FORSTEO
FORSTEO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
FORSTEO 20 microgrammi/80 microlitri, soluzione iniettabile, in
una penna preriempita.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Una penna preriempita da 3 ml contiene 750 microgrammi di
teriparatide (corrispondenti ad una concentrazione di 250
microgrammi per millitro). Ogni dose contiene 20 mg di
teriparatide. La penna preriempita e` concepita per 28 giorni di
trattamento.
Teriparatide, rhPTH (1-34), (FORSTEO), prodotto in E.coli usando
la tecnologia del DNA ricombinante, e` identico alla sequenza con
aminoacido 34 N-terminale dell`ormone paratiroideo umano endogeno.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile in una penna preriempita. Soluzione
incolore, limpida.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento dell`osteoporosi accertata nelle donne in post-
menopausa. E` stata dimostrata una riduzione significativa
nell`incidenza delle fratture vertebrali, ma non delle fratture
femorali.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La dose raccomandata di FORSTEO e` 20 microgrammi somministrata
una volta al giorno per iniezione sottocutanea nella coscia o
nell`addome.
I pazienti devono essere istruiti a seguire tecniche d`iniezione
appropriate (vedere al paragrafo 6.6). E` disponibile anche un
Manuale per l`Utente per istruire i pazienti ad un corretto uso
della penna.
La durata massima totale del trattamento con FORSTEO deve essere
18 mesi (vedere al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune
precauzioni d`impiego).
Si consiglia l`integrazione con calcio e vitamina D nei pazienti
in cui l`assunzione di queste sostanze con la dieta e` inadeguata.
Dopo la conclusione della terapia con FORSTEO, i pazienti possono
proseguire con altre terapie per l`osteoporosi.
Uso nell`insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza
renale grave FORSTEO non deve essere usato (vedere 4.3
Controindicazioni). Nei pazienti con insufficienza renale di grado
moderato, FORSTEO deve essere usato con cautela.
Uso nell`insufficienza epatica: Nei pazienti con alterazione della
funzionalita` epatica non vi sono dati disponibili (vedere al
paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Popolazioni specifiche:
Bambini: FORSTEO non e` stato studiato in eta` pediatrica. FORSTEO
non deve essere usato nei pazienti pediatrici o nei giovani adulti
con epifisi non saldate.
Pazienti anziani: Non e` richiesto un aggiustamento della dose in
base all`eta` (vedere 5.2, Proprieta` farmacocinetiche).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
* Ipersensibilita` e teriparatide o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
* Ipercalcemia preesistente
* Grave insufficienza renale.
* Malattie metaboliche delle ossa diverse dall`osteoporosi
primaria (compresi l`iperparatiroidismo e la malattia ossea di
Paget)
* Aumenti ingiustificati de la fosfatasi alcalina
* Precedente terapia radiante all`apparato scheletrico.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Nei pazienti con valori normali della calcemia, dopo iniezione di
teriparatide sono stati osservati aumenti lievi e transitori delle
concentrazioni sieriche di calcio. Dopo ogni dose di teriparatide
le concentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo tra le
4 e le 6 ore, per tornare poi ai valori basali entro 16-24 ore.
Durante la terapia non e` richiesto un monitorahhio del calcio di
ruotine.
Pertanto se vengono prelevati campioni di sangue da un paziente,
il prelievo deve essere eseguito almeno 16 ore dopo l`iniezione di
FORSTEO piu` recente.
FORSTEO puo` determinare piccoli aumenti dell`eliminazione
urinaria di calcio, ma l`incidenza dell`ipercalciuria non e`
risultata diversa da quella riscontrata in pazienti trattati con
placebo nel corso degli studi clinici.
FORSTEO non e` stato studiato in pazienti con urolitiasi in fase
attiva. FORSTEO deve essere usato con cautela nei pazienti con
urolitiasi in fase attiva o recente perche` puo` potenzialmente
peggiorare questa condizione.
Negli studi clinici a breve termine con FORSTEO, sono stati
osservati episodi isolati di ipotensione ortostatica transitoria.
In genere tali eventi iniziavano entro 4 ore dalla
somministrazione della dose e si risolvevano spontaneamente entro
un periodo di tempo variabile da alcuni minuti a poche ore. Nel
caso di ipotensione ortostatica transitoria, questa si manifestava
a seguito delle prime somministrazioni, si attenuava facendo
assumere ai soggetti una posizione distesa e non precludeva la
continuazione del trattamento.
Si deve osservare cautela nei pazienti con moderata insufficienza
renale.
Studi condotti su ratti con somministrazione a lungo termine di
teriparatide indicano una maggiore incidenza di osteosarcoma
(vedere paragrafo 5.3). Fino a che ulteriori dati clinici non
saranno disponibili, la durata del trattamento raccomandata di 18
mesi non deve essere superata.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
FORSTEO e` stato valutato in studi di interazione farmacodinamica
con idroclorotiazide. Non sono state osservate interazioni
clinicamente significative.
La somministrazione contemporanea di raloxifene o della terapia
ormonale sostitutiva con FORSTEO non ha modificato gli effetti di
FORSTEO sul calcio sierico od urinario o sugli eventi clinici
avversi.
In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata
giornalmente digoxina fino al raggiungimento dello steady-state,
una singola dose di FORSTEO non ha modificato l`effetto cardiaco
della digoxina. Tuttavia, sporadici case reports hanno suggerito
che l`ipercalcemia puo` predisporre i pazienti ad una tossicita`
da digitale. Poiche` FORSTEO determina transitoriamente aumenti
della calcemia, FORSTEO deve essere usato con cautela nei pazienti
che assumono digitale.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Studi effettuati sui conigli hanno evidenziato una tossicita` sul
sistema riproduttivo. Non e` noto il potenziale rischio per
l`uomo. Data l`indicazione, FORSTEO non deve essere somministrato
in gravidanza o durante l`allattamento.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare veicoli
e sull`uso di macchinari. Tuttavia, in maniera transitoria, in
alcuni pazienti e` stata osservata ipotensione ortostatica o
vertigine. Questi pazienti devono astenersi dalla guida o dall`uso
di macchinari fino a che i sintomi non siano scomparsi.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Negli studi clinici con teriparatide, l`82,8% dei pazienti
trattati con FORSTEO e l`84,5% di quelli trattati con placebo
riportarono almeno l`evento avverso.
Gli eventi avversi piu` comunemente riportati nei pazienti
trattati con FORSTEO sono nausea, dolore agli arti, cefalea e
vertigini. Le tabelle 1, 2 e 3 mostrano una visione d`insieme di
tutti gli eventi avversi emergenti al trattamento che sono stati
osservati nei soggetti in studio, indipendentemente da una
relazione causale. I seguenti eventi furono osservati negli studi
clinici in 1.382 pazienti.
TABELLA 1
EVENTI AVVERSI MOLTO COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 10%)
CLASSI ORGANICHE SISTEMICHE EVENTO AVVERSO FORSTEO PLACEBO
N=691 N=691
(%) (%)
Disturbi dell`apparato Dolore agli arti 10,0 9,0
muscoloscheletrico,
tessuto connettivo e
tessuto osseo
TABELLA 2
EVENTI AVVERSI COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 1%, MINORE 10%)
CLASSI ORGANICHE SISTEMICHE EVENTO AVVERSO FORSTEO PLACEBO
N=691 N=691
(%) (%)
Disturbi del sangue e del Anemia 1,7 1,3
sistema linfatico
Disturbi del metabolismo Ipercolesterolemia 2,6 2,3
e nutrizione
Disturbi psichiatrici Depressione 4,1 2,5
Disturbi del sistema nervoso Cefalea 7,7 7,4
Capogiro 8,0 5,2
Sciatica 1,3 0,7
Disturbi dell`apparato Vertigine 3,6 2,5
uditivo e vestibolare
Disturbi cardiaci Palpitazioni 1,4 1,2
Disturbi del sistema Ipotensione 1,0 1,0
vascolare
Disturbi respiratori, del Dispnea 3,3 2,3
torace e del mediastino
Disturbi dell`apparato Nausea 8,5 6,2
gastrointestinale Vomito 3,3 2,6
Ernia iatale 1,0 0,9
Malattia da
Reflusso
Gastroesofageo 1,0 0,4
Disturbi della cute e del Sudorazione 1,9 1,3
tessuto sottocutaneo aumentata
Disturbi dell`apparato Crampi muscolari 3,6 2,9
muscoloscheletrico,
tessuto connettivo e
tessuto osseo
Disturbi generali ed Affaticamento 4,8 4,3
alterazioni del sito di Dolore toracico 3,8 3,5
somministrazione Astenia 1,6 1,2
TABELLA 3
EVENTI AVVERSI NON COMUNI (MAGGIORE/UGUALE 0,1%, MINORE 1%)
CLASSI ORGANICHE SISTEMICHE EVENTO AVVERSO FORSTEO PLACEBO
N=691 N=691
(%) (%)
Disturbi cardiaci Tachicardia 0,9 0,9
Disturbi respiratori, del Enfisema 0,3 0
torace e del mediastino
Disturbi dell`apparato Emorroidi 0,9 0,4
gastrointestinale
Disturbi dell`apparato Incontinenza 0,6 0,3
urinario urinaria
Poliuria 0,3 0,1
Urgenza di 0,3 0
iniziare la
minzione
Disturbi generali ed Eritema nel
alterazioni del sito di sito di 0,7 0
somministrazione iniezione
Reazione nel
sito di 0,3 0,1
iniezione
Ricerche Aumento del 0,7 0,3
peso corporeo
Soffio cardiaco 0,4 0,1
FORSTEO aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Negli
studi clinici, il 2,8% dei pazienti trattati con FORSTEO ebbero
concentrazioni sieriche di acido urico al di sopra del limite
superiore del valore normale rispetto allo 0,7% dei pazienti
trattati con placebo. Comunque, l`iperuricemia non ha determinato
un aumento dei casi di gotta, artralgie, o urolitiasi.
In un ampio studio clinico, nel 2,8% delle donne che hanno
ricevuto FORSTEO sono stati trovati anticorpi che presentavano una
reazione crociata con teriparatide. Abitualmente, gli anticorpi
venivano inizialmente scoperti dopo 12 mesi di trattamento e
diminuivano dopo la cessazione della terapia. Non ci fu evidenza
di reazioni di ipersensibilita`, di reazioni allergiche, di
effetti sulla calcemia o di effetti sulla risposta BMD.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
SEGNI E SINTOMI:
Nel corso di studi clinici non sono stati riportati casi di
sovradosaggio. FORSTEO e` stato somministrato in dosi singole fino
a 100 microgrammi e in dosi ripetute fino a 60 microgrammi al
giorno per 6 settimane.
Gli effetti del sovradosaggio che potrebbero essere attesi
comprendono un`ipercalcemia ritardata ed il rischio di ipotensione
ortostatica. Possono verificarsi anche nausea, vomito, vertigine e
cefalea.
TRATTAMENTO DEL SOVRADOSAGGIO:
Non esiste un antidoto specifico per FORSTEO. Il trattamento di un
sospetto sovradosaggio deve comprendere la sospensione transitoria
di FORSTEO, il monitoraggio della calcemia e l`attuazione di
appropriate misure di supporto, come l`idratazione.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: Calcio-omeostatici, codice
ATC:
H05
AA02.
MECCANISMO D`AZIONE:
L`ormone paratiroideo endogeno con 84 aminoacidi (PTH) e` il
principale regolatore del metabolismo del calcio e del fosfato
nelle ossa e nei reni. FORSTEO (rhPTH(1-34)) e` il frammento
attivo (1-34) dell`ormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni
fisiologiche del PTH comprendono la stimolazione dell`osteogenesi
mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla formazione di
osso (osteoblasti) aumentando indirettamente l`assorbimento
intestinale di calcio ed aumentando il riassorbimento tubulare di
calcio e l`eliminazione renale di fosfato.
EFFETTI FARMACODINAMICI:
FORSTEO e` una sostanza che ricostituisce le ossa per il
trattamento dell`osteoporosi. Gli effetti di FORSTEO sullo
scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La
somministrazione di FORSTEO una volta al giorno aumenta
l`apposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari e
corticali dell`osso mediante stimolazione preferenziale
dell`attivita` osteoblastica rispetto a quella osteoclastica.
EFFICACIA CLINICA:
Donne in post-menopausa con osteoporosi accertata (T-score sotto -
2,5 in presenza di una o piu` fratture per fragilita`): Lo studio
principale comprendeva 1.637 donne in post-menopausa (con eta`
media di 69,5 anni). Il 90% delle pazienti aveva una o piu`
fratture vertebrali di base. Ogni giorno tutte le pazienti
ricevevano 1.000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I
risultati dopo un periodo di trattamento con FORSTEO fino a 24
mesi (mediamente: 19 mesi) dimostrano una riduzione
statisticamente significativa della frattura (Tabella 4). Per
prevenire la comparsa di una o piu` nuove fratture vertebrali, 11
donne dovevano essere trattate mediamente per 19 mesi.
TABELLA 4
INCIDENZA DELLA FRATTURA VERTEBRALE NELLE DONNE IN POST-MENOPAUSA
PLACEBO FORSTEO RISCHIO
(N=448) (%) (N=444)(%) RELATIVO
(CI 95%)
verso placebo
Nuove fratture 14,3 5,0(a) 0,35
(maggiore/uguale 1) (0,22, 0,55)
Fratture multiple 4,9 1,1(a) 0,23
(maggiore/uguale 2) (0,09, 0,60)
(a) p minore/uguale 0.001 confrontato con placebo, CI=Intervallo
di Confidenza
Dopo un periodo di trattamento (medio) di 19 mesi, la densita`
minerale ossea (BMD) era aumentata a livello del tratto lombare
della colonna vertebrale e del femore in toto, rispettivamente,
del 9% e del 4%, rispetto al placebo (p minore 0.001).
Efficacia sulla frattura post-trattamento: A seguito del
trattamento con FORSTEO, 1.262 donne in post-menopausa dello
studio principale furono arruolate in uno studio di follow-up
post-trattamento. L`obiettivo primario dello studio era di
raccogliere dati sulla sicurezza di FORSTEO. Durante questo
periodo osservazionale, sono stati consentiti altri trattamenti
per l`osteoporosi e fu effettuata una valutazione aggiuntiva delle
fratture vertebrali.
Durante un periodo medio di 18 mesi dopo la sospensione del
trattamento con FORSTEO, ci fu una riduzione del 41% (p=0.004)
rispetto al placebo del numero delle pazienti con un minimo di una
nuova frattura vertebrale.
Osteoporosi maschile: 437 pazienti maschi con osteoporosi
ipogonadica o idiopatica sono stati arruolati in uno studio
clinico. Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1.000 mg di
calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMD nel tratto lombare
della colonna vertebrale aumento` in maniera significativa entro 3
mesi. Dopo 12 mesi, la BMD era aumentata a livello del tratto
lombare della colonna vertebrale e del femore in toto,
rispettivamente, del 5% e dell`1%, rispetto al placebo.
Comunque, non e` stato dimostrato alcun effetto significativo
sulle frequenze della frattura.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
FORSTEO viene eliminato mediante clearance epativca ed extra-
epatica (circa 62 l/ora nelle donne e 94 l/ora negli uomini). Il
volume di distribuzione e` circa 1,7 l/kg. L`emivita di FORSTEO e`
approssimativamente di 1 ora quando viene somministrato per via
sottocutanea, che rispecchia il tempo richiesto per l`assorbimento
dal sito di iniezione. Non sono stati effettuati con FORSTEO studi
sul metabolismo e sull`eliminazione ma si ritiene che il
metabolismo periferico dell`ormone paratiroideo si svolga
essenzialmente nel fegato e nei reni.
CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:
ANZIANI
Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di
FORSTEO in relazione all`eta` (intervallo da 31 a 85 anni). Non e`
richiesto un aggiustamento della dose in base all`eta`.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Teriparatide non e` risultato genotossico in una serie standard di
test, ne` ha prodotto effetti teratogeni su ratti, topi o conigli.
Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo
approssimativamente uguale alla durata del loro ciclo vitale hanno
avuto una ricostituzione eccessiva dell`osso dose-dipendente ed
un`aumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta
ad un meccanismo epigenetico. Teriparatide non ha aumentato
l`incidenza di un qualsiaasi altro tipo di neoplasia nei ratti. A
causa delle differenze nella fisiologia dell`osso tra ratti ed
essere umani, l`importanza clinica di queste scoperte e`
probabilmente minore. Nessun tumore osseo e` stato osservato nelle
scimmie ovariectomizzate trattate per 18 mesi. In aggiunta, nessun
osteosarcoma e` stato osservato negli studi clinici o durante lo
studio di follow-up post-trattamento.
Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico
notevolmente ridotto a livello epatico diminuisce l`esposizione
del PTH al principale sistema di clivaggio (cellule epatiche del
Kupffer) e, di conseguenza, la clearance del PTH (1-84).
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Acido acetico glaciale,
Acetato di sodio (anidro),
Mannitolo, metacresolo (conservante),
Acido cloridrico,
Idrossido di sodio,
Acqua per preparazioni iniettabili.
Soluzione di acido cloridrico e/o di idrossido di sodio puo`
essere aggiunta per aggiustare il pH.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi di compatibilita`, questo prodotto medicinale
non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
La stabilita` chimica, fisica e microbiologica del prodotto in uso
e` stata dimostrata per 28 giorni ad una temperatura compresa tra
2 gradi C e 8 gradi C. Dopo il primo utilizzo, il prodotto puo`
essere conservato per un massimo di 28 giorni a temperatura
compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C. Altre modalita` e tempi di
conservazione del prodotto in uso sono di responsabilita`
dell`utente.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare sempre a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi
C. Subito dopo l`uso la penna deve essere riposta in frigorifero.
Non congelare.
Non conservare il dispositivo per l`iniezione con l`ago inserito.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
3 ml di soluzione in cartuccia (di vetro siliconato di Tipo I),
con un pistone (in gomma alobutilica), chiusura a disco (laminato
in gomma poliisoprene/bromobutile) e un cappuccio con ghiera (in
alluminio) assemblati in un dispositivo a penna.
FORSTEO e` disponibile in confezioni da 1 e 3 penne. Ogni penna
contiene 28 dosi da 20 microgrammi (per 80 microlitri). E`
possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
FORSTEO e` una penna preriempita ed e` destinata per il solo
impiego da parte di un singolo paziente.
Per ciascuna iniezione deve essere usato un ago nuovo, sterile.
Ogni confezione di FORSTEO e` fornita con un manuale per l`utente
che descrive in maniera completa le modalita` di uso della penna.
Gli aghi non sono inclusi nella confezione. Il dispositivo puo`
essere usato con aghi da iniezione per la penna da insulina
(Becton Dickinson). Dopo ogni iniezione, la penna con FORSTEO deve
essere riposta in frigorifero.
FORSTEO non deve essere usato se la soluzione appare torbida,
colorata o contiene particelle.
Fare riferimento anche al Manuale per l`Utente per le istruzioni
su come usare la penna.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi
Bassi.
8) NUMERO(I)
DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------------------------------------
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
(GIOFIL LUGLIO 2003)