FUZEON
FUZEON
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
FUZEON 90 mg/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni flaconcino contiene 108 mg di enfuvirtide. 1 ml di soluzione
ricostituita contiene 90 mg di enfuvirtide.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Fuzeon e` una polvere liofilizzata di colore da bianco a quasi
bianco.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Fuzeon e` indicato in associazione con altri medicinali
antiretrovirali per il trattamento di pazienti con infezione da
HIV-1 che sono stati trattati e non hanno risposto positivamente a
regime contenenti almeno un prodotto medicinale appartenente a
ciascuna delle seguenti classi di antiretrovirali, inibitori della
proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e
inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, oppure che sono
intolleranti alle terapia antiretrovirali precedenti (vedere
sezione 5.1).
Nel decidere un nuovo regime terapeutico per pazienti in cui un
regime antiretrovirale abbia fallito, bisogna considerare
attentamente la storia del trattamento del singolo paziente e il
tipo di mutazioni associate ai diversi prodotti medicinali. Nei
casi in cui sia disponibile, puo` essere appropriato un test di
resistenza (vedere sezioni 4.4 e 5.1).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Fuzeon deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento
dell`infezione da HIV.
Fuzeon deve essere somministrato solo mediante iniezione
sottocutanea.
ADULTI E ADOLESCENTI MAGGIORE/
UGUALE 16 ANNI:
la dose raccomandata
di Fuzeon e` di 90 mg due volte al giorno iniettata per via
sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella parte
anteriore della coscia o nell`addome.
ANZIANI:
non sono disponibili dati in pazienti oltre i 65 anni.
BAMBINI MAGGIORE/
UGUALE 6 ANNI E ADOLESCENTI:
l`esperienza si basa
su un numero molto limitato di bambini (vedere sezione 5.2). negli
studi clinici attualmente in corso si stanno utilizzando le dosi
indicate nella tabella 1 che segue.
TABELLA 1:
DOSAGGIO PEDIATRICO
PESO (KG) DOSE PER INIEZIONE DUE VOLUME DI INIEZIONE
VOLTE AL GIORNO (MG/DOSE) (90 MG DI ENFUVIRTIDE
PER ML)
da 11,0 a 15,5 27 0,3 ml
da 15,6 a 20,0 36 0,4 ml
da 20,1 a 24,5 45 0,5 ml
da 24,6 a 29,0 54 0,6 ml
da 29,1 a 33,5 63 0,7 ml
da 33,6 a 38,0 72 0,8 ml
da 38,1 a 42,5 81 0,9 ml
maggiore/uguale 42,6 90 1,0 ml
Non sono disponibili dati per stabilire raccomandazioni
posologiche di Fuzeon in bambini di eta` inferiore a 6 anni.
ALTERAZIONE RENALE:
non occorrono aggiustamenti della dose per
pazienti con clearance della creatinina superiore a 35 ml/min. Non
sono disponibili dati per stabilire uno schema posologico per
pazienti con clearance della creatinina inferiore a 35 ml/min o
per quelli in dialisi (vedere sezioni 4.4 e 5.2).
ALTERAZIONE EPATICA:
non sono disponibili dati per stabilire uno
schema posologico per pazienti con alterazione epatica (vedere
sezioni 4.4 e 5.2).
4.3)
CONTROINDICAZONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Fuzeon deve essere assunto nell`ambito di un regime di
associazione. Vedere anche i rispettivi riassunti delle
caratteristiche del prodotto degli altri prodotti medicinali
antiretrovirali utilizzati nell`associazione. Come con altri
antiretrovirali, enfuvirtide deve essere associata in modo
ottimale con altri antiretrovirali verso i quali il virus del
paziente e` sensibile (vedere sezione 5.1).
I pazienti devono essere informati del fatto che i farmaci
antiretrovirali inclusa enfuvirtide non hanno dimostrato di
prevenire il rischio di trasmissione dell`HIV attraverso rapporti
sessuali oppure sangue infetto. I pazienti devono continuare ad
usare le opportune precauzioni. Inoltre, i pazienti devono essere
informati del fatto che Fuzeon non e` una cura per l`infezione da
HIV-1.
Nei pazienti trattati con Fuzeon e` stato osservato un aumento
della frequenza di alcune infezioni batteriche, principalmente un
aumento della frequenza di polmonite. I pazienti devono essere
attentamente controllati per l`insorgenza di segni e sintomi di
polmonite (vedere sezione 4.8).
Reazioni di ipersensibilita` sono state occasionalmente associate
alla terapia con enfuvirtide e in rari casi reazioni di
ipersensibilita` si sono avute al RECHALLENGE. Gli eventi
comprendevano eruzioni cutanee, febbre, nausea e vomito, brividi,
rigidita`, ipotensione e aumento delle transaminasi epatiche in
varie combinazioni, possibile reazione primaria da
immunocomplessi, di stress respiratorio e glomerulonefrite. I
pazienti che sviluppano segni/sintomi di una reazione sistemica di
ipersensibilita` devono sospendere il trattamento con enfuvirtide
e devono immediatamente consultare il medico. La terapia con
enfuvirtide non deve essere ripresa in seguito alla comparsa di
segni e sintomi sistemici suggestivi di una reazione di
ipersensibilita` considerata in relazione con enfuvirtide. Non
sono stati identificati fattori di rischio che permettano di
prevedere la comparsa o la gravita` di ipersensibilita`
all`enfuvirtide.
MALATTIA EPATICA:
la sicurezza e l`efficacia di enfuvirtide non
sono state studiate in modo specifico in pazienti con serie
disfunzioni epatiche preesistenti. I pazienti con epatite cronica
B e C sottoposti a terapia antiretrovirale sono a maggior rischio
di sviluppare eventi avversi epatici gravi e potenzialmente
fatali. Pochi pazienti inclusi negli studi clinici di fase III
presentavano una co-infezione con epatite B/C. In questi pazienti
l`aggiunta di Fuzeon non ha aumentato l`incidenza di eventi
epatici. Nel caso di una concomitante terapia antivirale per
l`epatite B o C, vedere anche le informazioni specifiche per
questi prodotti medicinali.
La somministrazione di Fuzeon a individui senza infezione da HIV-1
puo` indurre la formazione di anticorpi anti-enfuvirtide che hanno
una reazione crociata con la gp41 dell`HIV. Questo puo`
determinare un falso positivo all`HIV con il test ELISA anti-HIV.
Non sono disponibili dati su pazienti con ridotta funzionalita`
epatica o pazienti con compromissione renale grave e sono
disponibili solo dati limitati su pazienti con compromissione
renale moderata.
Fuzeon deve essere utilizzato con cautela in queste popolazioni di
pazienti (vedere sezioni 4.2 e 5.2).
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Non ci si attende nessuna interazione farmacocinetica clinicamente
significativa fra enfuvirtide e i prodotti medicinali
somministrati in concomitanza metabolizzati dagli enzimi CYP450.
INFLUENZA DI ENFUVIRTIDE SUL METABOLISMO DEI PRODOTTI MEDICINALI
SOMMINISTRATI IN CONCOMITANZA:
in uno studio in-vivo sul
metabolismo umano, enfuvirtide, alla dose raccomandata di 90 mg
due volte al giorno, non ha inibito il metabolismo dei substrati
da parte di CYP3A4 (dapsone), CYP2D6 (debrisochina), CYP1A2
(caffeina), CYP2C19 (mefenitoina) e CYP2E1 (clorzossazone).
INFLUENZA DEI PRODOTTI MEDICINALI SOMMINISTRATI IN CONCOMITANZA
SUL METABOLISMO DI ENFUVIRTIDE:
in studi separati sulle
interazioni farmacocinetiche, la contemporanea somministrazione di
ritonavir (potente inibitore del CYP3A4) o saquinavir in
combinazione con una dose di rinforzo di ritonavir o rifampicina
(potente induttore del CYP34A) non ha determinato cambiamenti
clinicamente significativi nella farmacocinetica di enfuvirtide.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne
in gravidanza. Studi su animali non indicano la presenza di
effetti dannosi sullo sviluppo fetale. Enfuvirtide deve essere
somministrata in gravidanza solo se il potenziale beneficio
giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non e` noto se enfuvirtide venga escreto nel latte materno. Le
madri devono essere informate di evitare l`allattamento se sono in
terapia con enfuvirtide, poiche` c`e` il rischio di trasmissione
del virus HIV e di qualunque possibile effetto indesiderato al
neonato in allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
o sull`uso di macchinari. Non vi sono prove che enfuvirtide possa
alterare la capacita` di guidare veicoli o di usare macchinari, ma
bisogna tuttavia tener conto del profilo degli eventi avversi di
enfuvirtide (vedere sezione 4.8).
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
I dati di sicurezza derivano dagli studi clinici. Le frequente
delle reazioni avverse indesiderate si basano sull`esposizione a
Fuzeon fino a 24 settimane, a meno che diversamente indicato.
REAZIONI NEL SITO DELL`INIEZIONE
Le reazioni avverse segnalate piu` di frequente dopo
somministrazione di enfuvirtide erano le reazioni locali nel sito
dell`iniezione (ISR), che si sono verificate nel 98% dei 663
pazienti (Tabella 2). Tuttavia, solo il 3% dei pazienti ha sospeso
l`impiego di Fuzeon a causa delle ISR. La grande maggioranza
(85,6%) delle ISR si e` verificata nella prima settimana di
somministrazione ed era associata a dolore o malessere da lieve a
moderato nella sede dell`iniezione senza limitazione delle
attivita` abituali; comunque, il 9,4% dei pazienti ha avuto una
reazione nel sito dell`iniezione che ha richiesto l`utilizzo di
analgesici o che ha limitato le attivita` abituali. La gravita`
del dolore e del malessere associati alle ISR non aumentava con
l`aumentare della durata del trattamento. I segni e sintomi che
caratterizzavano le reazioni nel sito dell`iniezione generalmente
duravano meno di 7 giorni. Il 77% dei pazienti ha avuto lesioni
evidenti durante alemno una delle visite dello studio; il numero
di lesioni evidenti durante ciascuna delle visite e` stato
inferiore a 5. Infezioni nel sito dell`iniezione, comprendenti
ascessi e cellulite, si sono verificate nell`1,1% dei pazienti.
TABELLA 2:
RIASSUNTO DEI SINGOLI SEGNI/SINTOMI CHE CARATTERIZZANO
LE REAZIONI LOCALI NEL SITO DELL`INIEZIONE (% DI
PAZIENTI)
N = 663
PERCENTUALE DI RITIRI A CAUSA 3%
DELLE ISR
CATEGORIA DELL`EVENTO FUZEON + % DI EVENTI % DI EVENTI
REGIME DI COMPRENDENTI COMPRENDENTI
BASE REAZIONI DI REAZIONI DI
OTTIMIZZATOa GRADO 3 GRADO 4
Dolore/malessere 94,6% 9,4%b 0%b
Indurimento 89,3% 41,4%c 16,0%c
Eritema 89,0% 22,0%d 9,8%d
Noduli e cisti 75,9% 25,8%e 0%e
Prurito 61,8% 3,9%f NA
Ecchomosi 48,0% 7,5%g 4,7%g
aQualsiasi grado di gravita`.
bGrado 3 = dolore intenso che richiede l`uso di analgesici (o di
analgesici narcotici per minore/uguale 72 ore) e/o che limita le
attivita` abituali; Grado 4 = dolore intenso che richiede il
ricovero in ospedale o il prolungamento dell`ospedalizzazione, che
provoca la morte o un`invalidita`/incapacita` persistente o
significativa o con pericolo di vita o significativa dal punto di
vista medico.
cGrado 3 = maggiore/uguale 25 mm ma minore 50 mm di diametro
medio; Grado 4 = maggiore/uguale 50 mm di diametro medio.
dGrado 3 = maggiore/uguale 50 mm ma minore 85 mm di diametro
medio; Grado 4 = maggiore/uguale 85 mm di diametro medio.
eGrado 3 = maggiore/uguale 3 cm; Grado 4 = se spurga.
fGrado 3 = resistente al trattamento topico o che richiede un
trattamento orale o parenterale; Grado 4 = non definito.
gGrado 3 = maggiore 3 cm ma minore/uguale 5 cm; Grado 4 = maggiore
5 cm.
ALTRE REAZIONI AVVERSE
L`aggiunta di Fuzeon alla terapia antiretrovirale di base
generalmente non aumentava la frequenza o la gravita` della
maggior parte delle reazioni avverse. La maggior parte degli
eventi avversi era di intensita` lieve o moderata. Le reazioni
avverse osservate piu` comunemente nei pazienti trattati con
Fuzeon + regime di base ottimizzato (OB) rispetto al solo OB, con
un`incidenza di almeno il 2% (escludendo le reazioni nel sito
dell`iniezione) nei due studi clinici di fase III, erano le
seguenti:
INFEZIONI E INFESTAZIONI
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - sinusite, candidiasi
orale, hperse simplex, papilloma cutaneo, influenza, follicolite.
SANGUE E SISTEMA LINFATICO
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - linfoadenopatia.
DISORDINI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - diminuzione dell`appetito,
anoressia.
DISTURBI PSICHIATRICI
MOLTO COMUNI (MAGGIORE 1/10): - insonnia.
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - depressione e ansia.
DISORDINI DEL SISTEMA NERVOSO
MOLTO COMUNI (MAGGIORE 1/10): - cefalea.
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - neuropatia periferica,
capogiro (escluse vertigini), disturbi del gusto.
DISTURBI OCULARI
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - congiuntivite
DISTURBI RESPIRATORI, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - polmonite*, tosse.
APPARATO GASTROINTESTINALE
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - stipsi, dolore ai
quadranti addominali superiori, faringite, pancreatite.
CUTE E ANNESSI
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - prurito, sudorazioni
notturne, pelle secca e aumento della sudorazione.
APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO, TESSUTO CONNETTIVO E TESSUTO OSSEO
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - mialgia, artralgia,
dorsalgia, dolore alle estremita`, crampi muscolari.
DISORDINI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINIRE 1/10): - astenia, patologia simil-
influenzale.
RICERCHE
COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10): - perdita di peso.
*L`incidenza della polmonite e` basata sui dati di sicurezza a 48
settimane indicativi di polmonite batterica (vedi sezione 4.4).
Inoltre si e` avuto un piccolo numero di reazioni di
ipersensibilita` attribuite all`enfuvirtide e, in alcuni casi, si
e` verificata una recidiva al RECHALLENGE (vedere sezione 4.4).
ANORMALITA` DI LABORATORIO
Nella maggior parte dei pazienti non si e` avuto alcun cambiamento
del grado di tossicita` dei parametri di laboratorio durante lo
studio. Le anormalita` di laboratorio osservate durante il
trattamento che si sono verificate in almeno il 2% dei pazienti,
piu` di frequente in quella trattati con Fuzeon + OB che con sola
OB, dall`unione degli studo TORO-1 e TORO-2 per le anormalita` di
laboratorio di Grado 3, erano le seguenti: amilasi (U/L), lipasi
(U/L), trigliceridi (mmol/l), ALT, AST, creatin-fosfochinasi
(U/L), GGT (U/L) ed emoglobina (g/dl). Le anormalita` di
laboratorio di Grado 4 insorte durante il trattamento erano le
seguenti: amilasi (U/L), lipasi (U/L), ALT, AST e GGT (U/L). Tutti
questi eventi sono considerati comuni (maggiore 1/100, minore
1/10). La differenza dell`incidenza delle anormalita` di
laboratorio fra i due gruppi per tutti gli eventi era inferiore al
3% ad eccezione dell`eosinofilia. La maggior parte di queste
anormalita` erano cambi di Grado non superiore a 3 secondo ACTG.
L`eosinofilia durante il trattamento (al di sopra del Limite
Superiore della Norma (ULN) di 0,7 x 10 alla nona/l) si e`
verificata in una percentuale maggiore di pazienti con Fuzeon + OB
(10,1%, molto comune (maggiore 1/10)) rispetto all`OB (2,4%). Solo
l`1,8% dei pazienti nel gruppo trattato con Fuzeon + OB rispetto
allo 0,9% del braccio trattato con OB era piu` di 2 volte
superiore all`ULN (maggiore 1,4 x 10 alla nona/l).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La massima dose
somministrata a 12 pazienti in uno studio clinico era di 180 mg
come dose singola per via sottocutanea. Questi pazienti non hanno
avuto eventi avversi che non siano stati osservati alla dose
raccomandata.
Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio con
enfuvirtide. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in
misure di sostegno generali.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri
antiretrovirali
Codice
ATC:
J05A X (provvisorio)
MECCANISMO D`AZIONE:
enfuvirtide e` un membro della classe
terapeutica denominata inibitori della fusione. Si tratta di un
inibitore della risistemazione strutturale della gp41 dell`HIV-1 e
funziona legandosi in modo specifico a questa proteina virale in
sede extracellulare, bloccando cosi` la fusione tra la membrana
esterna del virus e la membrana della cellula bersaglio e
impedendo all`RNA virale di entrare nella cellula bersaglio.
Enfuvirtide non richiede l`attivazione intracellulare. L`attivita`
antivirale di enfuvirtide deriva dalla sua associazione con un
motivo di ripetizione di eptadi, HR1, nella gp41 nativa sulla
superficie virale.
ATTIVITA` ANTIVIRALE IN VITRO:
l`attivita` antivirale IN VITRO di
enfuvirtide e` stata dimostrata per le infezioni acute di linee
cellulari T-linfoblastoidi, monociti/macrofagi e linfociti
mononucleati primari nel sangue periferico (PBMC) mediante ceppi
di HIV-1 isolati in laboratorio e clinicamente. Enfuvirtide ha
dimostrato un`attivita` selettiva anti-HIV-1 contro isolati di
virus sia prototipi che primari. La sensibilita` a enfuvirtide di
612 ceppi di virus HIV ricombinanti contenenti i geni env ottenuti
da campioni di HIV-RNA presi al basale da pazienti in studi
clinici di fase III, ha prodotto una media geometrica di EC50 pari
a 0,259 microg/ml (media geometrica + 2SD = 1,96 microg/ml) in una
valutazione dell`entrata di ceppi di HIV con fenotipo
ricombinante. Enfuvirtide inibiva anche la fusione cellulo-
cellulare mediata dall`involucro dell`HIV-1. Studi su associazioni
di enfuvirtide con membri rappresentativi delle diverse classi di
antiretrovirali hanno evidenziato attivita` antivirale da additiva
a sinergica ed assenza di antagonismo. Non e` stato stabilito il
rapporto fra la sensibilita` in vitro dell`HIV-1 all`enfuvirtide e
l`inibizione della replicazione dell`HIV-1 nell`uomo.
RESISTENZA AGLI AGENTI ANTIRETROVIRALI:
una soppressione virale
incompleta puo` determinare lo sviluppo di resistenza al farmaco
per uno o piu` componenti del regime terapeutico.
RESISTENZA IN VITRO ALL`ENFUVIRTIDE:
ceppi di HIV-1 con ridotta
sensibilita` all`enfuvirtide sono stati selezionati in vitro e
presentano sostituzioni negli aminoacidi (aa) 36-38 del dominio
esterno della gp41. Queste sostituzioni erano correlate con
livelli variabili di ridotta sensibilita` all`enfuvirtide in
mutanti sito-diretti di HIV.
RESISTENZA IN VIVO ALL`ENFUVIRTIDE:
le sostituzioni insorte
durante il trattamento negli aa 36-45 di gp41 sono state osservate
in cirus provenienti da pazienti trattati con enfuvirtide in studi
clinici di fase II e di fase III. Negli studi clinici di fase III
ceppi ricombinanti di HIV contenenti i geni env ottenuti da
campioni di HIV-RNA presi da 187 pazienti fino alla settimana 24
hanno mostrato una riduzione superiore a 4 volte della
sensibilita` a enfuvirtide, in confronto ai corrispondenti
campioni presi prima del trattamento. Di questi, 185 (98,9%) geni
env avevano sostituzioni specifiche nella regione relativa agli
aminoacidi 36-45 della gp41. Le sostituzioni osservate, con
frequenza decrescente, avvenivano nelle posizioni aminoacidiche
38, 43, 36, 40, 42 e 45. Ciascuna specifica singola sostituzione
in corrispondenza di questi residui della gp41 ha portato ad un
decremento della sensibilita` del ricombinante virale a
enfuvirtide, rispetto al basale. La media geometrica della
variazione e` risultata compresa fra 15,2 volte per la mutazione
V38M e 41,6 volte per la mutazione V38A. Non erano disponibili
sufficienti dati relativamente a sostituzioni multiple per poter
determinare un profilo di sostituzioni o il loro effetto sulla
sensibilita` virale a enfuvirtide. Non e` stato stabilito il
rapporto tra queste sostituzioni e l`efficacia di enfuvirtide in
vivo. La diminuzione della sensibilita` virale era correlata al
grado della resistenza pre-trattamento alla terapia di base
(vedere tabella 5).
RESISTENZA CROCIATA:
grazie al suo nuovo bersaglio virale,
enfuvirtide e` ugualmente attiva in vitro contro ceppi selvatici
di laboratorio e isolati clinici e contro ceppi resistenti a 1, 2
o 3 classi di altri antiretrovirali (inibitori nucleosidici della
trascrittasi inversa, inibitori non-nucleosidici della
trascrittasi inversa e inibitori della proteasi). Viceversa, non
ci si aspetterebbe che le mutazioni negli aa 36-45 di gp41 che
conferiscono resistenza all`enfuvirtide conferiscano una
resistenza crociata ad altre classi di antiretrovirali.
DATI FARMACODINAMICI CLINICI
STUDI IN PAZIENTI GIA` TRATTATI CON ANTIRETROVIRALI:
l`attivita`
clinica di Fuzeon (in associazione con altri agenti
antiretrovirali) su livelli plasmatici di HIV-RNA e conte CD4 e`
stata studiata in due studi randomizzati, multicentrici,
controllati (TORO 1 e TORO 2) su Fuzeon della durata di 24
settimane. Questi studi sono in corso e la prossima analisi
programmata e` a 48 settimane. Tutti i pazienti infettati da HIV-1
arruolati in questi studi avevano ricevuto almeno 3-6 mesi di
trattamento con (o avevano una resistenza o intolleranza
documentate agli) inibitori nucleosidici e non-nucleosidici della
trascrittasi inversa e inibitori della proteasi. Tutti i pazienti
hanno ricevuto un regime di base ottimizzato (OB) costituito da 3-
5 agenti antiretrovirali selezionati sulla base dell`anamnesi del
precedente trattamento del paziente e di misurazioni della
resistenza virale di base genotipica e fenotipica. I pazienti sono
stati randomizzati nel rapporto di
2:
1 con Fuzeon (90 mg due volte
al giorno) + OB o sola OB.
STUDI TORO 1 E TORO 2:
Fuzeon + terapia di base ottimizzata (OB)
in confronto alla sola terapia di base ottimizzata - 995 pazienti
comprendevano la popolazione INTENT-TO-TREAT e i dati demografici
sono riportati nella Tabella 3. I pazienti erano stati esposti in
precedenza ad una mediana di 12 antiretrovirali per una mediana di
7 anni.
TABELLA 3 TORO 1 E TORO 2 DATI DEMOGRAFICI DEI PAZIENTI
FUZEON+OB OB
N=663 N=334
Sesso
Maschi 89,7% 89,8%
Femmine 10,3% 10,2%
Razza
Bianca 89,3% 88,6%
Di Colore 8,0% 7,2%
Eta` media (anni) 42,4 42,7
(16 - 67) (24 - 82)
HIV-1-RNA mediano 5,2 5,1
basale (log10 copie/ml) (3,5 - 6,7) (3,7 - 7,1)
Conta mediana basale 88 97
delle cellule CD4 (1 - 994) (1 - 847)
(cellule/mm3)
TABELLA 4 STUDI TORO 1 E TORO 2 END POINT DEL TRATTAMENTO
CONTROLLATO, RNADOMIZZATO, ALLA SETTIMANA 24 (ANALISI
ITT*)
END POINT TORO 1 E TORO 2 DIFFERENZA INTERVALLO DI
ANALISI COMBINATE FRA I BRACCI CONFIDENZA
FUZEON+OB OB
90 mg 2 (N = 334)
volte al
giorno
(N = 661)
Variazione log -1,55 -0,71 0,84**** (-1,06 -0,62)
dal basale di
HIV-1-RNA
(log10 copie/ml)**
Diminuzione di 312 (47,2%) 83 (24,9%) 22,3%**** (16,4%,28,3%)
HIV-RNA
maggiore/uguale
1 log dal basale***
HIV-RNA minore 216 (32,7%) 50 (15,0%) 17,7%**** (12,5%,22,9%)
400 copie/ml***
HIV-RNA minore 105 (15,9%) 21 (6,3%) 9,6%**** (5,8%,13,4%)
50 copie/ml***
Variazione dal +71 +35 +36**** (19,51)
basale della
conta delle
cellule CD4+
(cellule/mm3)**
*ITT - hanno ricevito il trattamento e 1 follow-up dell`RNA post-
basale
** Medie dei minimi quadrati (LOCF). Media degli ultimi 2 valori
*** Sospensione e insuccesso virologico = insuccesso. 2 visite
consecutive per confermare la risposta virologica
**** p minore 0,05 statisticamente significativo
I pazienti con due o piu` farmaci attivi nel loro regime di base
avevano maggiori probabilita` di raggiungere un valore di HIV-1-
RNA minore 400 copie/ml.
TABELLA 5 PERCENTUALE DI PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AL
TRATTAMENTO IN RELAZIONE AL NUMERO DI ANTIRETROVIRALI
(ARV) ATTIVI NEL REGIME DI BASE ALLA SETTIMANA 24
HIV-1-RNA MINORE 400 HIV-1-RNA MINORE 50
COPIE/ML COPIE/ML
N. DI ARV FUZEON+OB OB FUZEON+OB OB
ATTIVI % % % %
0 8,9 0,0* 3,6 0,0
1 29,9 7,4* 13,9 4,2*
MAGGIORE/ 41,6 23,0* 20,6 9,3*
UGUALE 2
* Valore di p per la differenza tra i bracci del trattamento
minore 0,05
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Le proprieta` farmacocinetiche di enfuvirtide sono state valutate
in pazienti adulti e pediatrici infettati dall`HIV-1.
ASSORBIMENTO:
la biodisponibilita` assoluta dopo somministrazione
sottocutanea di enfuvirtide 90 mg nella zona addominale era di
84,3 +/- 15,5%. La Cmax media (+/- DS) era di 4,59 */- 1,5
microg/ml, l`AUC era di 55,8 +/- 12,1 microg*h/ml. L`assorbimento
sottocutaneo di enfuvirtide e` proporzionale alla dose
somministrata nell`intervallo di dose fra 45 e 180 mg.
L`assorbimento sottocutaneo alla dose di 90 mg e` paragonabile se
iniettato nell`addome, nella coscia o nel braccio. In quattro
studi separati (N=9-12) la concentrazione plasmatica di valle
media allo stato stazionario andava da 2,6 a 3,4 microg/ml.
DISTRIBUZIONE:
il volume di distribuzione allo stato stazionario
dopo somministrazione endovenosa di una dose di 90 mg di
enfuvirtide era di 5,5 +/- 1,1 l. Enfuvirtide si lega per il 92%
alle proteine plasmatiche nel plasma infettato dall`HIV in un
intevallo di concentrazione plasmatica da 2 a 10 microg/ml. Essa
si lega prevalentemente all`albumina e, in misura minore, alla
glicoproteina alfa-1 acida. Negli studi IN VITRO enfuvirtide non
era spostata dai suoi siti di legame da altri prodotti medicinali;
inoltre enfuvirtide non spostava dai loro siti di legame gli altri
prodotti medicinali.
METABOLISMO:
essendo un peptide, si prevede che enfuvirtide vada
incontro ad un catabolismo nei suoi aminoacidi costituenti, con
successivo riciclaggio degli aminoacidi nel pool corporeo. Studi
in vitro su microsomi umani e studi IN VIVO indicano che
enfuvirtide non e` un inibitore degli enzimi CYP450. In studi IN
VITRO su microsomi ed epatociti umani, l`idrolisi del gruppo
amidico dell`aminoacido C-terminale, fenilalanina, determina un
metabolita deamidato e la formazione di questo metabolita non
dipedene dal NADPH. Questo metabolita viene identificato nel
plasma umano dopo somministrazione di enfuvirtide, con un`AUC
variabile dal 2,4 al 15% dell`AUC di enfuvirtide.
ELIMINAZIONE:
la clearance di enfuvirtide dopo somministrazione
endovenosa di 90 mg era di 1,4 +/- 0,28 l/h e l`emivita di 3,2 +/-
0,42 h. Dopo una dose sottocutanea di 90 mg di enfuvirtide
l`emivita di enfuvirtide e` di 3,8 +/- 0,6 h. Non sono stati
eseguiti nell`uomo studi di bilancio di massa per determinare le
vie di eliminazione di enfuvirtide.
INSUFFICIENZA EPATICA:
la farmacocinetica di enfuvirtide non e`
stata studiata in pazienti con alterazione epatica.
INSUFFICIENZA RENALE:
uno studio specifico di farmacocinetica non
e` stato condotto in pazienti con alterazione renale o in dialisi.
Tuttavia l`analisi dei dati relativi alla concentrazione
plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che
l`eliminazione di enfuvirtide non e` influenzata in maniera
clinicamente rilevante in pazienti con clearance della creatinina
superiore a 35 ml/min.
ANZIANI:
la farmacocinetica di enfuvirtide non e` stata studiata
formalmente in pazienti anziani di oltre 65 anni.
SESSO E PESO CORPOREO:
l`analisi dei dati della concentrazione
plasmatica di pazienti in studi clinici ha indicato che
l`eliminazione di enfuvirtide e` inferiore del 20% nelle femmine
rispetto ai maschi, indipendentemente dal peso corporeo, ed e`
aumentata con l`aumentare del peso corporeo, indipendentemente dal
sesso (superiore del 20% in un paziente di 100 kg e inferiore del
20% in un paziente di 40 kg rispetto ad un paziente di riferimento
di 70 kg). Tuttavia, queste variazioni non sono clinicamente
significative e non occorrono aggiustamenti della dose.
RAZZA:
l`analisi dei dati relativi alla concentrazione plasmatica
di pazienti in studi clinici ha indicato che la clearance di
enfuvirtide non era diversa nei pazienti di colore rispetto ai
pazienti bianchi. Altri studi di farmacocinetica fanno ritenere
che non vi siano differenze fra pazienti asiatici e pazienti di
razza bianca dopo aggiustamento dell`esposizione per il peso
corporeo.
PAZIENTI PEDIATRICI:
la farmacocinetica di enfuvirtide e` stata
studiata in 32 pazienti pediatrici. Una dose di 2 mg/kg due volte
al giorno (massimo 90 mg due volte al giorno) determinava
concentrazioni plasmatiche di enfuvirtide simili a quelle ottenute
in pazienti adulti trattati con una dose di 90 mg due volte al
giorno. In 20 pazienti pediatrici di eta` compresa fra 6 e 16 anni
trattati con la dose di 2 mg/kg due volte al giorno nella parte
superiore del braccio, nella coscia anteriore o nell`addome, l`AUC
media allo stato stazionario era di 51,4 +/- 22,8 microg*h/ml, la
Cmax era di 5,81 +/- 2,35 microg/ml e la Cvalle era di 2,82 +/-
1,46 microg/ml.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani
sulla base di studi convenzionali di tossicita` farmacologica,
tossicita` per somministrazioni ripetute, genotossicita` e
tossicita` riproduttiva. Studi di carcinogenesi a lungo termine su
animali non sono stati eseguiti.
Studi sulle cavie hanno indicato la possibilita` che enfuvirtide
possa provocare ipersensibilita` ritardata da contatto. Studi in
vitro hanno mostrato che enfuvirtide potrebbe agire come agonista
sul recettore formilpeptide, un recettore che si trova sui
leucociti e che si ipotizza sia implicato nei meccanismi precosi
di difesa contro l`infezione. Le implicazioni cliniche di questi
dati non sono note.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
POLVERE
Sodio carbonato
Mannitolo
Sodio idrossido
Acido cloridrico
SOLVENTE
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad
eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
POLVERE
2 anni
SOLVENTE
3 anni
PERIODO DI VALIDITA` DOPO RICOSTITUZIONE
La stabilita` chimica e fisica durante l`uso e` stata dimostrata
per 48 ore alla temperatura di 5 gradi C al riparo dalla luce.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere
somministrato immediatamente. Se non viene somministrato
immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione prima
dell`uso sono sotto la responsabilita` dell`utilizzatore e
comunque non dovrebbe essere conservato per piu` di 24 ore a
temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C, a meno che la
ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e
validate.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
POLVERE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione
Dopo ricostituzione: conservare a temperatura compresa tra 2 gradi
C e 8 gradi C (in frigorifero). Tenere il contenitore
nell`imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
SOLVENTE
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
POLVERE
Flaconcino: flaconcino da 3 ml, vetro incolore tipo 1
Chiusura: tappo da liofilizzazione, gomma (senza lattice)
Guarnizione: ghiera di alluminio con capsula di chiusura flip-off
SOLVENTE
Volume: 1,1 ml
Flaconcino: flaconcino da 2 ml, vetro incolore tipo 1
Chiusura: tappo da liofilizzazione, gomma (senza lattice)
Guarnizione: ghiera di alluminio con capsula di chiusura flip-off
CONFEZIONI
CONFEZIONE 1
60 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile
60 flaconcini di solvente
60 siringhe da 3 ml
60 siringhe da 1 ml
180 salvettine imbevute di alcool
CONFEZIONE2
60 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile
60 flaconcini di solvente
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Prima di utilizzare il prodotto per la prima volta, i pazienti
devono essere istruiti sull`uso e la somministrazione di Fuzeon da
un operatore sanitario.
Fuzeon deve essere ricostituito solo con 1,1 ml di acqua per
preparazioni iniettabili. I pazienti devono essere istruiti di
aggiungere l`acqua per preparazioni iniettabili e quindi
picchiettare delicatamente il flaconcino con la punta del loro
dito fino a quando la polvere comincia a disciogliersi. NON DEVONO
MAI AGITARE O CAPOVOLGERE IL FLACONCINO PER MISCELARE - CIO`
CREEREBBE UN ECCESSO DI SCHIUMA. Dopo che la polvere comincia a
disciogliersi, possono mettere il flaconcino da parte per
permettere alla polvere di disciogliersi completamente. La polvere
puo` richiedere fino a 45 minuti per disciogliersi in soluzione.
Il paziente puo` rotare delicatamente il flaconcino tra le mani
dopo l`aggiunta di acqua per preparazioni iniettabili fino a
quando la polvere e` completamente disciolta; cio` puo` ridurre il
tempo richiesto dalla polvere per disciogliersi. Prima che la
soluzione venga prelevata per la somministrazione, il paziente
deve esaminare il flaconcino a vista per accertarsi che il
contenuto sia completamente solubilizzato e che la soluzione sia
limpida e senza bolle o particelle sospese. Se vi sono evidenze di
materiale particellare, il flaconcino non deve essere usato e deve
essere eliminato o restituito alla farmacia.
Fuzeon non contiene conservanti. Una volta ricostituita, la
soluzione deve essere iniettata immediatamente. Se la soluzione
ricostituita non puo` essere iniettata immediatamente, deve essere
tenuta in frigorifero fino al momento dell`uso ed impiegata entro
24 ore. La soluzione ricostituita tenuta in frigorifero deve
essere portata a temperatura ambiente prima dell`iniezione.
1 ml di soluzione ricostituita deve essere iniettato per via
sottocutanea nella parte superiore del braccio, nell`addome o
nella parte anteriore della coscia. L`iniezione deve essere
praticata in un sito diverso dalla sede della precedente iniezione
e dove non si hanno reazioni in corso dovute ad una precedente
iniezione. Il flaconcino puo` essere usato solo una volta; le
parti non utilizzate devono essere eliminate.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Roche Registration Limited
40 Broadwarer Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire
AL7 3AY
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
EU/1/03/252/001 - 002
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL GIUGNO 2003)