto ai con-trolli. D`altra parte questo non ha comportato un aumento delle incidenza di reazioni avverse di tipo emorragico e il numero mediano di giorni tra il trapianto di midollo osseo e l`ultima trasfu-sione di piastrine e` risultato simile nei due gruppi. I piu` frequenti eventi avversi segnalati in studi controllati con placebo (15% in almeno uno dei gruppi di trattamento) si sono verificati conuguale frequenza nei pazienti trattati con Granocyte e nei controlli. Queste reazioni avverse erano quelle generalmente rilevate durante le terapie di condizionamento ed erano apparentementenon correlate all`uso di Granocyte e non erano da questo prevenute. Si trattava di infezioni o infiammazioni del cavo orale, febbre, diarrea, rash cutanei, dolore addominale, vomito, alope-cia, spesi ed infezione. L`effetto di Granocyte sull`incidenza e la gravita` della sindrome da rigetto acuta e cronica non e` stata ancora chiaramente determinata. Neutropenia da chemioterapia
:
non e` stata stabilita la sicurezza d`uso di Granocyte con agenti antineoplastici caratterizzati da tossicita` cumulativa sul midollo osseo o predominante nei confronti della linea megacariocitaria(nitrosurea, mitomicina). La somministrazione di Granocyte potrebbe anche aumentare la tossicita` di tali agenti, in particolare nei confronti delle piastrine. Negli studi controllati con placebo,Granocyte e` risultato sicuro con uguale incidenza di effetti indesiderati nei pazienti trattati con Granocyte e nei controlli. Gli effetti collaterali piu` comunemente segnalati sono stati alopecia,nausea, vomito, febbre, cefalea simili a quelli osservati nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia. Un lieve aumento di incidenza di dolore osseo (circa 10%) e di reazioni nel puntodi iniezione (circa 5%) sono stati riportati nei pazienti trattati con Granocyte. Altri effetti indesiderati: sono stati riportati casi di infiltrati polmonari con conseguente insufficienza respiratoriao sindrome da distress respiratorio dell`adulto (ARDS) con esiti talvolta fatali. Nella mobilizzazione di cellule progenitrici del sangue periferico Quando Granocyte viene somministrato a sog-getti sani, gli eventi avversi maggiormente riportati in clinica sono cefalea nel 30%, dolore alle ossa nel 23%, rachialgia nel 17,5%, astenia nell`11%, dolore addominale nel 6% e dolore nel6% dei soggetti. Il rischio di insorgenza di dolore e` aumentato nei soggetti con alti valori di picco di globuli bianchi, specialmente con valori >= 50 x 109/l. E` stata riportata leucocitosi con valori(50 x 10
9/l nel 24% dei donatori e trombocitopenia (piastrine < 100 x 109/l) correlata all`aferesi,
nel 42%. Aumenti transitori di AST e/o ALT sono stati osservati nel 12% dei soggetti e di fosfa-tasi alcalina nel 16% dei soggetti.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Crescita di cellule maligne: i fattori di stimolazione delle colonie granu-locitarie possono stimolare la crescita delle cellule mieloidi in vitro; effetti simili sono stati osservati,s empre in vitro, in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l`efficacia dellasomministrazione di Granocyte nei pazienti con mielodisplasia, leucemia mieloide acuta o cronica non sono state stabilite. Percio`, a causa della possibile crescita tumorale, non dev`essereusato in caso di neoplasie di tipo mieloide. Gli studi clinici non hanno stabilito se Granocyte possa influenzare la progressione della sindrome mielodisplasica a leucemia mieloide acuta.Particolare cautela dovrebbe essere esercitata nell`impiego in tutte le condizioni pre-neoplastiche meiloidi. Dato che alcuni tumori con caratteristiche non specifiche possono talora espri-mere un recettore G-CSF, particolare cautela dovrebbe essere posta nel caso di inattese recidive di tumori, osservate in concomitanza con la terapia con rHuG-CSF. Leucocitosi: unaconta leucocitaria superiore a 50x10
9/l non e` stata osservata in nessuno dei 174 pazienti trattati
con 5 mcg/kg/die (0,64 milioni di Unita`/kg/die) a seguito di trapianto di midollo osseo. Una con-ta di globuli bianchi uguale o superiore a 70 x10
9/l e` stata osservata in meno del 5% dei pazienti
sottoposti a chemioterapia citotossica trattati con Granocyte alla dose di 5 mcg/kg/die (0,64milioni di Unita`/kg/die). Non sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a questo
grado di leucocitosi. A causa dei rischio potenziali associati ad una grave leucocitosi, la contadei globuli bianchi dovrebbe comunque essere effettuata ad intervalli regolari durante la terapia con Granocyte. Se il numero dei leucociti supera i 50x109/l dopo l`atteso nadir, Granocyte deveessere interrotto immediatamente. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione per la mobilizzazione delle PBPC, Granocyte non deve essere somministrato se la conta dei leucociti au-menta a valori > 70 x10
9/l. Eventi avversi a livello polmonare: la comparsa di segni polmonari
come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrato polmonare ed ilpeggioramento delle funzioni polmonari possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell`adulto. Il trattamento con Granocyte deve essere interrotto e deve esseresomministrato un trattamento adeguato. Rischi associati all``incremento della dose di chemioterapia: la sicurezza e l`efficacia di Granocyte non sono state verificate in corso di intensifica-zione della chemioterapia. Granocyte non dovrebbe essere utilizzato per ridurre al di sotto dei limiti stabiliti gli intervalli fra cicli di chemioterapia e/o incrementare la singola dose dei chemio-terapici. La tossicita` a carico delle cellule non mieloidi ha rappresentato un fattore limitante negli studi di fase II di intensificazione della chemioterapia con Granocyte. Speciali precauzioni nellamobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico. Scelta del metodo di mobilizzazione: studi clinici condotti nella stessa popolazione di pazienti hanno mostrato che, come ve-rificato nello stesso laboratorio, la mobilizzazione delle PBPC e` stata superiore quando
Granocyte veniva usato dopo chemioterapia rispetto a quando veniva usato da solo. Tuttavia lascelta tra i due metodi di mobilizzazione dovrebbe essere effettuata in relazione agli obbiettivi globali del trattamento per ogni singolo paziente. Precedente esposizione ad agenti citotossici:i pazienti che sono stati sottoposti a terapia mielosoppressiva intensiva, potrebbero non mostrare una mobilizzazione sufficiente per raggiungere la raccolta minima accettabile (> 2,0 x10
6 CD34+/kg) e quindi un recuperio ematologico adeguato. Il programma di trapianto di PBPC
dovrebbe essere definito nelle fasi iniziali del trattamento del paziente e prima della sommini-strazione di chemioterapia ad alte dosi dovrebbe essere posta particolare attenzione al numero
di PBPC mobilizzate. Se la raccolta e` bassa, il trapianto di PBPCP dovrebbe essere sostituitoda altre forme di trattamento. Valutazione della quantita` di cellule progenitrici raccolte: deve essere posta particolare attenzione al metodo di quantificazione delle cellule progenitrici raccolte,poiche` i risultati dell`analisi delle cellule CD34+ ottenuta con la citometria a flusso varia da laboratorio a laboratorio. Sulla base dei dati di letteratura si raccomanda una raccolta di CD34+> 2,0 x 10
6 cellule/kg al fine di ottenere una adeguata ricostituzione ematologica. A tutt`oggi il
numero minimo di cellule CD34+ necessarie per la ricostituzione non e` ben definito. Raccoltedi CD34+ > 2,0 x 10
6 cellule/kg sono associate a recupero piu` rapido, compreso quello delle
piastrine, mentre raccolte piu` basse determinano un recupero piu` lento. In donatori sani: la mo-bilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico, procedura che non porta a diretti benefici sulla popolazione sana, dovrebbe essere presa in considerazione solo nell`ambito delledelimitazioni previste dalla legge, in accordo con le normative locali per le donazioni di midollo osseo, quando applicabili. L`efficacia e al sicurezza di Granocyte non sono state valutate in do-natori di eta` superiore a 60 anni, pertanto per tali soggetti, questa procedura non e` raccomandata. Sulla base di alcuni regolamenti locali e a causa di mancanza di studi specifici, nondevono essere presi in considerazione donatori minorenni. La procedura di mobilizzazione di PBPCP deve essere considerata per donatori che rientrano nei criteri clinici e di laboratorio diidoneita` alla donazione di midollo osseo, specialmente in riferimento ai normali valori ematologici. Leucocitosi (WBC >= 50 x 109/l) e` stata osservata nel 24% dei soggetti studiati. E` stata os-servata trombocitopenia (piastrine <100 x 10
9/l) correlata all`aferesi nel 42% dei soggetti in
studio e sono stati occasionalmente rilevati valori <50 x 10 9 dopo leucaferesi senza la com-parsa di eventi clinici avversi correlati, tutti reversibili. Percio` la leucaferesi non deve essere
condotta in donatori trattati con anticoagulanti o con noti difetti dell`emostasi. Se e` necessariapiu` di una leucaferesi, deve essere posta particolare attenzione ai donatori con piastrine <100 x 109/l) prima dell`aferesi; in generale le aferesi non devono essere effettuate se le piastrinesono <75 x 10
9/l. Se possibile non deve essere inserito un catetere venoso centrale, tenendo
in considerazione, nella selezione dei donatori, la facilita` di accesso venoso. Sono disponibilidati sul follow-up a lungo termine in un numero ridotto di soggetti. Fino a sei anni non sono stati
riportati postumi a lungo termine. Tuttavia vi e` il rischio di sviluppare un clone mieloide maligno.percio`, si raccomanda che i centri di aferesi tengano un registro ed un controllo sistematico sulle donazioni di cellule staminali. Nei riceventi di cellule staminali periferiche allogeniche mo-bilizzate con Granocyte: il trapianto di cellule staminali allogeniche puo` essere associato ad un aumentato rischio di GVH cronico (Graft versus Host) ed i dati a lungo termine sulla funzionalita`del trapianto sono scarsi. Altre precauzioni: Non si hanno dati sufficienti sulla tollerabilita` ed efficacia di Granocyte nei pazienti con grave deficit della funzione renale od epatica. Nei pazienticon cellule progenitrici mieloidi sostanzialmente ridotte di numero, ad esempio a causa di precedenti esposizioni intensive a radiochemoterapie, la risposta dei neutrofili e` talvolta ridotta e lasicurezza di Granocyte non e` stata accertata.
USO IN GRAVIDANZA:
La sicurezza di Granocyte non e` stata stabilita in donne gravide. In studi con-dotti su ratti e conigli Granocyte non ha evidenziato attivita` teratogena. Un`aumentata incidenza di aborti e` stata osservata nei conigli, ma non si sono evidenziate malformazioni. Durante la gra-vidanza il possibile rischio per il feto dell`uso di Granocyte dev`essere valutato in relazione al beneficio terapeutico atteso. Non si hanno dati nella donna sull`escrezione di Granocyte nel lattematerno, pertanto l`uso di Granocyte non e` raccomandato in donne che allattano.
INTERAZIONI:
Data la sensibilita` alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi che si mol-tiplicano rapidamente, l`uso di Granocyte non e` raccomandato nel periodo compreso fra le 24 ore precedenti e quelle successive alla chemioterapia. Possibili interazioni con altri fattori di cre-scita empoietici e citochine devono essere ancora studiate mediante specifiche ricerche cliniche.
POSOLOGIA:
la dose raccomandata di Granocyte e` 150 mcg (19,2 MIU ) per mq al giorno, equi-valenti a 5 mcg (0,64 MIU) per kg al giorno in caso di trapianto di midollo osseo, chemioterapia
citotossica convenzionale, mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia. Granocyte 34 (33,6MIU/flaconcino) e` utilizzato in pazienti con superficie corporea fino a 1,8 mq. Per la mobilizzazione delle PBPC con Granocyte da solo, la dose raccomandata e` di 10 mcg (1,28 MIU) per kgal giorno. A
DULTI:
Nel trapianto del midollo osseo: Granocyte dev`essere somministrato quoti-dianamente alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per mq al giorno in infusione endovenosa, della durata di 30 minuti, diluito in soluzione salina isotonica o sottoforma diiniezione sottocutanea, a decorrere dal giorno successivo al trapianto. La somministrazione deve essere continuata fino a che non venga superata l`attesa concentrazione minima di neu-trofili (nadir) e al conta degli stessi non sia rientrata in limiti stabiliti compatibili con l`interruzione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Si pre-vede che entro 14 giorni dal trapianto di midollo osseo nel 50% dei pazienti si raggiunga un normale livello di neutrofili. In corso di chemioterapia citotossica: Granocyte alla doseraccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per mq al giorno dev`essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea iniziando il giorno successivo il completamento della chemio-terapia. La somministrazione quotidiana di Granocyte deve essere continuata fino a che non venga superato l`atteso nadir e la conta dei neutrofili non abbia raggiunto valori stabili compa-tibili con la cessazione del trattamento, fino ad un massimo, se necessario, di 28 giorni consecutivi di terapia. Anche se si puo` verificare un incremento transitorio dei neutrofili entro i primidue giorni di terapia, con il protrarsi del trattamento, si osserva generalmente una comparsa piu` precoce del nadir seguito da un piu` rapido ritorno alla norma. Nella mobilizzazione delle celluleprogenitrici del sangue periferico (PBPCP): Dopo chemioterapia, Granocyte deve essere somministrato alla dose raccomandata di 150 mcg (19,2 MIU) per mq al giorno per iniezione sot-tocutanea a cominciare dal giorno successivo il completamento della chemioterapia fino a quando non venga superato l`atteso nadir e la conta dei neutrofili ritorni entro limiti compatibilicon la cessazione del trattamento. Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo successivo al nadir, quando la conta leucocitaria e` in aumento o, dopo la determinazione del contenutodi cellule CD 34+ nel sangue con un metodo convalidato. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapia intensiva, spesso e` sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una rac-colta minima accettabile (>= 2,0x 10
6 CD34+ cellule per kg). Nella mobilizzazione di PBPC con
Granocyte usato da solo, questo deve essere somministrato alla dose raccomandata di 10 mcg(1,28 MIU) per kg al giorno come iniezione sottocutanea per 4-6 giorni. La leucaferesi deve essere effettuata tra il 5-o e il 7-o giorno. Nei pazienti che non hanno ricevuto una chemioterapiaintensiva, spesso e` sufficiente una singola leucaferesi per ottenere una raccolta minima accettabile (>= 2,0x 106 CD34 + cellule per kg). Nei donatori sani una dose giornaliera di 10 mcg/kg somministrata per via sottocutanea per 5-6 giorni permette una raccolta di cellule CD34 +
>= 3 x 106 /kg di peso corporeo, con una singola leucaferesi nell`83% dei soggetti e con dueleucaferesi nel 97% dei soggetti. La terapia dovrebbe essere effettuata solo in collaborazione con centri specializzai in oncologia e/o ematologia. Nell`anziano: negli studi clinici con Gra-nocyte e` stato incluso un piccolo numero di pazienti fino a 70 anni ma non sono stati condotti studi mirati nell`anziano e quindi non si possono raccomandare dosi specifiche.
BAMBINO:
la si-curezza e l`efficacia di Granocyte sono state verificate in pazienti con eta` maggiore di due anni nel trapianto del midollo osseo.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Togliere la capsula blu del tappo. Disinfettare il tappo. Estrar-re dal blister la siringa e i due aghi uno con cono marrone e uno con cono beige. Togliere il
cappuccio della siringa e fissare l`ago col cono beige. Operando in asepsi, aggiungere il solven-te contenuto nella siringa preriempita (1,05 ml di acqua per preparazioni iniettabili) al flaconcino contenente Granocyte
34:
mantenere il flaconcino verticale e forare il tappo con l`ago, iniettarequindi il contenuto della siringa nel flaconcino. Agitare delicatamente fino a dissoluzione completa 8 circa 5 secondi). Non agitare energicamente. Mantenere uniti insieme flacone e siringae capovolgere il flacone, assicurarsi che l`estremita` dell`ago resti nel liquido. Aspirare il liquido tirando il pistone della siringa. Togliere l`ago con cono beige e sostituirlo con quello con conomarrone. Eliminare le bolle d`aria picchiettando leggermente sul corpo della siringa e premendo dolcemente il pistone. Se necessario, aggiustare il volume da somministrare, Granocyte 34 e`pronto per essere iniettato. Somministrare immediatamente. Nel caso di iniezione endovenosa, diluire con soluzione di NaCl allo 0,9%. In ogni caso sono sconsigliate diluizioni fino a concen-trazioni finali inferiori a 0,32 MIU/ml (2,5 mcg/ml) per Granocyte 34 (33,6 MIU/flaconcino). In ogni caso, un flaconcino di Granocyte 34 sottoforma di prodotto ricostituito no puo` essere di-luito in volumi superiori a 100 ml. Quando diluito con soluzione salina, Granocyte e` compatibile con i set di perfusione comunemente utilizzati (polivinil cloruro).
SOVRADOSAGGIO:
Nell`uomo con dosi fino a 40 mcg/kg/die non si sono osservati effetti collateralitossici, ad eccezione del dolore muscoloscheletrico. Gli effetti di un sovradosaggio di Granocyte non sono stati verificati. L`interruzione della terapia con Granocyte generalmente deter-mina una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli di normalita` in 1-7 giorni. E` stata descritta una conta dei globuli bianchi di circa 50x10 9/l in unodei tre pazienti a cui e` stata somministrata la piu` alta dose di Granocyte, pari a 40 mcg/kg/die (5,12 milioni di Unita`/kg/die) al 5-o giorno di trattamento.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare in frigorifero a temperatura compresa fra+2-oC e +8-oC. Validita
`:
24 mesi. Brevi esposizioni dei flaconcini a temperature elevate (fino a
due settimane a 30-oC) non danneggiano la stabilita` del prodotto. I flaconcini di Granocyte 34devono essere utilizzati una sola volta.
STABILITA`:
Dopo la ricostituzione di 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, come raccomandato,il prodotto si mantiene stabile per 24 ore alla temperatura di +25-oC. Non e` stata osservata una riduzione dell`attivita` per diluizioni con concentrazioni finali non inferiori a 0,32 MIU ml(2,5 mcg/ml), se il prodotto e` conservato per 24 ore tra +5-oC e +25-oC.