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GEMZAR

ELILILLY ITALIA SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Gemcitabina cloridrato equivalente a gemcitabina 200 mg - 1 g.
ECCIPIENTI:
Mannitolo, sodio acetato.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastici. Analoghi della pirimidina.
INDICAZIONI:
Trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmenteavanzato o metastatico. Trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente
avanzato o metastatico. E` indicato nei pazienti con carcinoma pancreatico refrattario alla tera-pia con 5-Fluorouracile. Gemzar puo` apportare miglioramenti in termini di sopravvivenza, beneficio clinico significativo, od entrambi. E` indicato nel trattamento di pazienti con carcinomadella vescica.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilita` ai componentidi questo farmaco o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Gemcitabina e` controindicata durante la gravidanza e l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Sono stati osservati effetti indesiderati a carico dei seguenti apparati: Emato-poietico: essendo la gemcitabina una sostanza con attivita` mielosoppressiva, a seguito della
sua somministrazione possono verificarsi anemia, leucopenia e piastrinopenia. La riduzionedella funzionalita` midollare varia da lieve a moderata ed e` piu` pronunciata per la conta dei granulociti. Una precedente terapia con agenti citotossici puo` determinare un aumento della fre-quenza e gravita` della leucopenia, granulocitopenia e piastrinopenia. Non e` dimostrata una tossicita` ematologica cumulativa e l`anemia puo` essere trattata ricorrendo a trasfusioni. In raricasi di piastrinopenia si e` verificata anche emorragia, peraltro ritenuta correlata alla malattia del paziente. Sono stati comunemente riportati anche casi di piastrinosi, che non hanno comunquerichiesto l`interruzione del trattamento. Apparato gastro-enterico: modificazioni delle transaminasi si presentano in circa i 2/3 dei pazienti, ma sono usualmente di lieve entita`, transitorie eraramente comportano l`interruzione del trattamento. Meno del 10% dei pazienti hanno avuto valori delle transaminasi superiori di 5 volte i valori normali e solo lo 0,5% dei pazienti ha inter-rotto il trattamento per alterazioni della funzionalita` epatica. Aumenti della fosfatasi alcalina fino a valori 5 volte superiori quelli normali si sono verificati nel 6,6% dei pazienti ma potrebberoessere stati provocati da alterazioni a carico delle ossa. Valori di bilirubinemia 5 volte superiori quelli normali furono osservati nell`1,5% dei pazienti ma il 90% dei pazienti aveva valori di bili-rubinemia normali. La gemcitabina dovrebbe essere usata con cautela in pazienti con funzionalita` epatica alterata. La nausea, sia singolarmente che accompagnata da vomito, e` stataosservata in circa 1/3 dei pazienti. Questo effetto indesiderato richiede una terapia in circa il 20% dei pazienti, e` raramente dose-limitante ed e` facilmente trattabile con gli antiemetici tradi-zionali. In alcuni pazienti e` stata osservata diarrea di entita` da lieve a moderata; solo raramente e` stato necessario ricorrere alla terapia e comunque nessun paziente e` stato costretto a so-spendere il trattamento con gemcitabina a causa di questo effetto indesiderato. E` stata inoltre osservata stomatite (7%). Apparato renale: lieve proteinuria ed ematuria sono state riscontratein circa la meta` dei pazienti, ma raramente hanno raggiunto valori clinicamente significativi e non sono usualmente associate a variazioni della creatininemia o dell`uremia. La gemcitabinadovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con funzionalita` renale alterata. Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibilicon una sindrome uremica emolitica (H.U.S.). L`interruzione del trattamento costituisce la prima misura da adottare in presenza di segni sospetti di H.U.S.; il danno renale potrebbe non es-sere reversibile anche dopo l`interruzione del trattamento ed in tali casi dovra` essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi. Manifestazioni allergiche: circa il 25% dei pazienti ha pre-sentato un eritema, associato a prurito nel 10% dei casi. L`eritema e` usualmente di lieve entita`, non e` dose-limitante e risponde alla terapia locale. Raramente sono state osservate desquama-zione, vescicolazione ed ulcerazione. In rari casi la tossicita` cutanea ha determinato sospensione del trattamento. La gemcitabina e` generalmente ben tollerata durante l`infusione e sono statiosservati solo pochi casi di reazione nel sito di iniezione, ma nessun caso di necrosi tissutale nell`area circostante la sede di infusione. In meno dell`1% dei pazienti e` stato osservato bron-cospasmo dopo la somministrazione di gemcitabina; il broncospasmo e` usualmente di lieve entita` e transitorio, ma talora puo` richiedere trattamento per via parenterale. La gemcitabina nondeve essere somministrata a pazienti con accertata ipersensibilita` al farmaco. Una reazione di tipo anafilattoide e` stata osservata molto raramente. Manifestazioni polmonari: circa il 10% deipazienti, poche ore dopo la somministrazione di gemcitabina, ha presentato dispnea che, generalmente, e` risultata essere di lieve entita`, di breve durata, raramente dose-limitante e, di so-lito, e` scomparsa senza effettuare alcuna terapia specifica. Non e` nota l`etiopatogenesi di questo effetto e neppure e` chiara la sua correlabilita` con la gemcitabina. Manifestazioni polmo-nari, talvolta gravi (come l`edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell`adulto - ARDS), sono state riscontrate raramente durante terapia congemcitabina. La causa di tali manifestazioni non e` nota. Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilita` di interrompere il trattamento con gemcitabina. L`impiego tempestivo dimisure di supporto adeguate puo` contribuire a migliorare il quadro clinico. Manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale: circa il 10% dei pazienti ha presentato sonnolenza di entita`variabile, e solo raramente e` stata sospesa la terapia a causa di questo evento. Raramente sono state osservate anche astenia e parestesie. Sindrome simil-influenzale: una sindrome simil-in-fluenzale e` stata osservata in circa il 20% dei pazienti. Questa e` risultata di lieve entita`, di breve durata e, raramente, dose-limitante; solo nell`1,5% dei pazienti si e` manifestata con una certagravita`. Febbre, cefalea, mal di schiena, brividi, mialgia, astenia ed anoressia sono stati i sintomi piu` comunemente osservati. Altri sintomi possono essere: tosse, rinite, sensazione di ma-lessere generale, sudorazione ed insonnia. La febbre e l`astenia sono stati osservati anche come sintomi isolati. Il meccanismo di questa tossicita` e` sconosciuto; il paracetamolo, secon-do il parere medico, puo` produrre un sollievo sintomatico. Edema ed edema periferico: sono stati osservati in circa il 30% dei pazienti; in alcuni casi e` stato osservato anche edema facciale.L`edema e l`edema periferico, di entita` da lieve a moderata, raramente dose-limitante, talvolta sono associati a dolore e sono generalmente reversibili dopo interruzione del trattamento congemcitabina. L`etiopatogenesi di questa tossicita` e` sconosciuta e non risulta associata ad insufficienza cardiaca, epatica o renale. Altri effetti indesiderati: minima perdita di capelli (13%dei pazienti), stitichezza (6%) e tossicita` da radiazioni. Sono stati inoltre osservati pochi casi di ipotensione, di infarto del miocardio, di scompenso cardiaco e di aritmie, ma non c`e` stata unachiara correlazione tra la somministrazione della gemcitabina ed una tossicita` cardiaca.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
E` necessario che la somministrazione del farmaco sia effettuata in cen-tri specializzati, con personale e strutture adeguate poiche` i pazienti in terapia con gemcitabina devono essere monitorizzati costantemente. La terapia deve essere iniziata con cautela nei pa-zienti con funzionalita` midollare compromessa. Come per altri antitumorali, quando Gemzar viene usato in combinazione o in sequenza con altri chemioterapici deve essere tenuta inconsiderazione la possibilita` di una riduzione della funzionalita` midollare cumulativa. Nei pazienti in terapia con Gemzar prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta dellepiastrine, dei leucociti e granulociti. In caso di riduzione della funzionalita` midollare secondaria
alla somministrazione del farmaco, dovrebbe essere valutata la possibilita` di modificare o inter-rompere la terapia. Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia.
AVVERTENZE SPECIALI:
Il prolungamento del tempo di infusione ed un`aumentata frequenza di som-ministrazioni hanno evidenziato un aumento della tossicita` del farmaco. Gemzar puo` determinare una riduzione della funzionalita` midollare come evidenziato dalla comparsa di leucopenia,piastrinopenia ed anemia. Comunque la riduzione della funzionalita` midollare e` di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente puo` comportare interruzio-ne del trattamento. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E SULL`USO DI MACCHINE:
L`uso di gemcita-bina puo` causare sonnolenza. I pazienti dovrebbero pertanto essere avvertiti di usare cautela
nella guida di autoveicoli o nell`operare con macchinari pericolosi, finche` siano ragionevolmen-te sicuri che il trattamento farmacologico non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacita`. Uso nei bambini: La sicurezza e l`efficacia del farmaco nei bambini non e` stata studiata.Uso in gravidanza e durante l`allattamento
:
L`uso della gemcitabina e` controindicato in gravidanza e durante l`allattamento per il potenziale danno per il feto o infante. Studi su animali hannodimostrato che la gemcitabina, se somministrata in gravidanza, puo` determinare difetti congeniti e altri effetti sullo sviluppo dell`embrione o del feto, sul corso della gestazione o sullo svi-luppo peri- o post-natale. Nel caso in cui gemcitabina venga somministrata a pazienti in gravidanza o nel caso in cui la paziente rimanga incinta durante la terapia con gemcitabina, essadeve essere avvertita del potenziale danno per il feto. Donne in eta` fertile dovrebbero essere sconsigliate di iniziare una gravidanza durante la terapia. Non e` noto se la gemcitabina od i suoimetaboliti sono escreti nel latte materno. Considerando che molti farmaci sono escreti nel latte materno ed i potenziali effetti collaterali gravi della gemcitabina nei lattanti, la madre deve es-serne messa a conoscenza e deve essere valutato se sia piu` proficuo interrompere l`allattamento o sospendere la terapia, tenendo conto dell`importanza del farmaco per la madre e deipotenziali rischi per l`infante.
INTERAZIONI:
Nel corso di una sperimentazione clinica in cui Gemzar e` stata somministrata alladose di 1.000 mg/m
2 per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, e` stata osservata una tossicita`significativa manifestatasi con gravi esofagiti e polmoniti potenzialmente a rischio di vita per i
pazienti, particolarmente nei pazienti trattati con radioterapia su campi estesi. Il regime ottimaleper una somministrazione sicura di gemcitabina in concomitanza con dosi radianti terapeutiche, non e` stato ancora determinato.
POSOLOGIA:
Gemzar puo` essere somministrato in regime di day-hospital. Gemzar deve esseresomministrato solo per via endovenosa. C
ARCINOMA DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE. Pa-zienti adulti. La dose di gemcitabina generalmente consigliata e` di 1.000 mg/m
2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive(giorni 1-8-15), facendo poi seguire una settimana di riposo. Questo ciclo di 4 settimane puo`
essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell`ambito di un ciclo o durante cicli successivi diterapia puo` essere effettuata in base al grado di tossicita` causata dal farmaco sul paziente. C
ARCINOMA DEL PANCREAS. Pazienti adulti. La dose di gemcitabina generalmente consigliata e` di1.000 mg/m
2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7
settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo. I cicli successivi dovrannoconsistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi
seguire una settimana di riposo. La riduzione del dosaggio nell`ambito di un ciclo o durante ciclisuccessivi di terapia puo` essere effettuata in base al grado di tossicita` causata dal farmaco sul paziente. CARCINOMA DELLA VESCICA. Pazienti adulti. La dose di gemcitabina generalmente con-sigliata e` di 1.250 mg/m
2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1-8-15
di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane puo` essere ripetuto. La riduzione deldosaggio nell`ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo` essere effettuata in
base al grado di tossicita` causata dal farmaco sul paziente. Gemcitabina puo` essere sommini-strata in combinazione polichemioterapica con cisplatino. La dose di gemcitabina generalmente consigliata e` di 1.000 mg/m2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1-8-15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose di cisplatino generalmente consigliata e` di 70 mg/ m2, da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2di ciascun ciclo di 28 giorni. Questo ciclo di 4 settimane puo` essere ripetuto. La riduzione del dosaggio nell`ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo` essere effettuata inbase al grado di tossicita` causata dal farmaco sul paziente. Uno studio clinico ha dimostrato una maggiore riduzione della funzionalita` midollare quando il cisplatino era stato impiegato adosi di 100 mg/m
2. I pazienti in terapia con Gemzar devono essere sottoposti prima di ogni
somministrazione ad un controllo delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti; se necessario,in caso di tossicita` ematologica del paziente il medico puo` ridurre o ritardare nel tempo la dose
di gemcitabina da somministrare, secondo il seguente schema: Granulociti Piastrine Dose da somministrare>1.000/mm
3 e >100.000/mm3 100% della dose
500-1.000/mm3 o 50.000-100.000/mm375% della dose <500/mm3 o <50.000/mm3 non somministrare Un esame obiettivo periodico del paziente e controlli della funzionalita` epatica e renale devonoessere effettuati per individuare una tossicita` non ematologica. La riduzione del dosaggio
nell`ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia puo` essere effettuata in base al gradodi tossicita` causata dal farmaco sul paziente. Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicita` non si e` risolta. PAZIENTI ANZIANI. La gemcitabina e` stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di eta`. Non c`e` evidenza che nell`anziano siano neces-sari aggiustamenti della dose oltre a quelli gia` consigliati, sebbene la clearance e l`emivita di
gemcitabina siano influenzate dall`eta`. COMPROMISSIONE RENALE E/O EPATICA. La gemcitabina dovrebbe essere usata con cautela e a dosaggi ridotti nei pazienti con insufficienza epatica e/orenale. Un`insufficienza renale di grado da lieve a moderato (filtrato glomerulare da 30 ml/min
a 80 ml/min) non ha un effetto costante e significativo sulla cinetica di gemcitabina.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
La gemcitabina puo` essere ricostituita solo con soluzione dicloruro di sodio allo 0,9% (senza conservanti). Benche` non siano state evidenziate incompatibilita`, si consiglia comunque di non miscelare la gemcitabina con altri farmaci, una volta rico-stituita. Per le sue caratteristiche chimico-fisiche, si raccomanda che la concentrazione massima di gemcitabina dopo ricostituzione non superi il valore di 40 mg/ml; concentrazionisuperiori possono determinare un passaggio in soluzione incompleto, e devono percio` essere evitate. A) FLACONE DA 200 MG. Per preparare la soluzione aggiungere alla polvere contenuta nelflacone almeno 5 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Agitare per favorire la dissoluzione. B) FLACONE DA 1 G. Per preparare la soluzione aggiungere alla polvere contenuta nel fla-cone almeno 25 ml di una soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Agitare per favorire la dissoluzione. Le soluzioni cosi` preparate possono essere somministrate al paziente come tali,oppure ulteriormente diluite con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Una volta ricostituita, la soluzione di gemcitabina deve essere conservata a temperatura ambiente (fra 15-oC e 30-oC)e somministrata entro 24 ore. Eliminare la soluzione non utilizzata. Una volta ricostituita, non conservare la soluzione in frigorifero poiche` potrebbe verificarsi cristallizzazione. Tutte le volte
che la soluzione ed il contenitore lo consentono, prima di essere somministrati i farmaci peruso parenterale devono essere controllati nel loro aspetto per escludere la presenza di particelle o di un`alterazione del colore. Devono essere tenute presenti le procedure per una manipolazio-ne ed uno smaltimento appropriati dei farmaci anti-tumorali e su questo argomento esistono in letteratura numerose linee guida.
SOVRADOSAGGIO:
Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina. Dosi uniche fino a5.700 mg/m
2 sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane
con una tossicita` clinicamente accettabile. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente do-vrebbe essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di


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