GLOBUREN
DOMPE`BIOTEC SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Epoetina alfa.
ECCIPIENTI:
Glicina, sodio cloruro, sodio fosfato monobasico diidrato, sodio fosfato bibasico di-idrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
E` una glicoproteina che stimola la formazione di globuli rossisenza influenzare quella dei globuli bianchi.
INDICAZIONI:
Trattamento dell`anemia associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adultie pediatrici in emodialisi e in pazienti adulti in dialisi peritoneale. Trattamento dell`anemia grave, di origine renale, accompagnata da sintomi clinici, in pazienti adulti con insufficienza renale nonancora sottoposti a dialisi. Trattamento dell`anemia in pazienti oncologici adulti in terapia chemioterapica a base di platino. Globuren puo` essere usato per aumentare la quantita` di sangueautologo in pazienti facenti parte di un programma di predonazione iniziato per evitare l`uso di sangue omologo. Il trattamento e` indicato in pazienti con anemia di grado moderato (ematocritoca. 33-39%, nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di: 1) intervento elettivo di chirurgia maggiore che richie-da un elevato quantitativo di sangue (4 o piu` unita` per le donne e 5 o piu` unita` per gli uomini) o 2) quando il periodo necessario per ottenere il quantitativo sufficiente di sangue autologo e` trop-po breve. Globuren puo` essere usato per ridurre l`esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro, candidati ad interventi maggiori di chirur-gia ortopedica elettiva ritenuti ad elevato rischio di complicazioni da trasfusione. L`uso deve essere limitato ai pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina 10-13 g/dl), per i quali nonsia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel peri-operatorio devono sempre essere se-guite le pratiche di buona gestione del sangue.
CONTROINDICAZIONI:
Ipertensione non controllata. Ipersensibilita` individuale verso il farmaco.Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetina alfa, tutte le controindicazioni associate al programma di predeposito di sangue autologo. E` controindicato in pazienti candi-dati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva non facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo che soffrano di gravi disturbi vascolari a livello coronarico, cerebrale, della carotide e delle arterie periferiche, nonche` in pazienti con recenti episodi di in-farto miocardico o disturbi cerebro-vascolari. E` controindicato in pazienti che per qualunque
motivo non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica.
EFFETTI INDESIDERATI:
Generali: Durante il trattamento con Globuren sono stati riportati fenomeni diirritazione cutanea. Specialmente all`inizio del trattamento, puo` presentarsi una sintomatologia
di tipo influenzale con cefalea, dolore articolare, debolezza, vertigini, stanchezza. Raramente sisviluppa trombocitosi. Pazienti adulti e pediatrici in emodialisi, pazienti adulti non dializzati e in dialisi peritoneale: La piu` frequente reazione avversa durante il trattamento con Globuren e` unaumento dose-dipendente della pressione, o l`aggravamento di ipertensione preesistente. Questi aumenti pressori possono essere controllati farmacologicamente. Si raccomanda di teneresotto controllo l`andamento pressorio particolarmente all`inizio della terapia. In rari casi si possono presentare, in pazienti ipotesi o normotesi, crisi ipertensive con sintomi analoghi a quellidell`encefalopatia (es. cefalea e stato confusionale) e convulsioni generalizzate, che richiedono pronto intervento medico e cure intensive. Improvvise emicranie pulsanti devono essere con-siderate attentamente come un possibile segnale di allarme. Possono presentarsi trombosi delle vie di accesso vascolare, specialmente in pazienti con tendenza all`ipotensione e concomplicanze delle fistole arterovenose (es.stenosi, aneurismi, ecc.). In questi pazienti si raccomanda un controllo preventivo delle vie di accesso vascolari e una profilassi della trombosi consomministrazione ad es. di acido acetilsalicilico. Pazienti oncologici adulti in terapia chemioterapica a base di platino: In pazienti in trattamento con Globuren puo` presentarsi ipertensione.Conseguentemente devono essere attentamente monitorati l`emoglobina e la pressione arteriosa. Pazienti adulti candidati ad interventi chirurgici facenti parte di un programma di predona-zione di sangue autologo
:
Indipendentemente dal trattamento con Globuren, in pazienti chirurgici con malattie cardiovascolari preesistenti, in seguito a flebotomia ripetuta, si possonoverificare problemi trombotici e vascolari. Pertanto, deve essere ripristinato, di routine, il volume del sangue prelevato. Pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elet-tiva: In pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva, l`incidenza di eventi trombotici/vascolari (la maggior parte dei quali sono Trombosi Venose Profonde), in tuttala popolazione arruolata negli studi clinici, e` sembrata simile nei diversi gruppi trattati con Globuren e nel gruppo trattato con placebo. L`esperienza clinica e` comunque limitata. Inoltre, in pa-zienti con un`emoglobina basale > 13 g/dl, non puo` essere esclusa la possibilita` che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio post-operato-rio di eventi trombotici/vascolari.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Dovrebbe essere usato con cautela in presenza di ipertensione non trat-tata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. E` richiesto un attento monitoraggio di eventuali variazioni pressorie e degli elettroliti sierici. Puo` essere necessario instaurare orafforzare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con Globuren deve essere interrotto. Per ridurre i rischi di aumenti pres-sori, l`emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl/mese (0,62 mmol/l) e non deve superare 2 g/ dl/mese (1,25 mmol/l). Globuren deve essere usato con cautela in presenza di epilessia, trom-bocitosi, insufficienza epatica cronica. Deve essere esclusa la presenza di carenza di acido folico e di vitamina B12 poiche` cio` riduce l`efficacia di Globuren. Per tutti i pazienti, prima edurante il trattamento, deve essere valutata la situazione del ferro che, se necessario, puo` essere integrato. Durante la terapia con Globuren devono essere regolarmente monitorati i livellisierici di potassio. Qualora si osservino valori elevati o crescenti di potassio, deve essere considerata la possibilita` di interrompere la somministrazione di Globuren finche` non sia stata cor-retta l`iperkaliemia. Durante il trattamento con Globuren si puo` verificare un lieve aumento dosedipendente, seppure entro la norma, della conta delle piastrine. Questo fenomeno regrediscenel corso della terapia. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia. Frequentemente durante l`emodialisi e` richiesto un aumento della dosedi eparina in seguito all`aumento del valore di ematocrito. Se l`aggiustamento delle dosi di eparina non e` ottimale, si puo` verificare l`occlusione del dializzatore. In base ai dati finora disponibilila correzione dell`anemia con Globuren in pazienti non ancora in dialisi non accelera la progressione dell`insufficienza renale. Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetinaalfa, tutte le avvertenze e precauzioni associate al programma di predeposito di sangue autologo. I pazienti candidati ad interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva devono ricevereun`adeguata profilassi antitrombotica, come previsto dalla procedura chirurgica. In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardia-ca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superare il valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target.
POTENZIALE FATTORE DI CRESCITA:
Globuren e` un fattore di crescita che stimola essenzialmente la produzione dei globuli
rossi. Tuttavia, non si puo` escludere la possibilita` che epoetina alfa possa agire come fattore dicrescita di qualunque tipo di tumore, particolarmente tumori mieloidi.
AVVERTENZE:
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne gravide. In pazienti coninsufficienze renale cronica Globuren deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica i potenziali rischi per il feto. L`uso di Globuren non e` raccomandato in donne gravideo in allattamento candidate ad interventi chirurgici, che partecipano ad un programma di predonazione di sangue autologo. La somministrazione di Globuren non determina effetti negativi sulla capacita` di guidare un veicolo o di azionare determinate macchine.
INTERAZIONI:
Non e` provato che il trattamento con Globuren alteri il metabolismo di altri farmaci.Tuttavia, poiche` la ciclosporina si lega ai globuli rossi, potrebbe esistere un`interazione con questo farmaco. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, i livelli ematici di ciclospori-na devono essere monitorati e la dose aggiustata in base all`aumento di ematocrito. Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF e epoetina alfa per quanto riguarda la differen-ziazione ematologica o la proliferazione di campioni bioptici tumorali.
POSOLOGIA:
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:
l`obiettivo da raggiungere e` una concen-trazione di emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), con l`eccezione dei pazienti pediatrici nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere fra 9,5 e 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). In pa-zienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve superareil valore massimo della concentrazione di emoglobina stabilito come target. P
AZIENTI ADULTI IN EMODIALISI:
la via di somministrazione sottocutanea deve essere preferita alla via endovenosa.Il trattamento e` diviso in due fasi: Fase di correzione: 50 UI/kg di peso 3 volte la settimana per
via endovenosa o sottocutanea. Se e` necessario un aggiustamento della dose, questo deve av-venire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane. Ad ogni variazione, l`aumento o la diminuzione della dose deve essere pari a 25 UI/kg 3 volte la settimana. Fase di mantenimen-to: la dose abituale e` fra 30 e 100 UI/kg 3 volte alla settimana. La dose media per via sottocutanea e` inferiore del 20-30% alla dose per via endovenosa Comunque, se la risposta ottenutadopo somministrazione sottocutanea fosse scarsa e non spiegabile in base alle condizioni del paziente, puo` essere temporaneamente usata la via endovenosa per verificare se la scarsa ri-sposta sia dovuta ad un insufficiente assorbimento del prodotto da parte del paziente. I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina e` molto basso(<6 g/dl o <3,75 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento piu` alte di quelli con un grado iniziale di anemia meno grave (>8 g/dl o >5 mmol/l).
PAZIENTI PEDIATRICI IN EMODIALISI:
Iltrattamento e` diviso in due fasi: Fase di correzione: 50 UI/kg di peso 3 volte la settimana per via endovenosa. Se e` necessario un aggiustamento della dose, questo deve avvenire con in-crementi di 25 UI/kg 3 volte la settimana ad intervalli di almeno 4 settimane finche` si raggiunga il valore desiderato. Fase di mantenimento: generalmente bambini con peso inferiore a 30 kgrichiedono dosi di mantenimento superiori a quelle dei bambini con peso superiore a 30 kg e a quelle degli adulti. Ad esempio, in studi clinici, dopo 6 mesi di trattamento, sono state osservatele seguenti dosi di mantenimento:
Dose (UI/kg 3 volte la settimana) Peso (kg) Mediana Dose abituale di mantenimento< 10 100 75 - 150
10 - 30 75 60 - 150> 30 33 30 - 100 I dati clinici disponibili suggeriscono che quei pazienti il cui livello iniziale di emoglobina e` molto basso (<6,8 g/dl o <4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento piu` alte di quellicon un grado iniziale di anemia meno grave (>6,8 g/dl o >4,25 mmol/l). P
AZIENTI ADULTI NON DIALIZZATI:
Il trattamento e` diviso in due fasi. La via di somministrazione sottocutanea deve essere preferita alla via endovenosa. Fase di correzione: la dose iniziale e` di 50 UI/kg per via en-dovenosa o sottocutanea 3 volte la settimana, seguita, se necessario, da un aumento di dose
con incrementi di 25 UI/kg, 3 volte la settimana, finche` si raggiunga il valore desiderato (cio` deve avvenire gradualmente ad intervalli di almeno quattro settimane). Fase di mantenimento:aggiustare il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra
10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose di mantenimento e` compresa fra 17 e 33 UI/kg 3 volte la settimana. Il dosaggio massimo non deve superare 200 UI/kg 3 volte la settimana.
PAZIENTI ADULTI IN DIALISI PERITONEALE:
Il trattamento e` diviso in due fasi. Fase di correzione: la dose ini-ziale e` di 50 UI/kg, per via sottocutanea, 2 volte la settimana. Fase di mantenimento: aggiustare
il dosaggio per mantenere i valori di emoglobina al livello desiderato: emoglobina fra 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose di mantenimento e` compresa fra 25 e 50 UI/kg 2 volte la settimana, ripartite in 2 somministrazioni sottocutanea uguali. Quando il trattamento viene interrotto la concentrazione di emoglobina diminuisce di circa 0,5 g/dl (0,31 mmol/l) alla settimana.
PAZIENTI ONCOLOGICI ADULTI IN TERAPIA CHEMIOTERAPICA A BASE DI PLATINO:
Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea. Epoetina alfa deve essere somministrata a pazienti anemici(es. emoglobina <= 10,5 g/dl [6,5 mmol/l]). L`obiettivo da raggiungere e` una concentrazione di
emoglobina di circa 12 g/dl (7,5 mmol/l). La dose iniziale e` 150 UI/kg, per via sottocutanea, 3 volte la settimana. Se, dopo 4 settimane di trattamento l`emoglobina e` aumentata di almeno 1g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti e` aumentata di un valore < 40.000 cellule/(l rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg. Se l`aumento di emoglobina e` < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti e` < 40.000 cellule/(l rispetto ai valori basali,aumentare la dose a 300 UI/kg. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg, l`emoglobina
e` aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti e` aumentata di un valore pari a 40.000 cellule/(l, la dose deve rimanere a 300 UI/kg. Tuttavia, se l`aumento di emoglobinae` stato < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e l`incremento dei reticolociti < 40.000 cellule/mcl rispetto
ai valori basali, significa che probabilmente non ci sara` risposta e il trattamento deve essere sospeso. Aggiustamento della dose: Si deve evitare un aumento di emoglobina maggiore di 2g/dl (1,25 mmol/l) al mese o livelli di emoglobina maggiori di 14 g/dl (> 8,7 mmol/l). Se l`emoglobina aumenta piu` 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, ridurre la dose di epoetina alfa di circa il 25- 50% a seconda della percentuale di aumento di emoglobina. Se l`emoglobina supera 14 g/dl(8,7 mmol/l), sospendere la terapia finche` non ritorni sotto 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi somministrare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% alle precedenti. La somministrazione di epoetina alfa deve continuare ancora per un mese dopo la fine della chemioterapia.
PAZIENTI ADULTI CANDIDATI AD INTERVENTI CHIRURGICI FACENTI PARTE DI UN PROGRAMMA DI PREDONAZIONE DI SANGUE AUTOLOGO:
Deve essere usata la via di somministrazione endovenosa. Al momento della donazione di sangue, Globuren deve essere somministrato dopo aver completato la procedura di donazio-ne. Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33-39%) che richiedono un predeposito di 4 o
piu` unita` di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di Globuren, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l`intervento. Usando questo regime, e` stato possibile ottenere 4o piu` unita` di sangue dall`81% dei pazienti trattati con Globuren rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con Globuren ha ridotto del 50% il rischio di uso di sangue omologo rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto Globuren. Durante il trattamento con Globuren, tuttii pazienti devono ricevere un`adeguata integrazione di ferro (es. 200 mg al giorno, per via orale,
di ferro elementare). La somministrazione del ferro deve iniziare appena possibile, anche parecchie settimane prima di iniziare il predeposito, per ottenere alte riserve di ferro prima di iniziare la terapia con Globuren.
P AZIENTI ADULTI CANDIDATI AD INTERVENTI DI CHIRURGIA ORTOPEDICA ELETTIVA:
Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea. Il regime posologico raccomandato e` di 600 UI/Kg di Globuren, somministrata una volta la settimana durante le tre set-timane precedenti l`intervento (-21 giorni, -14 giorni e -7 giorni) ed il giorno dell`intervento.
Qualora vi sia la necessita` di ridurre il tempo di attesa prima dell`intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, Globuren deve essere somministrato a dosi di 300UI/kg/dieper 10 giorni consecutivi prima dell`intervento, il giorno dell`intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso. La somministrazione di Globuren deve essere sospesa ed ulteriori dosi non devono essere piu` somministrate, qualora l`emoglobina raggiunga un valore pari omaggiore a 15 g/dl. Durante il trattamento con Globuren tutti i pazienti devono ricevere un` adeguata integrazione di ferro (200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile, l`integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con Globuren al fine di ottenere adeguateriserve di ferro.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Come per altri prodotti iniettabili, controllare che non vi siano particolazioni o discolorazione della soluzione.
SOMMINISTRAZIONE PER VIA SOTTOCUTANEA:
non si devegeneralmente superare il volume massimo di 1 ml per ciascun sito di iniezione. In caso di volumi maggiori si deve scegliere piu` di un sito di iniezione. Le iniezioni devono essere fatte negli arti o nella parete addominale anteriore.
S OMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA:
deve avvenirein almeno 1-5 minuti a seconda della dose totale. In pazienti emodializzati, l`iniezione deve essere effettuata dopo la dialisi attraverso la fistola, seguita da somministrazione di 10 ml di soluzione salina isotonica per sciacquare le vie di accesso ed assicurare una soddisfacenteimmissione del prodotto nella circolazione. In pazienti che hanno presentato reazioni di tipo influenzale, e` preferibile una somministrazione piu` lenta, in 5 minuti. Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.
SOVRADOSAGGIO:
Il margine terapeutico di Globuren e` molto ampio. Anche a livelli sierici molto ele-vati non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare tra 2-o e 8-o C. Non congelare, non agitare etenere al riparo dalla luce.