GABRIOX
GABRIOX
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
GABRIOX 2 MG/ML soluzione per infusione
GABRIOX 400 MG compresse rivestite con film
GABRIOX 600 MG compresse rivestite con film
GABRIOX 100 MG/5 ML granuli per sospensione orale
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
SOLUZIONE PER INFUSIONE:
1 ml contiene 2 mg di linezolid. Le
sacche per infusione da 300 ml contengono 600 mg di linezolid.
COMPRESSE
Ogni compressa contiene 400 mg di linezolid
Ogni compressa contiene 600 mg di linezolid
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE:
dopo ricostituzione con 123 ml di
acqua, ogni 5 ml contengono 100 mg di libezolid.
Per gli eccipienti, vedere la sezione 6.1
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
SOLUZIONE PER INFUSIONE:
Soluzione isotonica, limpida, da incolore a gialla.
COMPRESSE RIVESTITE CON FILM:
Compresse ovoidali, bianche, con "GABRIOX 400 mg" impresso su un
lato
Compresse ovoidali, bianche, con "GABRIOX 600 mg" impresso su un
lato.
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE:
Granuli bianchi o leggermente gialli, aromatizzati all`arancio.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
GABRIOX e` indicato per il trattamento delle seguenti infezioni,
sospette o accertate causate da batteri Gram positivi sensibili.
Occorre considerare i risultati dei test microbiologici o le
informazioni sulla prevalenza della resistenza agli agenti
batterici dei batteri Gram positivi per determinare
l`appropriatezza del trattamento con GABRIOX (vedere la sezione
5.1 per gli organismi appropriati).
* Polmonite nosocomiale
* Polmonite acquisita in comunita`
* Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedere la
sezione 4.4)
Il trattamento con GABRIOX deve essere iniziato solamente in
ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista
qualificato.
Se viene accertata o sospettata la presenza concomitante di un
patogeno Gram-negativo sara` necessaria una terapia combinata
(vedere la sezione 5.1).
DOVRANNO ESSERE TENUTE IN CONSIDERAZIONE LE LINEEGUIDA UFFICIALI
SUL CORRETTO UTILIZZO DELLE SOSTANZE ANTIBATTERICHE.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
GABRIOX soluzione per infusione, compresse rivestite con film o
sospensione orale puo` essere utilizzato come terapia iniziale. I
pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione
parenterale possono successivamente passare alla formulazione
orale se clinicamente appropriato. In tali circostanze non e`
richiesta alcuna modifica della dose poiche` la biodisponibilita`
di linezolid e` di circa il 100%.
DOSAGGIO CONSIGLIATO E DURATA DEL TRATTAMENTO NEGLI ADULTI:
La durata del trattamento dipende dal patogeno, dalla sede
dell`infezione e dalla sua gravita`, nonche` dalla risposta
clinica del paziente.
Le seguenti raccomandazioni sulla durata della terapia riflettono
quelle adottate negli studi clinici. Regimi di trattamento piu`
brevi possono essere adatti per alcuni tipi di infezione ma non
sono stati valutati negli studi clinici.
La durata massima del trattamento e` stata finora di 28 giorni
(vedere la sezione 4.4).
Non e` richiesto alcun incremento di dosaggio ne` aumento della
durata del trattamento per infezioni associate a batteriemia
concomitante.
Il dosaggio raccomandato per la soluzione per infusione e per le
compresse o i granuli per sospensione orale e` identico ed e` il
seguente:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
INFEZIONI DOSAGGIO DURATA DEL TRATTAMENTO
Polmonite nosocomiale 600 mg per via
endovenosa due
volte al giorno
Polmonite acquisita in 10-14 giorni consecutivi
comunita`
Infezioni della cute e 600 mg per via
dei tessuti molli endovenosa due
volte al giorno
COMPRESSE/GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
INFEZIONI DOSAGGIO DURATA DEL TRATTAMENTO
Polmonite nosocomiale 600 mg per via
orale due
volte al giorno
Polmonite acquisita in 10-14 giorni consecutivi
comunita`
Infezioni della cute e 600 mg per via
dei tessuti molli orale due volte
al giorno
BAMBINI:
Non sono disponibili sufficienti dati sulla
farmacocinetica, sulla sicurezza e sulla efficacia di linezolid
nei bambini e negli adolescenti (minore 18 anni) per poter
formulare raccomandazioni sul dosaggio (vedere la sezione 5.2).
Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati,
l`uso di linezolid in questa fascia di eta` non e` raccomandato.
PAZIENTI ANZIANI:
Non e` richiesta alcuna modifica della dose.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
non e` richiesta alcuna
modifica della dose (vedere le sezioni 4.4 e 5.2).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE GRAVE (CIOE` CLEARANCE DELLA
CREATININA MINORE 30 ML/
MIN:
Non e` richiesta alcuna modifica della dose. Poiche` il
significato clinico dell`esposizione piu` elevata (fino a 10
volte) ai due principali metaboliti nei pazienti con insufficienza
renale grave non e` nota, linezolid dovrebbe essere utilizzato con
particolare cautela in questi pazienti e solo quando il benefico
previsto e` considerato superiore al rischio teorico.
Poiche` circa il 30% di una dose di linezolid viene rimosso in 3
ore di emodialisi, il linezolid dovrebbe essere somministrato dopo
la dialisi nei pazienti sottoposti a tale trattamento. I
metaboliti principali di linezolid vengono eliminati in una certa
misura dalla emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti
rimangono ancora sostanzialmente piu` elevate dopo dialisi
rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalita` renale
normale o con insufficienza renale lieve o moderata.
Il linezolid dovrebbe, pertanto, essere utilizzato con particolare
cautela in pazienti con insufficienza renale grave sottoposti a
dialisi, e solo quando il beneficio previsto supera il rischio
teorico.
Finora non esistono dati sulla somministrazione di linezolid in
pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua o
a trattamenti alternativi per l`insufficienza renale (diversi
dall`emodialisi).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Non e` richiesta alcuna
modifica della dose. Poiche` i dati clinici sono limitati, si
raccomanda l`uso di linezolid in tali pazienti solo quando il
beneficio previsto e` considerato superiore al rischio teorico
(vedere sezioni 4.4. e 5).
METODO DI SOMMINISTRAZIONE
Il dosaggio raccomandato di linezolid deve essere somministrato
per via endovenosa o orale due volte al giorno.
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Via di somministrazione: uso endovenoso.
La soluzione per infusione deve essere somministrata in un periodo
di tempo da 30 a 120 minuti.
COMPRESSE/GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Via di somministrazione: uso orale
Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza
cibo.
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE:
Una dose di 600 mg corrisponde a 30 ml di sospensione ricostituita
(cioe` 6 cucchiai pieni da 5 ml).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al linezolid o a uno qualcuno degli eccipienti
(vedere la sezione 6.1).
Il linezolid non dovrebbe essere utilizzato in pazienti in
trattamento con farmaci che inibiscono le monoamino-ossidasi A o B
(per es., fenelzina, isocarbossiacido, selegilina, moclobemide) o
entro due settimane dall`assunzione di tali farmaci.
Il linezolid non dovrebbe essere somministrato a pazienti che
presentano le seguenti condizioni cliniche o che assumono i
seguenti tipi di farmaci concomitanti se non sono disponibili
strutture per una stretta osservazione del paziente e per il
monitoraggio della pressione arteriosa:
* Pazienti con ipertensione incontrollata, feocromocitoma,
carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbi
schizoaffettivi, stati confusionali acuti.
* Pazienti che assumono i seguenti farmaci: inibitori del re-
uptake della serotonina, antidepressivi triciclici, serotonina 5-
HT, agonisti per il recettore (triptani), (simpaticomimetici ad
azione diretta o indiretta (tra cui broncodilatatori adrenergici,
pseudoefedrina e fenilpropanolamina, sostanze vasopressorie (cioe`
adrenalina, noradrenalina), sostanze dopaminergiche (cioe`
dopamina, dobutamina), petidina o buspirone.
I dati nell`animale suggeriscono che il linezolid e i suoi
metaboliti possono passare nel latte, pertanto l`allattamento
dovrebbe essere interrotto prima o durante la somministrazione
(vedere la sezione 4.6).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Il linezolid e` un inibitore reversibile, non selettivo, delle
monoamino-ossidasi (MAOI); alle dosi utilizzate per la terapia
antibatterica non esercita, tuttavia, un effetto antidepressivo.
Sono disponibili dati molto limitati sia dagli studi d`interazione
farmacologica che sulla sicurezza del linezolid somministrato a
pazienti con condizioni cliniche e/o sottoposti a terapie
farmacologiche concomitanti che potrebbero comportare loro un
rischio a causa della inibizione delle MAO. L`impiego del
linezolid non e` quindi consigliato in queste circostanze, a meno
che sia possibile una stretta sorveglianza e monitoraggio del
paziente (vedere le sezioni 4.3 e 4.5).
Si dovrebbe consigliare ai pazienti di non assumere grandi
quantita` di alimenti ricchi in tiramina (vedere la sezione 4.5).
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioe` 13,7 g/300 ml) di
glucosio. Di questo se ne deve tener conto nei pazienti con
diabete mellito o altre condizioni associate all`intolleranza al
glucosio. Ogni ml di soluzione contiene anche 0,13 mg (39 mg/300
ml) di sodio.
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
La sospensione orale ricostituita contiene una fonte di
fenilalamina (aspartame) equivalente a 20 mg/5 ml.
Questa formulazione, pertanto, puo` essere rischiosa per i
soggetti con fenilchetonuria. Nei pazienti con fenilchetonuria, si
raccomanda l`impiego di GABRIOX soluzione per infusione o
compresse. La sospensione contiene anche saccarosio, mannitolo e
sodio equivalenti a 1.7 mg/ml. Non dovrebbe, pertanto essere
somministrata ai pazienti con problemi ereditari di intolleranza
al fruttosio con malassorbimento di glucosio - galattosio o
insufficienza di saccarosio-isomaltasi.
Per il suo contenuto di mannitolo, la sospensione orale puo`
esercitare un lieve effetto lassativo. Il prodotto contiene 8,5 mg
di sodio in ogni dose da 5 ml. Il contenuto di sodio dovrebbe
essere considerato nei pazienti che seguono una dieta controllata
per il sodio.
Nei pazienti trattati con linezolid sono stati segnalati casi di
mielosoppressione (comprendente anemia, leucopenia, pancitopenia e
trombocitopenia). Nei casi ad esito noto, e` stato osservato che i
parametri ematologici alterati erano risaliti verso i valori
precedenti il trattamento, una volta che il linezolid era stato
sospeso.
Il rischio di questi effetti sembra essere correlato alla durata
del trattamento. La trombocitopenia puo` verificarsi piu`
comunemente nei pazienti con insufficienza renale grave, in
dialisi oppure no. Si raccomanda, pertanto, un accurato
monitoraggio della conta degli elementi del sangue nei pazienti
con pre-esistente anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; nei
pazienti riceventi concomitanti medicamente che possono diminuire
i livelli di emoglobina, deprimere la conta degli elementi del
sangue o esercitare effetti avversi sulla conta o sulla funzione
delle piastrine; nei pazienti con insufficienza renale grave; nei
pazienti in terapia con linezolid da piu` di 10-14 giorni. In tali
pazienti, il linezolid dovrebbe essere somministrato soltanto
quando sia possibile un accurato monitoraggio dei livelli di
emoglobina o sia possibile effettuare la conta degli elementi del
sangue e delle piastrine.
Se durante il trattamento con linezolid si dovesse manifestare
significativa mielosoppressione, si deve interrompere la
somministrazione, tranne nel caso che la continuazione della
terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tale
evenienza devono essere intraprese adeguate misure per il
monitoraggio intensivo della conta dei globuli.
Si raccomanda, inoltre, il monitoraggio completo, settimanale,
della conta degli elementi del sangue (comprendente anche i
livelli di emoglobina, le piastrine e il conteggio totale e
differenziato dei leucociti) nei pazienti che ricevono linezolid,
indipendentemente dai valori basali.
Gli studi controllati non comprendevano pazienti con lesioni quali
piede diabetico, piaghe da decubito, o lesioni ischemiche, gravi
ustioni o gangrene. Pertanto, l`esperienza con l`impiego di
linezolid nel trattamento di tali lesioni e` limitata.
Il linezolid dovrebbe essere utilizzato con particolare cautela in
pazienti con insufficienza renale grave e solo quando il beneficio
previsto supera i rischi teorici (vedere le sezioni 4.2 e 5.2).
Si raccomanda di somministrare il linezolid nei pazienti con
insufficienza epatica grave solo quando il beneficio previsto
supera il rischio teorico (vedere le sezioni 4.2 e 5.2).
La comparsa di colite pseudomembranosa e` stata segnalata con
quasi tutte le sostanze antibatteriche, linezolid incluso. E`
quindi importante tenere in considerazione tale diagnosi nei
pazienti che manifestano diarrea dopo la somministrazione di
qualsiasi sostanza antibatterica.
Nel caso di accertata o sospetta colite associata alla
somministrazione di antibiotici, puo` essere raccomandabile
interrompere il trattamento con linezolid. Pertanto dovra` essere
istituito un trattamento appropriato.
Gli studi clinici non hanno valutato gli effetti esercitati dalla
terapia con linezolid sulla flora normale.
L`uso di antibiotici puo` talvolta causare una crescita eccessiva
di microrganismi non sensibili. Per esempio, circa il 3% dei
pazienti trattati con la dose consigliata di linezolid ha
manifestato la comparsa di candidiasi farmaco-correlata durante
gli studi clinici. Qualora si manifestasse una superinfezione
durante la terapia si dovranno adottare le misure appropriate.
La sicurezza e l`efficacia del linezolid somministrato per
periodi superiori a 28 giorni non sono state determinate.
Il linezolid ha ridotto in modo reversibile la fertilita` e
indotto anomalie morfologiche dello sperma di ratti maschi adulti
a livelli di esposizione equivalenti a quelli attesi negli esseri
umani; possibili effetti del linezolid sul sistema riproduttivo
maschile nell`uomo non sono noti (vedere la sezione 5.3).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Il linezolid e` un inibitore reversibile, non selettivo, delle
monoamino-ossidasi (MAOI). Sono disponibili dati molto limitati
sia dagli studi d`interazione farmacologica che sulla sicurezza
del linezolid somministrato a pazienti in terapia concomitante con
farmaci che potrebbero comportare un rischio di inibizione delle
MAO. L`impiego del linezolid non e` quindi consigliato in queste
circostanze, a meno che sia possibile una stretta sorveglianza e
il monitoraggio accurato del ricevente (vedere la sezione 4.3).
In volontari sani normotesi, il linezolid ha potenziato l`aumento
della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e
fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di
linezolid con pseudoefedrina e fenilpropanolamina ha indotto
aumenti medi della pressione arteriosa sistolica dell`ordine di
30-40 mmHg, rispetto a incrementi di 11-15 mmHg con il solo
linezolid, 14-18 mmHg con la sola pseudoefedrina o
fenilpropanolamina, e 8-11 mmHg con il placebo. Non sono stati
condotti studi analoghi nei soggetti ipertesi. Si raccomanda di
titolare accuratamente il dosaggio dei farmaci con azione
vasopressoria, incluse le sostanze dopaminergiche, allo scopo di
ottenere la risposta desiderata quando vengono somministrati in
concomitanza con il linezolid.
La potenziale interazione farmaco-farmaco con il destrometorfano
e` stata studiata in volontari sani. I soggetti sono stati
trattati con destrometorfano (due dosi da 20 mg con un intervallo
di 4 ore), con o senza linezolid. Nei soggetti normali trattati
con linezolid e destrometorfano non e` stato osservato alcun
effetto della sindrome da serotonina (confusione, delirio,
irrequietezza, tremori, eritemi, diaforesi, iperpiressia).
I soggetti trattati con linezolid e meno di 100 mg di tiramina non
hanno evidenziato alcuna risposta pressoria significativa. Questo
indica che e` sufficiente evitare di ingerire quantita` eccessive
di alimenti e bevande con un elevato contenuto di tiramina (per
es., formaggio stagionato, estratti di lievito, bevande alcoliche
non distillate e prodotti con soia fermentata come la salsa di
soia).
Il linezolid non viene metabolizzato in quantita` rilevabile dal
sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) e non inibisce alcuna
delle isoforme clinicamente significative del CYP umano (1A2, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 e 3A4). Similmente, il linezolid non induce
isoenzimi del P450 nei ratti. Non e` pertanto attesa alcuna
interazione farmacologica CYP450-indotta con il linezolid.
Quando e` stato associato il warfarin alla terapia con linezolid,
in condizioni di steady-state, si e` osservata una riduzione media
del 10% della INR (International Normalized Ratio) massima durante
la somministrazione concomitante, con una riduzione del 5% della
AUC, della INR. Non e` possibile definire il significato clinico
di questi riscontri, se esistente, poiche` i dati dei pazienti
trattati con warfarin e linezolid sono insufficienti.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili dati adeguati sull`uso del linezolid nelle
donne gravide. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato
effetti tossici sulla riproduzione (vedere la sezione 5.3). Un
rischio potenziale per gli essere umani esiste.
il linezolid non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza
a meno che sia strettamente necessario, cioe` solo quando i
benefici previsti superano il rischio teorico.
I dati nell`animale indicano che il linezolid e i suoi metaboliti
possono passare nel latte materno e, di conseguenza,
l`allattamento al seno dovra` essere interrotto prima e durante la
somministrazione.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di
vertigini durante il trattamento con linezolid, e quindi devono
essere avvisati di non guidare veicoli ne` utilizzare macchinari
se si manifestassero vertigini.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Le informazioni fornite si basano sui dati degli studi clinici in
cui oltre 200 pazienti adulti sono stati trattati fino a 28 giorni
con le dosi raccomandate di linezolid.
Circa 22% dei pazienti ha manifestato delle reazioni avverse; le
piu` comunemente segnalate sono state cefalea (2,1%), diarrea
(4,2%), nausea (3,3%) e candidiasi (soprattutto candidiasi orale
(0,8%) e vaginale (1,1%), vedere la seguente tabella). Gli eventi
avversi farmaco-correlati piu` comunemente segnalati che hanno
causato l`interruzione del trattamento sono stati cefalea,
diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto
il trattamento in seguito alla comparsa di un evento avverso
farmaco-correlato.
REAZIONI AVVERSE SEGNALATE CON UNA FREQUENZA MAGGIORE/UGUALE 0,1%
ORGANISMO IN TOTO
Comuni: Cefalea; candidiasi (soprattutto candidiasi orale e
vaginale) o infezioni fungine
Non comuni: Dolore addominale localizzato o generalizzato,
brividi, affaticamento, febbre, dolore nella sede dell`iniezione,
flebite/tromboflebite, dolore localizzato
MALATTIE DEL SANGUE E DEL SISTEMA LINFATICO
Non comuni (frequenza segnalata dal clinico): Eosinofilia,
leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
MALATTIE DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
Comuni: Alterazione dei test di funzionalita` epatica
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO
Non comuni: vertigini, ipoestesia, insonnia, parestesia
SENSI
Comuni: Alterazione del gusto (gusto metallico)
Non comuni: Visione offuscata, tinnito
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
Non comuni: Ipertensione
DISTURBI GASTROINTESTINALI
Comuni: Diarrea, nausea e vomito
Non comuni: Costipazione, secchezza delle fauci, dispepsia,
gastrite, glossite, aumento della sete, feci molli, pancreatite,
stomatite, disturbi della colorazione o malattie a carico della
lingua.
MALATTIE DELLA CUTE
Non comuni: Dermatite, diaforesi, prurito, rash, orticaria.
DISTURBI UROGENITALI
Non comuni: Disturbi vulvovaginali, poliuria, vaginite
ANOMALIE DEI TEST DI LABORATORIO (SECONDO LE DEFINIZIONI APPLICATE
DURANTE GLI STUDI CLINICI) SEGNALATE CON UNA FREQUENZA
MAGGIORE/UGUALE 0,1%
EMATOCHIMICA
Comuni: Aumento di: AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, azotemia,
creatinchinasi, lipasi, amilasi o glucosio non a digiuno.
Diminuzione di: proteine totali, albumina, sodio o calcio.
Aumento o diminuzione di potassio o bicarbonato.
NON COMUNI:
Aumento di bilirubina totale, creatinina, sodio o
calcio.
Diminuzione di glucosio non a digiuno.
Aumento o diminuzione di cloro.
EMATOLOGIA
Comuni: Aumento di neutrofili o eosinofili.
Diminuzione di emoglobina, ematocrito o globuli rossi.
Aumento o diminuzione di piastrine o globuli bianchi.
Non comuni: Aumento di reticolociti.
Diminuzione di neutrofili.
COMUNI:
maggiore/uguale 1/100 e minore 1/10 o maggiore/uguale 1% e
minore 10%
NON COMUNI:
maggiore/uguale 1/1000 e minore 1/100 o
maggiore/uguale 0,1% e minore 1%.
Le seguenti reazioni avverse al linezolid sono state considerate
gravi in casi isolati: dolore addominale localizzato, attacchi
ischemici transitori, ipertensione, pancreatite e insufficienza
renale.
Durante gli studi clinici, e` stato riportato un unico caso di
aritmia (tachicardia) farmaco-correlato.
In 10 pazienti si sono manifestate convulsioni, in nessun caso
correlate al farmaco.
Esperienza dopo la commercializzazione: sono stati segnalati casi
di anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia
(vedere la sezione 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non e` noto un antidoto specifico.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Le seguenti
informazioni possono risultare comunque utili:
E` consigliato un trattamento di supporto unitamente al
mantenimento della filtrazione glomerulare. Circa il 30% di una
dose di linezolid viene eliminata in 3 ore di emodialisi, ma non
e` disponibile alcun dato sulla eliminazione del linezolid
mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due
metaboliti principali del linezolid vengono eliminati in una certa
misura dalla emodialisi.
I segni di tossicita` osservati nei ratti dopo dosi di 3000
mg/kg/die di linezolid sono stati diminuzione della attivita` e
atassia, mentre i cani trattati con 2000 mg/kg/die hanno
manifestato vomito e tremori.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Gruppo farmacoterapeutico: Antibatterici per uso sistemico.
ATC:
J01 (in attesa di completamento).
PROPRIETA` GENERALI
I linezolid e` un agente antibatterico sintetico appartenente a
una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. Manifesta
una attivita` in-vitro contro i batteri aerobi Gram-positivi,
alcuni batteri Gram-negativi e i microrganismi anaerobi. Il
linezolid inibisce selettivamente la sintesi delle proteine
batteriche ATTRAVERSO un meccanismo d`azione peculiare. Nello
specifico, si lega a un sito di un ribosoma batterico (23S della
subunita` 50S) e previene la formazione di un complesso d`inizio
funzionale 70S che costituisce una componente fondamentale del
processo di traslazione.
L`effetto post-antibiotico in-vitro di linezolid per
STAPHYLOCOCCUS AUREUS e` stato di circa 2 ore. L`effetto post-
antibiotico in vivo, determinato in modelli animali, e` risultato
di 3,6 ore e 3,7 ore per STAPHYLOCOCCUS AUREUS e STREPTOCOCCUS
PENUMONIAE, rispettivamente. Negli studi nell`animale, il
parametro farmacodinamico chiave per valutare l`efficacia e` stato
il tempo durante il quale il livello plasmatico di linezolid
superava la concentrazione minima inibente (MIC) del microrganismo
infettante.
BREAK POINT
* Il valore limite generale della MIC per identificare i
microrganismi sensibili al linezolid e` minore/uguale 2 mg/l.
* Sono disponibili pochi dati per indicare che gli stafilococchi e
gli enterococchi verso i quali la MIC del linezolid e` 4 mg/l
possono essere trattati con successo
* Tutti i microrganismi verso i quali la MIC del linezolid e` 8
mg/l dovrebbero essere considerati resistenti
SENSIBILITA`
La resistenza di specie selezionate, in termini di prevalenza,
puo` variare in base alla sede geografica e in base al tempo; e`
quindi desiderabile disporre di informazioni locali sulla
resistenza, soprattutto quando si trattano gravi infezioni. Qui
vengono illustrati solo i microrganismi inerenti le singole
indicazioni cliniche fornite.
CATEGORIA
MICRORGANISMI SENSIBILI
ACROBI GRAM-
POSITIVI:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococchi coagulasi-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus piogenes*
Streptococchi del Gruppo C
Streptococchi del Gruppo G
ANAEROBI GRAM-
POSITIVI:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp.
MICRORGANISMI RESISTENTI
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonas sp..
* L`efficacia e` stata dimostrata clinicamente per gli isolati
sensibili.
Pur se il linezolid ha mostrato una certa attivita` in vitro nei
confronti di Legionella, Chlamidia pneumoniae e Mycoplasma
pneumoniae, non sono disponibili, pero`, dati sufficienti che ne
dimostrino l`efficacia clinica.
RESISTENZA
RESISTENZA CROCIATA
Il meccanismo d`azione del linezolid differisce da quello di altre
classi di antibiotici. Studi in-vitro su isolati clinici
(comprendenti stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi
vancomicino-resistenti, streptococchi penicillino- e eritromicino-
resistenti) indicano che il linezolid e` solitamente attivo contro
i microrganismi che resistono a una o piu` altre classi di agenti
antimicrobici.
FREQUENZA DELLA RESISTENZA MUTANTE
La frequenza della resistenza mutante per il linezolid si verifica
IN VITRO con incidenza tra l`1 x 10 alla nona e l`1 x 10 alla
undicesima ed e` associata a mutazioni puntiformi a livello del
23S r RNA. Organismi linezolid-resistenti sono stati individuati
in 6 pazienti con infezioni da E. FAECIUM (4 pazienti avevano
ricevuto 200 mg ogni 12 ore e 2 pazienti 600 mg ogni 12 ore)
provenienti dagli studi clinici e in 8 pazienti con infezione da
E.FAECIUM ed in 1 paziente provenienti dagli studi clinici e in 8
pazienti con infezione da E. FAECIUM ed in 1 paziente con
infezione da E.FAECALIS preveniente dal programma di studio
"expanded access". Tutti i pazienti erano portatori di protesi che
non erano state rimosse o avevano ascessi non drenati.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
GABRIOX contiene principalmente (s)-linezolid, che e`
biologicamente attivo e viene metabolizzato a formare derivati
inattivi.
ASSORBIMENTO
Le linezolid viene rapidamente e ampiamente assorbito dopo
somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime si
raggiungono entro 2 ore dalla somministrazione. La
biodisponibilita` assoluta orale del linezolid (in uno studio
cross-over con somministrazione orale ed endovenosa) e` completa
(circa il 100%). L`assorbimento non e` significativamente
influenzato dal cibo e l`assorbimento dalla sospensione orale e`
simile a quello ottenuto con le compresse rivestite con film.
Le Cmax e Cmin plasmatiche del linezolid (media e deviazione
standard (DS) allo steady state dopo somministrazione endovenosa
di 600 mg due volte al giorno sono risultate essere 15,1 (2,5)
mg/l e 3,68 (2,68) mg/l, rispettivamente.
In un altro studio con somministrazione orale di 600 mg due volte
al giorno, le Cmax e Cmin allo steady state sono risultate essere
21,2 (5,8) mg/l, e 6,15 (2,94) mg/l, rispettivamente. Le
condizioni di steady state vengono raggiunte entro il secondo
giorno di somministrazione.
DISTRIBUZIONE
Il volume di distribuzione in condizioni di steady state e` in
media di 40-50 litri negli adulti sani e si avvicina all`acqua
corporea totale. Il legame con le proteine plasmatiche e` circa il
31% e non dipende dalla concentrazione.
Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in diversi
fluidi, in un numero limitato di soggetti, in alcuni studi su
volontari dopo somministrazioni multiple. Il rapporto tra il
linezolid contenuto nella saliva e nel sudore rispetto al plasma
e` risultato rispettivamente 1,
2 :
1,0 e 0,
55 :
1,0.
Il rapporto per il fluido di rivestimento epiteliale e le cellule
alveolari del polmone e` risultato rispettivamente 4,
5 :
1,0 e
0,
15 :
1,0 quando misurato alla Cmax in condizioni di steady
state. In un piccolo studio su soggetti con shunt ventricolare-
peritoneale e meningi essenzialmente non infiammate, il rapporto
tra il linezolid contenuto nel liquido cerebrospinale rispetto al
plasma, alla Cmax, e` stato 0,
7 :
1,0 dopo somministrazioni
multiple.
METABOLISMO
Il linezolid viene principalmente metabolizzato mediante
ossidazione dell`anello morfolinico, con formazione
prevalentemente di due derivati dell`acido carbossilico ad anello
aperto: il metabolita acido aminoetossiacetato (PNU-142300) e il
metabilita idrossietil glicina (PNU-142586). Si ritiene che il
metabolita idrossietil glicina (PNU-142586), quello predominanre
nell`uomo, si formi attraverso un processo non enzimatico. Il
metabolita acido aminoetossiacetico (PNU-142300) e` meno
abbondante. Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti
minori inattivi.
ELIMINAZIONE
Il linezolid, in condizioni di steady state, viene principalmente
escreto nelle urine come PNU-142586 (40%) farmaco invariato (30%)
e PNU-142300 (10%) nei pazienti con funzionalita` renale normale o
insufficienza renale lieve-moderata. Nelle feci non si riscontra
virtualmente traccia del farmaco invariato, mentre circa il 6% e
3% di ciascuna dose appare rispettivamente come PNU-142586 e PNU-
142300. L`emivita di eliminazione del linezolid e` in media di 5-7
ore.
La clearance non-renale rappresenta all`incirca il 65% della
clearance totale del linezolid. Con l`incremento della dose di
linezolid di osserva un piccolo grado di non-linearita` nella
clearance. Questo sembra essere dovuto a una minore clearance
renale e non-renale a concentrazioni piu` elevate di linezolid. La
differenza di clearance e` tuttavia minima e non e` riflessa nella
emivita di eliminazione apparente.
POPOLAZIONI PARTICOLARI
Pazienti con insufficienza renale:
Dopo singole dosi di 600 mg e` stato osservato un incremento di 7-
8 volte della esposizione ai due metaboliti primari del linezolid
nel plasma di pazienti con insufficienza renale grave (cioe`,
clearance della creatinina minore 30 ml/min). Non e` stato
tuttavia osservato un incremento della AUC del farmaco invariato.
Sebbene si sia rilevata una certa eliminazione dei principali
metaboliti del linezolid mediante emodialisi, dopo singole dosi di
600 mg i livelli plasmatici dei metaboliti erano sostanzialmente
piu` elevati dopo dialisi rispetto a quelli osservati in pazienti
con funzionalita` renale normale o con insufficienza renale lieve
o moderata.
In 24 pazienti con insufficienza renale grave, 21 dei quali
regolarmente sottoposti a emodialisi, le concentrazioni
plasmatiche massime dei due metaboliti primari erano circa 10
volte superiori rispetto a quelle osservate in pazienti con
funzionalita` renale normale dopo diverse giorni di
somministrazione. I livelli plasmatici di picco del linezolid non
erano stati influenzati.
Il significato clinico di questi riscontri non e` stato
determinato poiche` attualmente sono disponibili limitati dati
sulla sicurezza (vedere le sezioni 4.2 e 4.4).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-
142586 e PNU-142300 non e` alterata in pazienti con insufficienza
epatica lieve o moderata (cioe` classe A o B di Child-Pugh). La
farmacocinetica del linezolid non e` stata valutata in pazienti
con insufficienza epatica grave (cioe` classe C di Child-Pugh).
Tuttavia, dato che il linezolid viene metabolizzato mediante un
processo non enzimatico, una alterazione della funzionalita`
epatica non dovrebbe modificarne significativamente il suo
metabolismo (vedere le sezioni 4.2 e 4.4).
BAMBINI ED ADOLESCENTI (INFERIORI A 18 ANNI): Non e` stata ancora
stabilita alcuna raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace
del linezolid nei bambini e negli adolescenti (minore 18 anni).
Dopo dosi singole e multiple nei bambini e negli adolescenti (da 3
mesi a 17 anni), la clearance del linezolid (basata sui kg di peso
corporeo) e` risultata maggiore nei pazienti pediatrici che negli
adulti, ma e` diminuita con l`aumentare dell`eta`. La
somministrazione di 10 mg/kg, due volte al giorno, in bambini di
almeno cinque anni ha evidenziato una esposizione equivalente
all`incirca a quella ottenuta con 600 mg, due volte al giorno,
negli adulti. Non esistono, tuttavia, dati per confermare
l`efficacia di questa dose nei bambini.
PAZIENTI ANZIANI:
La farmacocinetica del linezolid non e`
significativamente alterato in pazienti anziani di 65 anni o piu`.
PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE:
le femmine presentano un volume di
distribuzione leggermente inferiore rispetto ai maschi e la
clearance media e` ridotta di circa il 20% se corretta in base al
peso corporeo. Le concentrazioni plasmatiche sono maggiori nelle
femmine, e questo puo` essere parzialmente attribuito a una
differenza di peso corporeo. Tuttavia, dato che l`emivita media
del linezolid non e` significativamente diversa tra maschi e
femmine, le concentrazioni plasmatiche nelle femmine non
dovrebbero sostanzialmente superare quelle ben tollerate e,
pertanto, non e` richiesta alcuna modifica della dose.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Il linezolid ha ridotto fertilita` e prestazioni riproduttive di
ratti maschi a livelli di esposizione equivalenti all`incirca a
quelli previsti nell`uomo. Questi effetti sono risultati
reversibili negli animali sessualmente maturi. Questi effetti,
tuttavia, non erano reversibili negli animali giovani trattati con
linezolid per quasi l`intero periodo della maturazione sessuale.
Nei ratti maschi adulti e` stata osservata una morfologia anormale
dello sperma nei testicoli, ed ipertrofia e iperplasia delle
cellule epiteliali nell`epididimo.
Il linezolid non ha dimostrato influenza sulla maturazione degli
spermatozoi di ratto. La somministrazione di testosterone non ha
mostrato alcun effetto sugli effetti mediati dal linezolid sulla
fertilita`.
Cani trattati per un mese con dosi fino a 80 mg/kg/die hanno
evidenziato modificazioni di peso della prostata, dei testicoli e
degli epididimi, ma non ipertrofia dell`epididimo.
Studi sulla tossicita` della riproduzione in topi e ratti non
hanno evidenziato alcun effetto teratogeno, rispettivamente a
livelli di esposizione 4 volte superiori o equivalenti a quelli
previsti nell`uomo.
Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicita`
materna nei topi ed erano correlati ad aumento dei decessi
embrionali - inclusa la perdita totale della nidiata, la
diminuzione di peso corporeo fetale - e una esacerbazione della
normale predisposizione genetica a variazioni sternali nel ceppo
di topi utilizzato.
Nei ratti e` stata osservata una lieve tossicita` materna, a
livelli di esposizione inferiori alle esposizioni cliniche
previste. E` stata osservata lieve tossicita` fetale, manifestata
come diminuzione di peso corporeo fetale, ridotta ossificazione
delle sternebre, ridotta sopravvivenza dei nati e lieve ritardo
della maturazione. Questi stessi nati, una volta accoppiati, hanno
evidenziato un incremento reversibile, dose-correlato, delle
perdite pre-impianto unitamente a una corrispondente diminuzione
della fertilita`.
Il linezolid e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di
ratti in allattamento, a concentrazioni superiori a quelle
riscontrate nel plasma materno.
Il linezolid ha indotto mielosoppressione reversibile nei ratti e
nei cani.
I dati preclinici, basati su studi convenzionali di tossicita` a
dosi ripetute e di genotossicita`, non hanno rivelato alcun
pericolo particolare per gli essere umani, oltre a quelli esposti
in altre sezioni di questo Riassunto delle Caratteristiche di
Prodotto. Non sono stati condotti studi di
cancerogenicita`/oncogenicita`, considerata la breve durata della
somministrazione e l`assenza di genotossicita` nella batteria
standard di studi effettuati.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Glucosio monoidrato
Citrato di sodio (E331)
Acido citrico anidro (E330)
Acido cloridrico (E507)/idrossido di sodio (E524)
Acqua per preparazioni iniettabili
COMPRESSE
Nucleo delle compresse:
Cellulosa microcristallina (E460 i)
Amido di mais
Amido di sodio glicolato di tipo A
Idrossipropilcellulosa (E463)
Magnesio Stearato (E572)
FILM DI RIVESTIMENTO:
Ipromelloso (E464)
Titanio Biossido (E171)
Macrogol 400
Cera carnauba (E 903)
COMPRESSE DA 600 MG
Inchiostro nero
Ossido di ferro nero (E 172)
COMPRESSE DA 400 MG
Inchiostro nero
Ossido di ferro nero (E 172)
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Saccarosio
Mannitolo (E 421)
Cellulosa microcristallina (E460i)
Sodio carbossimetil cellulosa (E466)
Aspartame
Silice colloidale anidra (E 551)
Citrato di sodio (E331)
Gomma Xanthan (E 415)
Sodio benzoato (E 211)
Acido citrico anidro (E 330)
Cloruro di sodio
Dolcificanti (fruttosio, maltodestrina, monoammonio
glicirrizinato, sorbitolo).
Aromatizzanti arancio, crema d`arancio, menta piperita e vaniglia
(acetoina, alfa tocoferoli, acetaldeide, aldeide anisica,
betacariofillene, acido n-butirrico, butil butirril lattato, delta
decalattone, dimetil benzil carbacetato, alcol etilico, etil
butirrato, etil maltolo, etil vanillina, furaneol, terpeni d`uva,
eliotropina, maltodestrina, amido alimentare modificato,
monometilsuccinato, aldeide d`arancio, olio d`arancio FLA CP, olio
d`arancio Valenza 2X, olio d`arancio Valenza 5X, olio essenziale
d`arancio, succo d`arancio, carbonii, terpeni d`arancio, olio
essenziale di menta piperita, propilen glicole, olio tangerino,
estratto di vaniglia, vanillina, acqua).
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Non devono essere aggiuntivi additivi in questa soluzione. Se il
linezolid dovesse essere somministrato in associazione ad un altro
farmaco, ciascun farmaco dovra` essere somministrato separatamente
in maniera conforme alle rispettive direttive d`impiego.
Similmente, se per l`infusione sequenziale di diversi farmaci si
dovesse utilizzare la stessa linea endovenosa, tale linea dovra`
essere irrigata con una soluzione per infusione compatibile, prima
e dopo la somministrazione del linezolid (vedere la sezione 6.6).
GABRIOX, soluzione per infusione, e` fisicamente incompatibile con
le seguenti sostanze: amfotericina B, clorpromazina cloridrato,
diazepam, pentamidina isetionato, eritromicina lattobionato,
fenitoina sodica e sulfametossazolo/trimetoprim.
Inoltre, e` chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico
COMPRESSE/GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Non si applica
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Prima dell`apertura: 2 anni
Dopo l`apertura: Da un punto di vista microbiologico il prodotto
deve essere usato immediatamente, tranne nel caso in cui le
modalita` di apertura precludano il rischio di contaminazioni.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di
conservazione sono di responsabilita` dell`utilizzatore.
COMPRESSE
2 anni
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Prima della ricostituzione: 2 anni
Dopo ricostituzione: 3 settimane
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Conservare nella confezione originale (rivestimento e scatola)
fino al momento dell`uso
COMPRESSE
Nessuna precauzione speciale
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Prima della ricostituzione: tenere il flacone sigillato
Dopo ricostituzione: tenere il flacone dentro la scatola di
cartone.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Sacche per infusione monouso, pronte per l`uso, in pellicola priva
di lattice, multistrato (strato interno: copolimero etilene
propilene e copolimero stirene/etilene e butilene/stirene; strato
intermedio: copolimero stirene/etilene butilene/stirene; strato
esterno: copoliestere) sigillate all`interno di un foglio di
laminato.
Le sacche contengono 300 ml di soluzione e sono confezionate in
una scatola. Ogni scatola contiene 1*, 2**, 5, 10, 20 o 25 sacche
per infusione.
Nota:
Le suddette scatole possono essere fornite anche in confezioni
ospedaliere da:
* 5, 10 o 20
** 3, 6 o 10
Non tutte le confezioni sono commercializzate.
COMPRESSE
Flaconi bianchi in politene ad alta densita`, con tappo a vite in
polipropilene, contenenti 10*, 14*, 20*, 24, 30, 50 o 60
compresse.
Flaconi bianchi in politene ad alta densita`, con tappo a vite in
polipropilene, contenenti 100 compresse (solo per uso
ospedaliero).
Nota: i flaconi possono anche essere forniti in "confezioni
ospedaliere" da *5 o 10 flaconi
Blister in polivinilcloruro (PVC/Alluminio confezionate in un
astuccio). Ogni astuccio contiene 10*, 20*, 30, 50, 60 compresse.
Blister in polivinilcloruro (PVC/Alluminio confezionate in un
astuccio). Ogni astuccio contiene 100 compresse (solo per uso
ospedaliero).
Nota: Gli astucci possono anche essere forniti in "confezioni
ospedaliere" da *5 o 10 astucci.
Non tutte le confezioni sono commercializzate.
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Flaconi in vetro ambrato, Tipo III, con un volume nominale di 240
ml contenenti 66 g di granuli per sospensione orale. Ogni flacone
e` provvisto di un tappo di difficile apertura in polipropilene ed
e` confezionato in una scatola insieme ad un cucchiaio-misurino da
2.5 ml/5 ml.
Nota: I flaconi possono anche essere forniti in "confezioni
ospedaliere" da 5 o 10 flaconi.
Non tutte le confezioni sono commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
SOLUZIONE PER INFUSIONE
Solo per somministrazione unica.
Togliere la confezione avvolgente solo al momento dell`uso, quindi
verificare eventuali perdite schiacciando decisamente la sacca. Se
la sacca presenta delle perdite scartarla, dato che la sterilita`
puo` risultare alterata. La soluzione deve essere ispezionata
visivamente prima dell`uso e soltanto la soluzione limpida, senza
particelle, deve essere usata. Non usare queste sacche in
connessioni seriali. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve
essere eliminata. Non ricollegare sacche parzialmente utilizzate.
GABRIOX, soluzione per infusione, e` compatibile con le seguenti
soluzioni: glucosio 5% per infusione endovenosa, cloruro di sodio
0,9% per infusione endovenosa, Ringer lattato soluzione per
iniezione (soluzione di Hartmann per iniezione).
COMPRESSE
Nessuna richiesta particolare.
GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE
Sciogliere i granuli e ricostituire usando 123 ml di acqua in due
parti approssimativamente uguali fino ad ottenere 150 ml di
sospensione. Agitare bene la sospensione dopo ciascuna aggiunta di
acqua.
Prima dell`uso, rovesciare delicatamente il flacone per alcune
volte. NON AGITARE.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE PER L`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
----------------------------------------------------------
Pharmacia e Upjohn S.p.A., Via Robert Koch, 1/2 - Milano
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE PER L`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIOEN DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL GIUGNO 2002)