FLUROURACILEDBL
FAULDING FARMACEUTICI SrlPRINCIPIO ATTIVO:
Ogni ml contiene: fluorouracile 50 mg.
ECCIPIENTI:
Sodio idrossido, Acqua per preparazioni iniettabili q.b., NaOH/HCl come correttori dipH.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico.
INDICAZIONI:
E` indicato per il trattamento palliativo del carcinoma della mammella, del colon,del retto, dello stomaco e del pancreas in pazienti selezionati attentamente e considerati intrattabili chirurgicamente o con altri mezzi.
CONTROINDICAZIONI:
La terapia con fluorouracile e` controindicata nei pazienti in stato di denutri-zione, in quelli con diminuzione delle funzionalita` del midollo osseo o con gravi infezioni. Il fluorouracile non deve essere utilizzato per il trattamento delle patologie non maligne. Il flurouracilee` controindicato in gravidanza e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Effetti Indesiderati comuni. Durante la terapia si possono verificare stomatiti,esofagofaringiti (che possono portare a desquamazione e ulcerazione), diarrea, anoressia, nausea e vomito, enteriti, crampi, ulcere duodenali, feci acquose, duodeniti, gastriti, glossiti, e fa-ringiti. Ogni ciclo di terapia con fluorouracile e` generalmente seguito da leucopenia. La conta di globuli bianchi piu` bassa si osserva solitamente tra il 9-o e il 14-o giorno dopo il primo ciclo ditrattamento, sebbene la massima depressione possa straordinariamente protrarsi fino al 20-o giorno. La conta torna solitamente a livelli normali entro il 30-o giorno. In un numero cospicuodi casi si sono osservati alopecia e dermatiti. La dermatite che compare piu` frequentemente e` una eruzione maculopapulare pruriginosa generalmente localizzata alle estremita` e meno fre-quentemente al tronco. E` generalmente reversibile e solitamente risponde ad un trattamento sintomatico. Altri effetti indesiderati . Sistema ematopoietico: Pancitopenia, trombocitopenia,agranulocitosi anemia, tromboflebiti. Sistema cardiovascolare: Angina, ischemia miocardia. Sistema gastrointestinale: Ulcerazioni gastrointestinali e sanguinamento, possibili sclerosi intraed extra epatiche, colecistite in assenza di calcoli. Reazioni di ipersensibilita
`:
Anafilassi e reazioni allergiche generalizzate. Sistema nervoso centrale: Sindrome cerebellare acuta (che puo`persistere anche dopo il termine del trattamento), nistagmo, cefalea, letargia, malessere, debolezza. Cute: Pelle secca, screpolature, fotosensibilita`, manifestantesi sotto forma di eritema oaumentata pigmentazione della pelle, pigmentazione delle vene, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, manifestantesi come formicolio alle mani ed ai piedi seguito da dolore, erite-ma e gonfiore. Occhi: Fotofobia, lacrimazione, riduzione dell`acuita` visiva, nistagmo, diplopia, stenosi del dotto lacrimale, alterazioni della vista. Psichiatrici: Disorientamento, confusione, eu-foria. Complicazioni infusionali a livello delle arterie regionali: Aneurisma arterioso, ischemia arteriosa, trombosi arteriosa, sanguinamento a livello della cannula, ostruzione della cannula,sfilamento della cannula dal vaso venoso o fuoriuscita in loco del liquido infusionale; embolia, fibromiositi, ascessi, infezioni a livello del sito in cui e` inserita la cannula, tromboflebiti. Altri.Epistassi, alterazione delle unghie (compresa la perdita).
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Si raccomanda che il fluorouracile sia impiegato solo da, o sotto la su-pervisione di, un medico specializzato nell`uso di chemioterapici ed in particolare nell`uso di potenti antimetaboliti. A causa della possibilita` di gravi ettetti tossici, si raccomanda diospedalizzare i pazienti almeno durante il ciclo iniziale di terapia. Si deve usare particolare cautela nei pazienti a rischio gia` sottoposti a irradiazioni pelviche ad alte dosi, o a trattamento confarmaci alchilanti, in pazienti il cui midollo osseo presenta metastasi diffuse, oppure con funzione renale o epatica ridotta. Il paziente deve consultare il proprio medico per essere istruitosulla piu` corretta modalita` di somministrazione del farmaco.
AVVERTENZE SPECIALI:
Qualsiasi terapia che aumenti lo stress del paziente, che interferisca con lostato nutrizionale o che deprima la funzionalita` del midollo osseo aumenta la tossicita` del farmaco. Il fluorouracile non rappresenta una terapia adiuvante da associare alla terapia chirurgi-ca. Il fluorouracile e` un farmaco che possiede elevata tossicita` con un basso margine di sicurezza. I pazienti devono essere attentamente monitorati, dal momento che difficilmente larisposta terapeutica si verifica senza qualche segno di tossicita`. Con l`uso di fluorouracile si possono verificare grave tossicita` a livello ematologico, emorragie gastrointestinali e anche de-cesso, malgrado una attenta selezione dei pazienti e un preciso aggiustamento del dosaggio. Sebbene si possano verificare piu` facilmente gravi effetti tossici in pazienti a rischio, occasio-nalmente si possono verificare anche in pazienti in condizioni relativamente buone. La terapia deve essere interrotta ogniqualvolta si manifestino uno dei seguenti segni di tossicita
`:
stomatitio esofagofaringiti, al primo segno visibile; leucopenia (conta dei globuli bianchi - WBC minore di 3.500) o una rapida caduta della conta dei globuli bianchi; vomito non trattabile; diarrea, fre-quenti movimenti intestinali e feci acquose; ulcerazioni gastrointestinali e sanguinamento; trombocitopenia (conta delle piastrine minore di 100.000); emorragia. La somministrazione difluorouracile e` stata associata alla comparsa della sindrome di eritrodisestesia palmo-plantare, anche conosciuta come "hand-foot sindrome". Questa sindrome e` caratterizzata da una sensa-zione di formicolio delle mani e dei piedi che puo` degenerare in pochi giorni in dolore quando si afferrano oggetti o si sta camminando. La pianta dei piedi e delle mani diventano eritematosee gonfie in maniera simmetrica, con accentuata sensibilita` delle falangi distali, a volte con desquamazione. L`interruzione della terapia porta ad una graduale risoluzione in 5-7 giorni. Seb-bene si sia osservato che la piridossina puo` migliorare questa condizione, la sua sicurezza ed efficacia non sono state ancora stabilite. Si puo` verificare vasospasmo coronario con episodidi angina pectoris in pazienti in terapia con fluorouracile. Sembra che gli attacchi di angina si verifichino in circa 6 ore (range, da minuti fino a 7 giorni) dopo la terza dose (range 1-13 dosi).Il rischio e` maggiore in pazienti con preesistenti disturbi coronarici. I nitrati o la morfina sembrano efficaci nell`alleviare il dolore; puo` essere efficace anche un trattamento preventivo concalcio-antagonisti. L`effetto immunosoppressore del fluorouracile puo` portare ad un aumentato rischio di infezioni microbiche, ritardata cicatrizzazione e sanguinamento delle gengive. USO ING
RAVIDANZA E ALLATTAMENTO. Non ci sono studi controllati adeguati che riguardano l`uso del fluo-rouracile in donne in gravidanza, e il farmaco deve essere usato in gravidanza solo in caso di
effettiva necessita` o in caso di malattie gravi per cui non esistono o non sono efficaci farmacipiu` sicuri. Donne in eta` fertile non devono cominciare la terapia con fluorouracile fino a che non sia stata esclusa una eventuale gravidanza e devono essere informate sui potenziali rischi peril feto in caso si instaurasse una gravidanza durante il trattamento. Non e` noto se il fluorouracile passi nel latte materno. Poiche` il fluorouracile inibisce la sintesi di DNA, RNA e proteine, le don-ne in trattamento con il farmaco non devono allattare al seno.
INTERAZIONI:
Fluorouracile/Calcio folinato. Il calcio folinato puo` aumentare la tossicita` del fluo-rouracile. Fluorouracile/Immunosoppressori/terapia radiante . Si puo` verificare un aumento dell`azione immunosoppressiva; puo` essere necessario ridurre il dosaggio quando uno o piu`farmaci immunosoppressivi, incluso la terapia radiante, sono usati contemporaneamente o consecutivamente. Fluorouracile/Vaccini, Virus uccisi. In funzione del fatto che la terapia confluorouracile puo` diminuire le normali difese immunitarie, la risposta anticorpale del soggetto puo` risultare diminuita. L`intervallo tra l`interruzione della terapia che causa immunosoppressio-ne e il ripristinarsi della capacita` del paziente di rispondere al vaccino dipende dall`intensita` e
dal tipo di immunosoppressione che il farmaco determina, dalla patologia sottostante e da altrifattori; si calcola approssimativamente un periodo compreso tra 3 mesi ad 1 anno. Fluorouracile/Vaccini, Virus attenuati. In funzione del fatto che la terapia con fluorouracile puo` diminuirele normali difese immunitarie, l`uso concomitante di vaccini con virus vivi attenuati puo` determinare un potenziamento della replicazione del virus, con conseguente aumento degli effetticollaterali del vaccino, e/o puo` diminuire la risposta anticorpale del soggetto al vaccino; la vaccinazione di questi pazienti deve essere effettuata con estrema cautela e solo dopo attenta va-lutazione dei parametri ematologici del paziente e solo con il consenso del medico che si occupa della terapia con fluorouracile. L`intervallo tra l`interruzione della terapia che causa im-munosoppressione e il ripristinarsi della capacita` del paziente di rispondere al vaccino dipende dall`intensita` e dal tipo di immunosoppressione che il farmaco determina, dalla patologia e daaltri fattori; si calcola approssimativamente compreso tra 3 mesi ed 1 anno. I pazienti con leucemia in remissione non dovrebbero ricevere vaccini contenenti virus vivi attenutati prima di tremesi dalla loro ultima seduta di chemioterapia. Inoltre, l`immunizzazione con vaccini contenenti il virus della poliomielite somministrati per via orale dovra` essere posticipata nelle persone adiretto contatto con il paziente, specialmente i familiari. Interferenze diagnostiche. Si puo` verificare un aumento della fosfatasi alcalina, delle transaminasi, della bilirubina e della lattico-dei-drogenasi. Si puo` verificare un aumento nelle urine dell`acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA). L`albumina plasmatica puo` diminuire in seguito ad un malassorbimento proteico causato dalfarmaco.
POSOLOGIA:
I farmaci somministrati per via parenterale, prima della somministrazione, devonoessere sottoposti ad ispezione visiva per verificare l`eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore, ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo permettano. Si raccomanda di ospeda-lizzare i pazienti durante il loro primo ciclo di terapia. Fluorouracile DBL deve essere somministrato solo per via endovenosa. E` possibile la somministrazione anche per via intraarteriosa,facendo attenzione, in ambedue i casi, ad evitare travaso. Il dosaggio deve essere personalizzato e calcolato sul peso corporeo effettivo del paziente, usando l`indice di massa magra cor-porea (peso secco) se il paziente e` obeso o se il peso risulta artificiosamente aumentato a causa di edema, ascite o altre condizioni di ritenzione idrica anormale. Si raccomanda di valu-tare attentamente ciascun paziente prima di iniziare il trattamento, al fine di determinare con la massima precisione il dosaggio ottimale di fluorouracile. Fluorouracile DBL puo` essere diluitocon sodio cloruro 0,9% per iniezione o con destrosio 5% per iniezione. La soluzione ottenuta e` stabile per 48 ore se conservata a temperatura ambiente.
DOSAGGIO INIZIALE:
la dose e` di 12 mg/Kg di peso corporeo una volta al giorno per 4 giorni successivi. La dose giornaliera non dovrebbe superare gli 800 mg. Se non si nota tossicita`, si possono somministrare 6 mg/Kg in 6a, 8a,10
a, 12a giornata, mentre nessuna somministrazione deve essere effettuata in 5 a, 7a, 9a, 11a
giornata. La terapia deve essere sospesa alla fine del 12-o giorno anche se non si manifestanosegni di tossicita`. I pazienti a rischio e quelli defecati, dovrebbero ricevere 6 mg/Kg per giorno
per 3 giorni consecutivi. Se non compaiono manifestazioni di tossicita` si possono sommini-strare 3 mg/Kg alla 5
a, 7a, 9a giornata, fino a che non si verifichi tossicita`. Nessuna terapia deve
essere somministrata alla 4a, 6a, 8a giornata. La dose totale giornaliera non dovrebbe superarei 400 mg. Una sequenza di somministrazione endovenosa appartenente all`uno o all`altro schema costituisce un "ciclo di terapia". La terapia deve essere subito interrotta al comparire di segnidi tossicita`. T
ERAPIA DI MANTENIMENTO:
nei casi in cui la tossicita` non rappresenta un problema,si prosegue la terapia adottando uno o l`altro schema: 1) Ripetere la somministrazione con il
medesimo dosaggio della precedente ogni 30 giorni dall`ultimo trattamento. 2) Quando i segnidi tossicita` manifestatasi in seguito al ciclo iniziale di terapia sono diminuiti, somministrare una terapia di mantenimento di 10-15 mg/Kg/settimana e ricorrere a dosi inferiori nei pazienti a ri-schio. Adattare il dosaggio a seconda delle reazioni avute dal paziente al precedente trattamento. Alcuni pazienti hanno ricevuto da 9 a 45 cicli di trattamento per un periodo compreso tra 12e 60 mesi. I
NFUSIONE:
una dose giornaliera di 15 mg/Kg, ma non superiore ad 1 gr per infusione,da diluire in 500 ml di destrosio 5% per iniezione o sodio cloruro 0,9% per iniezione e somministrata per infusione endovenosa alla velocita` di 40 gocce al minuto in 4 ore. In alternativa, ladose giornaliera puo` essere infusa per 30-60 minuti, oppure con una infusione continua durante le 24 ore. Questa dose giornaliera va somministrata i giorni successivi fino a che non si riscon-trano segni di tossicita` oppure fino a che non si e` somministrata una dose di 12-15 gr. Questa sequenza di iniezioni costituisce un "ciclo" di terapia. Alcuni pazienti hanno ricevuto fino a 30gr. con una dose giornaliera massima fino ad 1 gr. L`intervallo tra due cicli dovrebbe essere di 4/6 settimane. Uso in pediatria: La sicurezza e l`efficacia del fluorouracile nei bambini non e` sta-ta ancora stabilita. Uso negli anziani: I pazienti anziani presentano piu` frequentemente diminuzione della funzionalita` renale correlata all`eta`, che rende necessaria una riduzione del dosaggionei pazienti sottoposti a terapia con fluorouracile. Terapia combinata: Qualsiasi terapia che determini un aumento dello stress nel paziente, interferisca con la nutrizione o deprima le funzio-nalita` del midollo osseo, puo` aumentare la tossicita` del fluorouracile.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
LINEE GUIDA PER LA MANIPOLAZIONE DEI FARMACI CITOTOSSICI.Somministrazione. Deve essere somministrato solo sotto la diretta supervisione di un medico con esperienza nell`uso dei farmaci citostatici. Preparazione: 1) Il fluorouracile va approntatoper l`uso solo da professionisti esperti nella sua manipolazione; 2) Le operazioni come la ricostituzione delle polveri e il trasferimento nelle siringhe devono essere condotte solo in adattearee appositamente designate (preferibilmente sotto cappa a flusso laminare adeguata per trattare composti citotossici); 3) Il personale che esegue tali operazioni deve essere adeguatamen-te protetto da camici, guanti e occhiali di sicurezza; 4) Il personale femminile in stato di gravidanza non deve maneggiare queste sostanze. Contaminazione: a) In caso di contatto ac-cidentale con la cute o gli occhi, la zona deve essere lavata abbondantemente con acqua o salina normale. Per curare la momentanea irritazione della pelle e` possibile utilizzare una cremablanda. Consultare lo specialista in caso di contatto accidentale con gli occhi oppure se il farmaco viene inalato o ingerito. b) In caso di spandimento, gli operatori dovrebbero indossareguanti e raccogliere la soluzione con una spugna tenuta nella zona di lavoro appositamente per questo scopo. Lavare la superficie due volte con acqua. Riporre la soluzione, la spugna e il ma-teriale inquinato in una busta di plastica e sigillarla. Eliminazione. Le siringhe, il contenitore, il materiale assorbente, la soluzione e altro materiale contaminato vanno riposti in una busta diplastica doppia o in altri contenitori impermeabili e quindi inceneriti a 700-oC.
SOVRADOSAGGIO:
Manifestazioni: la possibilita` che si verifichi sovradosaggio con fluorouracile e`difficile proprio in virtu` delle condiazioni di somministrazione. Tuttavia, i sintomi che preannunciano un sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni gastrointestinali e sanguina-mento, diminuzione della funzionalita` midollare (incluso il verificarsi di trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi). Trattamento: Non si e` a conoscenza di un antidoto specifico. I pa-zienti in cui si e` verificato un sovradosaggio di fluorouracile, dovranno essere attentamente monitorati per almeno 4 settimane. Dovra` essere adottata una appropriata terapia, in casocompaiano anormalita`.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare al di sotto dei 25-oC, lontano dalla luce. Nonconservare in frigorifero ne` congelare.
STABILITA`:
Attenzione: Il prodotto non contiene conservanti. Dopo l`uso va gettato anche se utilizzato solo parzialmente. Se diluito con tecnica asettica con adatte soluzioni perfusionali le risultanti soluzioni possono essere conservate fino a 24 ore tra i 2-oC e gli 8-oC. L`utilizzatore e`pertanto responsabile sia della modalita` che della durata di conservazione del farmaco diluito. Il pH del fluorouracile iniettabile BP e` 8,9 e il prodotto e` stabile ad un pH compreso tra 8,5-9,1.Se si forma un precipitato a seguito dell`esposizione alle basse temperature, questo puo` essere riportato in soluzione agitando e riscaldando la soluzione a 60-oC. Prima dell`uso lasciare raffreddare a temperatura corporea. Il prodotto non deve essere usato se il suo colore e` marroneo giallo scuro.
INCOMPATIBILITA`:
Il metotressato, il metronidazolo, il folinato di calcio, l`allopurinolo e la cimetidinamodulano l`efficacia antitumorale del fluorouracile in quanto influenzano la disponibilita` del farmaco attivo. Il 5-fluorouracile e` incompatibile con il carboplatino, cisplatino, citarabina, diaze-pam, doxorubicina e con altre antracicline e probabilmente anche con il metotressato. Le soluzioni di fluorouracile sono alcaline e pertanto si raccomanda di evitare di aggiungere a que-ste soluzioni farmaci o preparazioni acide.