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FLUDARA

SCHERING SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Fludarabina fosfato (equivalente a fludarabina-5-diidrogeno fosfato) 50 mg.
ECCIPIENTI:
Mannitolo 50 mg. Per portare il pH a 7,7 e` presente idrossido di sodio.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Farmaci antineoplastici.
INDICAZIONI:
Trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B con in-sufficiente riserva midollare, che non hanno risposto o la cui malattia e` progredita durante o
dopo trattamento con almeno un protocollo terapeutico standard contenente un agente alchi-lante.
CONTROINDICAZIONI:
E` controindicato nei pazienti che presentino ipersensibilita` al prodotto o aisuoi componenti, in pazienti con compromessa funzionalita` renale con clearance della creatinina < 30ml/min ed in pazienti con anemia emolitica scompensata. E` controindicato in gravi-danza e durante l`allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
I piu` comuni effetti collaterali comprendono mielosoppressione (neutropenia,trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: affaticamento, debolezza, stomatite, malessere gene-rale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esitiletali di gravi eventi avversi. Gli effetti collaterali piu` frequentemente riportati e le reazioni piu` chiaramente correlate all`assunzione del farmaco vengono qui di seguito elencati suddivisi inbase al distretto corporeo interessato, senza riferimento alla loro gravita`. Le loro frequenze (comuni >=1%, occasionali >=0,1% e <1%) sono basate sui dati delle sperimentazioni cliniche indi-pendentemente dalla correlazione causale con Fludara. Gli eventi rari (<0,1%) sono stati rilevati principalmente dall`esperienza successiva all`immissione in commercio. Stato fisico generale.Sono stati comunemente osservati infezioni, febbre, affaticamento, debolezza, malessere generale, brividi. Sistema ematopoietico e linfatico. Eventi ematologici (neutropenia, trombocito-penia e anemia) sono stati riscontrati nella maggior parte dei pazienti trattati con Fludara. La mielosoppressione puo` essere grave e da accumulo. L`effetto prolungato di Fludara sulla ridu-zione del numero dei linfociti-T puo` condurre ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, comprese quelle dovute alla riattivazione virale latente, come ad esempio laleucoencefalopatia multifocale progressiva. Fenomeni autoimmuni clinicamente significativi sono stati occasionalmente riscontrati in pazienti trattati con Fludara. Disturbi metabolici e nu-trizionali. La sindrome da lisi tumorale e` stata osservata in pazienti affetti da LLC trattati con Fludara. Questa complicanza puo` includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosimetabolica, iperkaliemia, ematuria, formazione di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale. L`insorgenza di questa sindrome puo` essere preannunciata da dolore al fianco edematuria. Edema e` stato riscontrato comunemente. Occasionalmente possono riscontrarsi modificazioni dei livelli degli enzimi epatici e pancreatici. Sistema nervoso. Comunemente si os-serva neuropatia periferica. Stato confusionale e` stato riscontrato occasionalmente. Coma e agitazione compaiono raramente. Organi di senso. Disturbi visivi sono eventi comuni nei pa-zienti trattati con Fludara. In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecita`. Sistema respiratorio. In associazione con il trattamento con Fludara si manifesta comunementepolmonite. Si sono inoltre osservate occasionalmente reazioni di ipersensibilita` polmonare verso Fludara (infiltrati polmonari/polmoniti interstiziali/fibrose) associate a dispnea e tosse. Ap-parato digerente . Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni. Emorragia gastrointestinale, principalmente correlata alla trom-bocitopenia, e` stata riscontrata in pazienti trattati con Fludara. Sistema cardiovascolare. In pazienti trattati con Fludara sono stati osservati rari casi di insufficienza cardiaca e aritmia.Sistema urogenitale. Rari casi di cistite emorragica sono stati riferiti in pazienti trattati con Fludara. Cute e annessi. Rash cutanei sono stati riportati comunemente in pazienti trattati con Flu-dara. In rari casi puo` svilupparsi sindrome di Steven-Johnson o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Nel corso di studi clinici di aggiustamento della posologia nei quali Flu-dara e` stato somministrato ad alte dosi a pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi
effetti neurologici, comprendenti cecita`, coma e morte. Questa grave tossicita` a livello del si-stema nervoso centrale e` stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m2/die per 5-7 giorni) di quelle consigliate per il trat-tamento della LLC. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC e` stata osservata una grave tossicita` a livello del sistema nervoso centrale. I pazienti devono essereattentamente sorvegliati in relazione all`eventuale comparsa di sintomi da effetti collaterali neurologici. Non e` conosciuto l`effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema ner-voso centrale. Comunque, nell`ambito di alcuni studi condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono statisomministrati fino a 26 cicli di terapia. Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con precauzione e dopo un`attenta valutazione del rischio/beneficio.Cio` riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. Nonvi sono dati disponibili riguardo l`uso di Fludara in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, Fludara deve essere impiegato con cautela e somministrato se il bene-ficio atteso supera ogni potenziale rischio. Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno stu-dio di fase I condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir e` stato di 13 giorni (range 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (range 2-32) per lepiastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Puo`essere osservata mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia e` spesso reversibile, la somministrazione di Fludara richiede un accurato moni-toraggio ematologico. Fludara e` un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati alloscopo di evidenziare segni di tossicita` ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l`insorgenza di anemia, neutro-penia e trombocitopenia. Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara e` stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l`ospite associata a tra-sfusione (reazione verso l`ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). Con frequenza elevata l`esito di tale malattia e` stato fatale. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni eche siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. In alcuni pazienti e` stato osservato un peggioramento o riacutizzazione reversibili dipreesistenti lesioni tumorali della cute durante o successivamente alla terapia con Fludara. La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si e` manifestata in pazienti congrossa massa tumorale. Poiche` Fludara puo` indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di svilup-pare questa complicazione. Indipendentemente dalla presenza nell`anamnesi del paziente di
processi autoimmuni o di risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successiva-mente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunita` (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans)che hanno posto in pericolo la vita del paziente e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica hanno sviluppato una recidiva del pro-cesso emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici. Pazienti in trattamentocon Fludara devono essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni correlabili all`anemia emolitica autoimmune (riduzione dell`emoglobina associata ad emolisi e positivita`del test di Coombs). In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi paragrafo precedente) e somministrazione di pre-parazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti piu` comuni per l`anemia emolitica autoimmune. La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F-ara-A pre-senta una correlazione con la clearance della creatinina: questo e` indice dell`importanza dell`escrezione renale per l`eliminazione del prodotto. I pazienti con ridotta funzionalita` renalehanno evidenziato un`aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F-ara-A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con alterata funzionalita` renale (clearance della creatinina <70 ml/min). Percio` nel caso che le condizioni cliniche depongano per una compromissione renale, o in pazienti di eta` superiore a 70 anni, deve essere misurata la clearance della creatinina.Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutarela tossicita`. Il trattamento con Fludara e` controindicato se la clearance della creatinina e` < 30 ml/min. Poiche` i dati relativi all`uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deveessere usata prudenza nella somministrazione di Fludara in questi pazienti. Non vi sono dati disponibili in merito all`impiego di Fludara nei bambini, pertanto se ne sconsiglia l`uso in tali sog-getti. Le donne in eta` fertile, cosi` come gli uomini, dovranno adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l`interruzione dello stesso. Durante e dopo trat-tamento con Fludara devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. Fludara e` un medicinale utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in ambiente ad esso assimilabile.
AVVERTENZE SPECIALI:
Non e` stata valutata l`influenza del trattamento con Fludara sulla capacita` diguidare o di usare macchine.
NOTE:
Manipolazione ed eliminazione: Fludara non deve essere maneggiato da personale in statodi gravidanza. Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione ed eliminazione, in accordo alle linee guida usate per i farmaci citotossici. Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto venuto a contatto con Fludara deve essere distrutto mediante incenerimen-to. Si raccomanda comunque cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di Fludara. E` consigliato l`uso di guanti di latex e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali. In caso di contatto della soluzione conpelle o mucose, lavare accuratamente la parte con acqua e sapone. In caso di contatto della
soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Evitare l`esposizione per inalazione.
USO IN GRAVIDANZA:
Fludara non deve essere usato in gravidanza. E` necessario raccomandare alledonne in eta` fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se
dovesse verificarsi una gravidanza. Una esperienza limitatissima sull`uomo avvalora i dati distudi di embriotossicita` negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche. Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato unpassaggio della fludarabina fosfato e/o dei suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare. L`allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con Fludara. Non e` ancoraaccertato se il farmaco sia escreto nel latte materno. Vi e` comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.
INTERAZIONI:
In uno studio clinico condotto con Fludara associato a pentostatina (deossicofor-micina) per il trattamento delle leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si e` evidenziata
un`alta incidenza non accettabile di tossicita` polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindil`uso di Fludara associato a pentostatina. L`efficacia terapeutica di Fludara puo` essere ridotta dall`uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori dell`uptake della adenosina.
POSOLOGIA:
Fludara deve essere preparato per l`uso parenterale, aggiungendo acqua sterile perpreparazioni iniettabili in condizioni di sterilita`. Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile
per preparazioni iniettabili la polvere si dissolvera` completamente entro 15 secondi. Ogni mldella soluzione preparata conterra` 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e idrossido di sodio per portare il pH a 7,7. Il valore del pH del prodotto finale e` compreso tra 7,2 e 8,2.Negli studi clinici il prodotto e` stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio al 5% o di soluzione con cloruro di sodio 0,9%. Si raccomanda di somministrare Fludara esclusivamente per via en-dovenosa. Non sono mai stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuoridella vena deve essere evitata. Fludara deve essere somministrato sotto la supervisione di un / medico con esperienza nell`uso di farmaci antitumorali. A DULTI. La dose consigliata di Fludarae` di 25 mg di fludarabina fosfato per m
2 di superficie corporea somministrata normalmente per
via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Ogni flacone, contenente sostanza lio-filizzata, deve essere ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Ogni ml
della soluzione preparata conterra` 25 mg di fludarabina fosfato. Nei pazienti con ridotta funzio-nalita` renale le dosi devono essere adattate. Se la clearance della creatinina e` compresa tra 30 e 70 ml/min., la dose deve essere ridotta fino al 50% e deve essere instaurato uno stretto mo-nitoraggio ematologico per valutare la tossicita`. Il trattamento con Fludara e` controindicato in caso di clearance della creatinina inferiore ai 30 ml/min. La dose richiesta (calcolata in basealla superficie corporea del paziente) viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione a basedi cloruro di sodio 0.9%. In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, puo` essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione NaCl 0.9% e infusa in circa 30 minuti. La durata otti-male del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilita` del farmaco. Si raccomanda di somministrare Fludara sino al raggiungimento della risposta massima (remissione completao parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento deve essere sospeso. B
AMBINI. L`efficaciae la tollerabilita` di Fludara nei bambini non sono ancora state stabilite.
SOVRADOSAGGIO:
Elevate dosi di Fludara sono state associate a tossicita` irreversibile a carico delSNC caratterizzata da cecita` ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto specifi-co in caso di sovradosaggio di Fludara. In tale evenienza si consiglia di interrompere la somministrazione del farmaco e di instaurare una terapia di sostegno.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Validita
`:
36 mesi.
STABILITA`:
Una volta ricostituita la soluzione, Fludara deve essere utilizzato entro 8 ore. Fludara non contiene conservanti antimicrobici: devono quindi essere adottate tutte le precauzioni ne-cessarie per assicurare la sterilita` delle soluzioni preparate.