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FAXINE


FAXINE
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
FAXINE 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato.
FAXINE 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
--------------------------------------
CAPSULE RIGIDE A RILASCIO PROLUNGATO DA 75 MG:
venlafaxina
cloridrato ng 84,85 (pari a 75 mg di venlafaxina base);
CAPSULE RIGIDE A RILASCIO PROLUNGATO DA 150 MG:
venlafaxina
cloridrato mg 169,7 (pari a 150 mg di venlafaxina base).
Il rilascio del principio attivo e` controllato tramite la
diffusione attraverso la membrana di rivestimento degli sferoidi
contenuti nella capsula e non e` pH-dipendente.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
FAXINE 75 mg: capsule a rilascio prolungato per uso orale di
colore pesca opaco in confezione da 14
FAXINE 150 mg: capsule a rilascio prolungato per uso orale di
colore arancio scuro opaco in confezione da 10
FAXINE 75 mg: capsule rigide a rilascio prolungato per uso orale
di colore pesca opaco in confezione da 28
FAXINE 150 mg: capsule rigide a rilascio prolungato per uso orale
di colore arancio scuro opaco in confezione da 28
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato e` indicato per il
trattamento di tutti i tipi di depressione, compresa la
depressione accompagnata da ansia.
FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato e` inoltre indicato
per il trattamento, anche a lungo termine, dell`ansia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Si raccomanda di assumere il farmaco con il cibo. Ogni capsula
deve essere ingerita intera con del liquido. Non dividere,
rompere, masticare o mettere la capsula in acqua. FAXINE a
rilascio prolungato deve essere assunto in un`unica dose la
mattina o la sera, all`incirca sempre alla stessa ora. Ai pazienti
in trattamento con Faxine compresse a rilascio normale, puo`
essere prescritto FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato al
dosaggio equivalente piu` vicino (mg/die). Tuttavia, adeguamenti
individuali del dosaggio possono rendersi necessari.
DOSAGGIO USUALE
DEPRESSIONE
Il dosaggio normalmente consigliato per FAXINE capsule rigide a
rilascio prolungato nel trattamento della depressione e` di 75 mg
al giorno, somministrati in una unica dose.
Se necessario il dosaggio di FAXINE capsule rigide a rilascio
prolungato puo` essere aumentato in dosi incrementali di 75 mg al
giorno ad intervalli non inferiori a quattro giorni. Il dosaggio
puo` essere aumentato fino a 225 mg al giorno in pazienti con
depressione moderata e fino a 375 mg al giorno in pazienti con
depressione grave.
Le suddette raccomandazioni si basano sui risultati ottenuti dagli
studi clinici, nei quali FAXINE a rilascio prolungato e` stato
somministrato prevalentemente a dosaggi da 75 a 375 mg al giorno
in somministrazione unica. Con il dosaggio di 75 mg l`attivita`
antidepressiva e` stata osservata dopo due settimane di
trattamento.
ANSIA
Il dosaggio normalmente consigliato per FAXINE capsule rigide a
rilascio prolungato nel trattamento dell`ansia e` di 75 mg al
giorno, somministrati in una unica dose.
Nel caso che dopo due settimane un ulteriore miglioramento clinico
sia richiesto, il dosaggio puo` essere aumentato a 150 mg al
giorno, somministrati in un`unica dose. Se necessario, il dosaggio
puo` essere ulteriormente aumentato fino a 225 mg al giorno,
somministrati in dose unica. Gli aumenti di dosaggio dovrebbero
essere effettuati ad intervalli di circa 2 settimane o piu`, e
comunque non ad intervalli inferiori a quattro giorni.
Con il dosaggio di 75 mg, l`attivita` ansiolitica e` stata
osservata dopo 1 settimana di trattamento.
SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
Quando si interrompe la terapia con venlafaxina, si raccomanda una
riduzione graduale del dosaggio. E` necessario un periodo di
riduzione graduale di almeno due settimane se la venlafaxina e`
stata utilizzata per piu` di 6 settimane (vedere paragrafo 4.8
"Effetti indesiderati"). Negli studi clinici con la venlafaxina in
capsule rigide a rilascio prolungato la riduzione del dosaggio e`
stata effettuata diminuendo di 75 mg la dose giornaliera ad
intervalli di una settimana.
Il periodo di riduzione graduale puo` dipendere dalla dose, dalla
durata della terapia e dal singolo paziente.
I pazienti devono essere avvertiti di consultare il proprio medico
prima di interrompere bruscamente l`assunzione di FAXINE.
PAZIENTI CON ALTERAZIONI RENALI O EPATICHE
Pazienti con alterazioni renali e/o epatiche devono assumere
dosaggi piu` bassi di venlafaxina. In questi pazienti puo` essere
necessario iniziare il trattamento con FAXINE compresse a rilascio
normale. In pazienti con una velocita` di filtrazione glomerulare
compresa tra 10 e 70 ml/min. Si raccomandano riduzioni del 25-50%
della dose totale giornaliera. La dose totale giornaliera di
venlafaxina deve essere ridotta del 50% in pazienti sottoposti ad
emodialisi.
Nei pazienti sottoposti a dialisi, meno del 5% della dose e` stata
ritrovata nel liquido di dialisi sotto forma di venlafaxina o ODV.
Nonostrante cio` si raccomanda di non somministrare la dose
giornaliera di FAXINE nei pazienti sottoposti a dialisi, prima del
completamento del trattamento dialitico.
In pazienti con insufficienza epatica moderata si raccomanda un
dosaggio ridotto del 50%. Per alcuni pazienti devono essere
valutate riduzioni superiori al 50%.
Ulteriori diminuzioni del dosaggio dovrebbero essere considerate
in pazienti con insufficienza epatica piu` grave, ed e` necessario
tenere questi pazienti sotto stretto controllo medico.
PAZIENTI ANZIANI
Non e` necessario un adattamento specifico del dosaggio della
venlafaxina nei pazienti anziani esclusivamente per ragioni
d`eta`. Comunque, come con tutti gli altri farmaci, il prodotto
deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. Particolare
attenzione deve essere prestata nell`aumentare la dose.
MANTENIMENTO/CONTINUAZIONE/TRATTAMENTO PROLUNGATO
Il medico dovrebbe valutare periodicamente l`utilita` del
trattamento prolungato FAXINE capsule rigide a rilascio
prolungato, individualmente per ogni paziente. In genere, e`
comunemente accettato che episodi acuti di depressione maggiore
richiedono diversi mesi o piu` di terapia farmacologica
prolungata.
L`ansia spesso si protrae per molti anni e generalmente richiede
un trattamento a lungo termine. FAXINE ha dimostrato di essere
efficace durante la terapia a lungo termine (fino a 12 mesi nella
depressione e fino a 6 mesi nell`ansia).
USO NEI BAMBINI
La sicurezza e l`efficacia in soggetti sotto i 18 anni di eta` non
sono state stabilite e quindi l`uso del farmaco non e`
raccomandato in questi casi.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti. Ipersensibilita` verso altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico.
Uso concomitante di FAXINE con qualsiasi farmaco inibitore delle
monoaminossidasi (I-MAO) (vedere al paragrafo "Avvertenze speciali
e precauzioni per l`uso").
Non si deve iniziare l`assunzione di FAXINE se non sono trascorsi
almeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-IMAO;
un periodo piu` breve puo` essere giustificato in caso di I-MAO
reversibile (Vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e
precauzioni per l`uso").
La somministrazione della vanlafaxina deve essere interrotta
almeno 7 giorni prima dell`inizio del trattamento con qualunque I-
MAO (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni medicamentose ed altre").
La sicurezza di FAXINE non e` dimostrata nelle cardiopatie
ischemiche, pertanto l`uso di FAXINE e` da riservare, a giudizio
del medico, ai casi di assoluta necessita`.
Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a
seguito di somministrazione di FAXINE non e` escluso; pertanto,
l`uso di FAXINE in gravidanza e/o nell`allattamento e` da
riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessita`.
La sicurezza e l`efficacia in soggetti sotto i 18 anni di eta` non
sono state stabilite e quindi l`uso del farmaco non e`
raccomandato in questi casi.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
POSSIBILITA` DI INTERAZIONE CON INIBITORI DELLE MONOAMINOOSSIDASI
(I-MAO)
Reazioni avverse, talvolta di entita` grave, sono state
riscontrate nei casi in cui la venlafaxina e` stata somministrata
subito dopo la sospensione di un farmaco inibitore delle
monoaminossidasi (I-MAO) o quando la terapia con un I-MAO e`
iniziata subito dopo la sospensione della venlafaxina. Gli effetti
collaterali osservati sono stati: tremore, mioclonia, sudorazione,
nausea, vomito, rossore, senso di testa vuota, ipertermia con
caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna,
epilessia e morte. Ipertermia, rigidita`, mioclonia, instabilita`
autonomica con possibilita` di rapide fluttuazioni dei segni
vitali, modificazioni dello stato psichico inclusa una notevole
agitazione in grado di sfociare nel delirio e nel coma, nonche`
stati simili alla sindrome neurolettica maligna sono stati
riferiti anche in caso di uso concomitante di inibitori selettivi
della serotonina (SSRI) con antidepressivi I-MAO. Ipertermia grave
ed epilessia, talvolta mortali, sono state riportate in caso di
uso concomitante di antidepressivi triciclici con I-MAO. Date
queste reazioni come anche le interazioni gravi, talvolta fatali,
riscontrate in caso di uso concomitante o immediatamente
consecutivo di I-MAO con altri antidepressivi con proprieta`
farmacologiche simili alla venlafaxina, E` ASSOLUTAMENTE
SCONSIGLIATO L`USO DI FAXINE A RILASCIO PROLUNGATO IN CONCOMITANZA
CON UN I-MAO O NEI 14 GIORNI SUCCESSIVI ALLA SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTO CON QUEST`ULTIMO. Sono necessari almeno 7 giorni di
sospensione del trattamento con FAXINE capsule rigide a rilascio
prolungato prima di poter iniziare il trattamento con un I-MAO
(vedere anche quanto riportato al paragrafo "Controindicazioni").
Le raccomandazioni summenzionate sul lasso di tempo specifico
intercorrente tra l`interruzione del trattamento con un I-MAO e
l`inizio della terapia con FAXINE si basano sulle considerazioni
riguardanti I-MAO IRREVERSIBILI. Il periodo di tempo necessario
tra l`interruzione di un I-MAO REVERSIBILE, moclobemide e l`inizio
della terapia con FAXINE puo` essere inferiore a 14 giorni.
Comunque, in considerazione del rischio delle reazioni avverse
descritte prima per gli I-MAO, deve essere assicurato un adeguato
periodo di wash-out quando si passa dalla moclobemide alla terapia
con FAXINE. La determinazione di un adeguato periodo di wash-out
deve prendere in considerazione le proprieta` farmacologiche della
moclobemide e l`esame clinico del paziente individuale.
USO PEDIATRICO
La sicurezza e l`efficacia in soggetti sotto i 18 anni di eta` non
sono state stabilite e quindi l`uso del farmaco non e`
raccomandato in questi casi.
PAZIENTI ANZIANI
Non e` necessario un adattamento specifico del dosaggio della
venlafaxina esclusivamente per ragioni d`eta`. Comunque, come con
tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con
cautela nei pazienti anziani. Particolare attenzione deve essere
prestata nell`aumentare la dose.
AUMENTO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA
In alcuni pazienti trattati con venlafaxina e` stato riportato un
aumento della pressione sanguigna dose-correlato.
Durante gli studi clinici si sono verificati aumenti medi della
pressione diastolica in posizione supina di circa 2 mm Hg in
pazienti trattati con FAXINE in confronto a diminuzioni di circa 2
mm Hg in pazienti trattati con placebo. Gli aumenti medi della
pressione diastolica supina erano dose-correlati. In uno studio a
breve termine sulla valutazione della dose, i pazienti trattati
con un dosaggio giornaliero di FAXINE di 75 mg o di 150-225 mg
hanno mostrato aumenti minori della pressione diastolica supina
media; invece, pazienti trattati con i dosaggi piu` alti (da 300 a
375 mg/die) hanno avuto aumenti medi della pressione diastolica
supina di circa 4 mm Hg alla quarta settimana e di 7 mm Hg alla
sesta settimana. Il 5% dei pazienti (135/2817) trattati con FAXINE
durante gli studi clinici e` stato giudicato avere degli aumenti
prolungati della pressione diastolica supina.
Per quei pazienti che durante il trattamento con FAXINE presentano
un aumento prolungato della pressione sanguigna, e` necessario
considerare o una diminuzione del dosaggio o la sospensione del
trattamento.
In presenza di ipertensione trattata o di pressione del sangue
elevata, sembra che il trattamento con FAXINE non predisponga ad
ulteriori aumenti.
Si raccomanda di misurare la pressione sanguigna ai pazienti che
assumono venlafaxina.
MIDRIASI/GLAUCOMA
In associazione con la venlafaxina, si puo` verificare midriasi.
Si raccomanda che i pazienti con pressione intra-oculare
aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto,
siano monitorati accuratamente.
MANIA/IPOMANIA
Nell`esperienza pre-marketing, viraggi in mania/ipomania si sono
verificati nello 0,3% dei pazienti depressi trattati con FAXINE
capsule rigide a rilascio prolungato.
Non ci sono stati casi di mania/ipomania negli studi nell`ansia
condotti con FAXINE a rilascio prolungato.
Episodi di mania/ipomania si possono verificare in una piccola
proporzione di pazienti con disturbi dell`umore trattati con
antidepressivi, inclusa la venlafaxina. Il viraggio in
mania/ipomania e` stato riportato in un ristretto numero di
pazienti con disturbi affettivi trattati con altri antidepressivi
commercializzati. Come con tutti gli antidepressivi FAXINE a
rilascio prolungato deve essere introdotto con cautela in pazienti
con storia di mania.
MODIFICHE DEL PESO CORPOREO
Il trattamento con FAXINE induce un minimo cambiamento globale del
peso corporeo medio. Riduzioni statisticamente significative del
peso medio (minore 1 Kg) sono state notate durante i primi 5 mesi
di trattamento con FAXINE. Nel periodo successivo (dall`8o al 26o
mese di trattamento) sono stati notati aumenti statisticamente
significativi del peso medio fino a 2,5 Kg: un effetto spesso
osservato durante la terapia con antidepressivi triciclici.
L`aumento medio del peso corporeo osservato a fine trattamento e`
stato di 0,3 Kg, indicando cosi` che il trattamento con FAXINE
determina complessivamente un lieve cambiamento del peso corporeo.
Un aumento o perdita di peso clinicamente significativo durante
gli studi clinici e` stato osservato in meno dell`1% dei pazienti
trattati con FAXINE.
IPONATRIEMIA/SIADH
Casi di iponatriemia e/o di sindrome da inappropriata secrezione
di ormone antidiuretico (SIADH) si possono verificare con l`uso di
venlafaxina, generalmente in pazienti con deplezione di liquidi o
disidratati, inclusi i pazienti anziani e nei pazienti che
assumono diuretici.
Nell`esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni molto
rare di SIADH in pazienti anziani trattati con FAXINE. Anche se
gli eventi segnalati si sono verificati durante la terapia con
FAXINE, la correlazione con il farmaco e` sconosciuta. Rari casi
di iponatriemia, generalmente in pazienti anziani, sono stati
riportati con FAXINE, sono tornati alla normalita` dopo
sospensione del farmaco (vedere al paragrafo "Effetti
indesiderati"). La terapia con FAXINE nei pazienti anziani in
trattamento con diuretici o con deplezione di liquidi di altra
origine deve essere effettuata con cautela.
CONVULSIONI
Durante la terapia con venlafaxina si possono presentare
convulsioni. Lo 0,26% dei pazienti trattati con la venlafaxina nel
corso di tutti gli studi clinici preregistrativi condotti nella
depressione ha presentato convulsioni. Nessun caso di convulsioni
si e` verificato nei pazienti trattati con FAXINE capsule rigide a
rilascio prolungato, negli studi sulla depressione o sull`ansia.
FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato come tutti i farmaci
antidepressivi, deve essere somministrato con cautela nei pazienti
con storia di disturbi epilettici. Qualora si verificassero
convulsioni FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato deve
essere sospeso.
RASH CUTANEO
Durante tutti gli studi clinici preregistrativi effettuati con la
venlafaxina, si e` verificato rash cutaneo nel 3% dei pazienti.
Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di informare il
proprio medico nel caso si verificasse uno dei seguenti sintomi:
rash, orticaria, o un altro fenomeno di tipo allergico.
SANGUINAMENTO CUTE/MUCOSE
Il rischio di sanguinamento della cute e delle mucose puo`
aumentare in pazienti che assumono venlafaxina. Come con tutti gli
altri inibitori del re-uptake della serotonina, la venlafaxina
deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al
sanguinamento di queste zone.
POSSIBILE INTERAZIONI CON AGENTI PER LA PERDITA DI PESO
La sicurezza e l`efficacia della terapia con la venlafaxina in
combinazione con agenti per la perdita di peso, compresa la
fentermina, non e` stata stabilita. La somministrazione
contemporanea di venlafaxina cloridrato e di agenti per la perdita
di peso non e` raccomandata. La venlafaxina cloridrato non e`
indicata per la perdita di peso da sola o in combinazione con
altri prodotti.
SUICIDIO
Il rischio di suicidio deve essere considerato in tutti i pazienti
affetti da depressione. Allo scopo di ridurre il rischio di
sovradosaggio, deve essere prescritto il minor numero di capsule
rigide possibile di FAXINE in grado di ottenere il benessere del
paziente.
USO IN PAZIENTI CON PATOLOGIE CONCOMITANTI
L`esperienza clinica con FAXINE in pazienti con malattie
sistemiche concomitanti e` limitata. E` necessario usare cautela,
quando FAXINE e` somministrato a pazienti con malattie o
condizioni che potrebbero influenzare le risposte emodinamiche o
metaboliche.
FAXINE non e` stato studiato o usato in modo significativo in
pazienti con storia di recente infarto miocardico o malattia
cardiaca instabile. Percio` deve essere usato con cautela in
questi pazienti. I pazienti con queste diagnosi sono stati
sistematicamente esclusi dal qualsiasi studio clinico con il
prodotto. Non e` stata rilevata alcuna seria aritmia cardiaca nei
pazienti trattato con FAXINE e gli intervalli medi PR, QRS o QTc
non sono risultati prolungati in misura significativa. La
frequenza cardiaca media e` risultata aumentata di circa 3 battiti
al minuto durante il trattamento. Risultati clinicamente
significativi nell`esame dell`elettrocardiogramma sono stati
osservati nel 2,7% dei pazienti trattati con FAXINE, in confronto
all`1,1% dei pazienti trattati con placebo, senza che si
riscontrasse alcuna anormalita` con una frequenza uguale o
superiore allo 0,2% in ciascun gruppo.
AUMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA.
Si puo` verificare un aumento della frequenza cardiaca, in
particolare con i piu` alti dosaggi. Si deve prestare attenzione
ai pazienti con condizioni preesistenti che possano essere
compromesse da un aumento della frequenza cardiaca.
FAXINE deve essere assunto con particolare prudenza nei pazienti
affetti da aritmie cardiache, ipertensione arteriosa (ved.
"Effetti indesiderati"), ipertrofia prostatica e altre condizioni
stenosanti dell`apparato genitourinario e gastroenterico.
FARMACODIPENDENZA E ABUSO
Gli studi clinici non hanno evidenziato comportamenti di farmaco
dipendenza, sviluppo di tolleranza o aumenti di dosaggio nel
tempo. Studi in vitro hanno rivelato che la venlafaxina non ha
praticamente affinita` per i recettori degli oppiacei, delle
benzidiazepine, della fenciclidina (PCP), o dell`acido N-metil-D-
aspartico (NMDA). Nei roditori, la venlafaxina non ha mostrato
alcuna attivita` stimolante significativa del SNC. In studi
farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha
evidenziato alcuna significativa predisposizione all`abuso sia
come stimolante che come deprimente.
Gli studi clinici non hanno messo in evidenza comportamenti di
farmacodipendenza, sviluppo di tolleranza, o aumenti di dosaggio
nel tempo in pazienti trattati con la venlafaxina. Comunque non e`
possibile stabilire se un farmaco che agisce sul SNC possa essere
usato erroneamente, in modo improprio e/o con abuso. Pertanto, i
medici devono indagare nell`anamnesi dei pazienti circa
l`esistenza di una storia di abuso di farmaci e tenere questi
pazienti sotto stretto controllo osservandoli per qualsiasi
manifestazione di abuso o dipendenza con FAXINE capsule rigide a
rilascio prolungato, quali ad es. sviluppo di tolleranza, aumento
di dosaggio o comportamenti di farmacodipendenza.
SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO
E` ben noto che con gli antidepressivi si possono presentare
sintomi da sospensione dopo interruzione brusca del trattamento,
pertanto si raccomanda che il dosaggio di FAXINE venga
gradualmente ridotto ed il paziente tenuto sotto controllo (vedere
al paragrafo "Posologia e modo di somministrazione" ed "Effetti
indesiderati").
I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori
della ricaptazione della serotonina vanno somministrati con
cautela in pazienti che ricevano in concomitanza anticoagulanti,
farmaci che influenzano l`aggregazione piastrinica (FANS, acido
acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) o altri farmaci che possono
accrescere il rischio di sanguinamento.
Inoltre tali farmaci vanno somministrati con cautela nei pazienti
con precedenti di disordini della coagulazione.
Gli effetti indesiderati possono essere piu` frequenti durante
l`uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della seronina
(SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di
Hypericum perforatum.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
FARMACI INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI (I-MAO)
L`uso concomitante di FAXINE a rilascio prolungato e farmaci
inibitori delle monoaminossidasi e` controindicato (vedere al
paragrafo "Controindicazioni" e " Avvertenze Speciali e
Precauzioni per l`uso").
Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che
avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato
quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la
terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste
reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea,
vomito, vampate, capogiri e ipertermia con manifestazioni
rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, crisi epilettiche
e morte.
Come per tutti i farmaci esiste il potenziale di interazione
attraverso diversi meccanismi. Non sono stati condotti studi
clinici per valutare il beneficio dell`uso concomitante della
venlafaxina con altri farmaci antidepressivi. Il rischio derivante
dall`uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci che
agiscono sul SNC non e` stato valutato sistematicamente, eccetto
che per i farmaci descritti di seguito. Conseguentemente, si
raccomanda di usare cautela se e` richiesta la somministrazione
concomitante di FAXINE a rilascio prolungato e tali farmaci.
FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
IN BASE AL MECCANISMO DI AZIONE CONOSCIUTO DELLA VENLAFAXINA E IL
POTENZIALE PER LA SINDROME DA SEROTONINA, SI CONSIGLIA DI USARE
CAUTELA QUANDO LA VENLAFAXINA E` SOMMINISTRATA CONTEMPORANEAMENTE
AD ALTRI FARMACI CHE POSSONO INFLUENZARE I SISTEMI
NEUROTRASMETTITORIALI SEROTONINERGICI (COME I TRIPTANI, INIBITORI
SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA (SSR) O LITIO).
DIAZEPAM
Il diazepam non sembra modificare la farmacocinetica ne` della
venlafaxina ne` della O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina non ha
modificato la farmacocinetica e la farmacodinamica del diazepam e
del suo metabolita attivo, desmetildiazepam. Inoltre, la
somministrazione del FAXINE non ha influenzato gli effetti
psicomotori e psicometrici indotti dal diazepam.
LITIO
La farmacocinetica alla stato stazionario della venlafaxina e
della O-desmetilvenlafaxina non vengono modificate dalla
somministrazione contemporanea del litio. La venlafaxina inoltre
non modifica la farmacocinetica del litio (vedere anche sezione
"Farmaci che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale").
ETANOLO
E` stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta il
deterioramento delle capacita` mentali e motorie causato
dall`etanolo. Comunque, come con tutti gli altri farmaci attivi
sul SNC, i pazienti devono essere avvisati di evitare il consumo
di alcool durante l`assunzione di venlafaxina.
CIMETIDINA
Allo stato stazionario, e` stato dimostrato che la cimetidina
inibisce il metabolismo di primo passaggio della venlafaxina;
comunque, la cimetidina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica
del O-desmetilvenlafaxina. Nella maggior parte dei pazienti
l`attivita` farmacologica complessiva della venlafaxina piu` O-
desmetilvenlafaxina dovrebbe aumentare soltanto leggermente. Negli
anziani, nei pazienti con disfunzione epatica, e nei pazienti con
ipertensione preesistente, questa interazione potrebbe essere piu`
pronunciata. Per tali pazienti si raccomandano controlli clinici.
IMIPRAMINA
La venlafaxina non modifica la farmacocinetica dell`imipramina e
della 2-OH-imipramina. Comunque, la AUC, la Cmax e la Cmin della
desipramina aumentano di circa il 35% in presenza della
venlafaxina. C`e` stato un incremento della AUC della 2-OH-
desipramina da 2,5 a 4,5 volte. L`imipramina non modifica la
farmacocinetica della venlafaxina e dell`O-desmetilvenlafaxina.
Cio` deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati
contemporaneamente con venlafaxina ed imipramina.
ALOPERIDOLO
Uno studio di farmacocinetica con l`aloperidolo ha mostrato per
l`aloperidolo: una diminuzione del 42% nella clearance orale
totale, un incremento del 70% dell`AUC, un incremento del 88%
della Cmax ma nessun cambimaneto dell`emivita. Cio` dovrebbe
essere tenuto in considerazione in pazienti trattati
contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina.
INDINAVIR
Uno studio di farmacocinetica con l`indinavir ha mostrato una
diminuzione del 28% della AUCe del 36% della Cmax dell`indinavir.
L`indinavir non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e
della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa
interazione non e` noto.
WARFARIN
A seguito della somministrazione di venlafaxina in pazienti che
assumono warfarin, puo` verificarsi un potenziamento degli effetti
anticoagulanti.
RISPERIDONE
La venlafaxina ha aumentato l`AUC del Risperidone del 32% ma non
ha modificato significativamente il profilo farmacocinetico della
porzione totale attiva (Risperidone piu` 9-idrossirisperidone). Il
significato clinico di questa interazione non e` noto.
FARMACI CON UN ALTO GRADO DI LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE
La venlafaxina non ha un elevato grado di legame con le proteine
plasmatiche (27% legata, 30% ODV legata), percio` la
somministrazione della venlafaxina a pazienti che assumono un
altro farmaco altamente legato alle proteine non dovrebbe
presumibilmente aumentare la concentrazione libera dell`altro
farmaco.
FARMACI CHE INIBISCONO GLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450
INIBITORI DEL CYP2D6
Studi condotti in vitro ed in vivo hanno indicato che la
venlafaxina e` metabolizzata nel suo metabolita attivo, l`o-
demetilvenlafaxina, dal CYP2D6, l`isoenzima responsabile del
polimorfismo genetico osservato nel metabolismo di molti
antidepressivi. Pertanto, esiste la possibilita` di un`interazione
farmacologica tra FAXINE a rilascio prolungato e farmaci che
inibiscono il metabolismo mediato dal CYP2D6. Le interazioni da
farmaci che riducono il metabolismo della venlafaxina a o-
demetilvenlafaxina (vedere quanto detto sopra per l`imipramina)
potenzialmente aumentano le concentrazioni plasmatiche della
venlafaxina e diminuiscono quelle del metabolita attivo.
Tuttavia la concentrazione totale dei componenti attivi
(venlafaxina e ODV) non e` stata influenzata dalla
somministrazione di imipramina.
Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con metabolizzazione
mediata da CYP2D6, scarsa e elevata, la somma totale dei due
componenti attivi (venlafaxina e ODV) era simile nei due gruppi.
Pertanto non e` previsto alcun aggiustamento della dose quando la
venlafaxina e` co-somministrata con un inibitore del CYP2 D6.
INIBITORI DEL CYP3A4
Studi in vitro hanno messo in evidenza che la venlafaxina viene
probabilmente metabolizzata dal CYP3A4 in un metabolita minore,
meno attivo, la N-desmetil-venlafaxina.
Poiche` la via metabolica del CYP3A4 e` meno importante di quella
del CYP2D6 nel metabolismo della venlafaxina, l`interazione tra
farmaci che inibiscono i processi metabolici mediati dal CYP3A4 e
la venlafaxina e` potenzialmente poco rilevante sotto il profilo
clinico.
L`uso concomitante di venlafaxina con trattamenti farmacologici
con potenti inibitori sia del CYP2D6 che del CYP3A4, i principali
enzimi coinvolti nel metabolismo della venlafaxina, non e` stato
oggetto di studio. Per cui particolare cautela e` da osservare nel
caso di terapie che prevedano oltre a venlafaxina anche l`impiego
di farmaci in grado di produrre una forte inibizione simultanea di
questi sistemi enzimatici.
FARMACI METABOLIZZATI DAGLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450
Studi indicano che la venlafaxina e` un inibitore del CYP2D6
relativamente debole. La venlafaxina, in vitro, non inibisce il
CYP3A4, il CYP1A2 ed il CYP2C9. Cio` e` stato confermato da studi
IN VIVO con i seguenti farmaci: alprazolam (CYP3A4), caffeina
(CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4) e diazepam (CYP3A4 e CYP2C19).
FARMACI ANTI-IPERTENSIVI ED IPOGLICEMIZZANTI
E` stata condotta una valutazione retrospettiva degli effetti
verificatisi durante gli studi clinici in pazienti trattati con
FAXINE in concomitanza ad agenti anti-ipertensivi o
ipoglicemizzanti. Non e` emersa alcuna incompatibilita` tra la
venlafaxina e gli agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti.
ESPERIENZA POST-MARKETING
Dopo l`aggiunta della venlafaxina, sono stati segnalati casi di
aumentati livelli di clozapina coincidenti con il verificarsi di
effetti collaterali comprendenti convulsioni. Sono stati inoltre
segnalati casi di aumento del tempo di protrombina, tempo parziale
di tromboplastina o dell`INR (Rapporto Internazionale Unificato),
quando venlafaxina e` stata somministrata a pazienti in
trattamento con il warfarin.
TERAPIA ELETTROCONVULSIVANTE
I possibili benefici derivanti dalla terapia elettroconvulsivante
in pazienti sotto trattamento con venlafaxina non sono stati
oggetto di studio.
I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori
della ricaptazione della serotonina possono accrescere il rischio
di sanguinamento quando sono somministrati in concomitanza con
anticoagulanti o con farmaci che influenzano l`aggregazione
piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.)
(vedi anche sezione 4.4).
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
USO IN GRAVIDANZA
Non e` stata stabilita la sicurezza della somministrazione di
venlafaxina durante la gravidanza nella specie umana. La
venlafaxina deve essere somministrata alle donne in stato di
gravidanza soltanto se i benefici attesi sono superiori a
qualsiasi possibile rischio. Se la venlafaxina e` utilizzata fino
al momento o fino a poco prima del parto, e` necessario
considerare effetti da sospensione nel neonato.
La paziente deve essere informata che e` necessario consultare il
proprio medico nel caso essa sospetti di essere incinta o abbia
intenzione di intraprendere una gravidanza durante il trattamento
con FAXINE.
In uno studio sulla teratogenesi sui ratti, la venlafaxina e`
stata data per via orale a dosaggi fino a 80 mg/kg/die (circa 11
volte la dose umana massima consigliata). Tossicita` fetale
caratterizzata da ritardo della crescita e` stata osservata al
dosaggio di 80 mg/Kg/die; cio` puo` essere correlato alla
tossicita` materna a questi livelli di dosaggio. La sopravvivenza
fetale e lo sviluppo morfologico non sono stati influenzati da
alcun dosaggio.
Dopo la somministrazione della venlafaxina in ratti dal 15o
giorno di gravidanza al 20o giorno dopo il parto e` stata notata
una diminuzione dose-correlata della sopravvivenza e del peso
corporeo della prole in fase di pre-svezzamento nei gruppi
trattati con la venlafaxina a dosaggi di 30 mg/kg e 80 mg/kg
(approssimativamente 4 e 11 volte, rispettivamente la dose umana
massima raccomandata). Questa osservazione e` stata messa in
relazione alle ridotte cure materne, farmaco-correlate. La dose
senza effetto per la mortalita` della prole e` stata circa 1,4
volte la dose massima umana consigliata espressa in mg/kg.
In un altro studio sulla teratogenesi la venlafaxina e` stata
somministrata a conigli a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 12
volte la dose umana massima consigliata). La tossicita` fetale
sotto forma di riassorbimento e perdita del feto e` risultata
leggermente aumentata al dosaggio di 90 mg/kg/die; questi effetti
potrebbero essere correlati con la tossicita` materna.
Non sono stati osservati effetti teratogeni associati a
venlafaxina.
Sulla base del numero limitato di gravidanze verificatesi durante
gli studi di pre e post-marketing FAXINE non sembra prevenire il
concepimento. Sono stati riportati 14 casi di gravidanza (1,1%)
verificatesi in donne che hanno assunto FAXINE negli studi clinici
di fase II e III. Non si sono verificati casi di gravidanza in
donne al di sopra di 40 anni di eta`. Non ci sono studi con FAXINE
adeguati e ben controllati su donne gravide.
USO DURANTE L`ALLATTAMENTO
La venlafaxina e la O-desmetilvenlafaxina vengono escrete nel
latte umano; percio` si deve scegliere se interrompere
l`allattamento al seno o la somministrazione della venlafaxina.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Nei volontari sani, la venlafaxina non modifica le caratteristiche
psicomotorie, le capacita` cognitive, o le prestazioni complesse.
Comunque qualsiasi farmaco psicoattivo puo` alterare la capacita`
di giudizio, di pensiero, di reazione o le capacita` motorie e
pertanto i pazienti devono essere informati che occorre usare
cautela nella guida e nell`uso di macchinari pericolosi (comprese
le automobili).
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti indesiderati osservati piu` comunemente con l`uso di
FAXINE compresse a rilascio normale o FAXINE capsule a rilascio
prolungato negli studi controllati con placebo e non osservati con
la stessa incidenza fra i pazienti trattati con placebo sono
stati: disturbi a carico del sistema nervoso comprendenti: senso
di testa vuota, secchezza delle fauci, insonnia, nervosismo,
tremore e sonnolenza; disturbi gastrointestinali comprendenti
anoressia, stipsi, nausea e vomito; anomalie
dell`eiaculazione/orgasmo e impotenza nell`uomo, sudorazione,
visione offuscata e astenia.
L`incidenza di molti effetti collaterali osservati e` dose-
correlata. Generalmente gli effetti collaterali diminuiscono
d`intensita` e frequenza con il progredire del trattamento.
In studi clinici farmacologici condotti con FAXINE a rilascio
prolungato in soggetti non depressi e` stata osservata una
riduzione in gravita` (scala visuale analoga) degli episodi di
nausea di 2-3 volte inferiori in confronto al FAXINE a rilascio
normale. In studi clinici con FAXINE a rilascio prolungato
l`incidenza e l`adattamento alla nausea sono apparsi migliorati
rispetto al FAXINE a rilascio normale.
I seguenti effetti collaterali sono stati riportati in piu` di
5000 pazienti trattati con la venlafaxina durante tutti gli studi
clinici di pre-marketing. Sono stati inclusi tutti gli eventi
verificatisi tranne quelli per i quali la correlazione con il
famraco e` remota. In aggiunta, laddove il termine COSTART per un
evento e` risultato talmente generico da non fornire alcuna
informazione, esso e` stato sostituito da un termine piu`
appropriato. Benche` gli eventi riportati si siano verificati
durante il trattamento con la venlafaxina, non necessariamente
essi sono stati causati dal trattamento.
Gli eventi sono elencati per organi ed apparati e sono suddivisi
in ordine di frequenza decrescente secondo le seguenti
definizioni:
- effetti collaterali frequenti = effetti che si verificano in una
o piu` occasioni in almeno l`1% dei pazienti;
- effetti collaterali non frequenti = effetti che si verificano
con una frequenza dello 0,1-1%;
- effetti collaterali rari = effetti che si verificano con
frequenza inferiore allo 0,1%.
- effetti collaterali molto rari = effetti che si verificano con
frequenza inferiore allo 0,01%.
Gli effetti che si sono verificati con un`incidenza superiore al
3% o piu` sono contrassegnati dal simbolo #. Gli effetti che non
sono stati osservati con FAXINE a rilascio prolungato sono
riportati in carattere italico. Gli effetti che sono stati
riportati con FAXINE a rilascio prolungato solo negli studi
sull`ansia sono contrassegnati dal simbolo @.
EFFETTI GENERALI -
FREQUENTI:
dolore addominale #, lesione
accidentale #, astenia#/affaticamento, dolore dorsale#, dolore al
torace, brividi, febbre, sindrome influenzale#m cefalea#,
infezione#, dolore cervicale, dolore#;
NON FREQUENTI:
edema
facciale, LESIONE INTENZIONALE, malessere, candidosi, rigidita`
cervicale, overdose, dolore pelvico, reazione di
fotosensibilizzazione, tentativo di suicidio, sindrome da
interruzione;
RARI:
appendicite, odore del corpo, carcinoma,
cellulite, alitosi;
MOLTO RARI:
anafilassi.
APPARATO CARDIOVASCOLARE -
FREQUENTI:
ipertensione#, emicrania,
palpitazione, ipotensione ortostatica, tachicardia,
vasodilatazione# (principalmente vampate/rossore);
NON FREQUENTI:
angina pectoris, aritmie, extrasistoli, ipotensione, ipotensione
postulare, disturbi vascolari periferici (soprattutto piedi freddi
e/o mani fredde), sincope, tromboflebiti;
RARI:
artrite,
bigeminismo, bradicardia, blocco di branca, disturbi cardio-
vascolari (incluso il disturbo della valvola mitrale e
circolatorio), ischemia cerebrale, malattia arteriosa coronarica,
blocco atrio-ventricolare di 1o grado, insufficienza cardiaca,
emorragia mucocutanea, infarto miocardico, pallore, vene varicose,
insufficienza venosa;
MOLTO RARI:
prolungamento dell`intervallo
QT, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare (compresa
tachicardia torsade dei pointes).
APPARATO DIGESTIVO -
FREQUENTI:
anoressia#, stipsi#, diarrea#,
dispepsia#, eruttazione, flatulenza, aumento dell`appetito,
riduzione dell`appetito, nausea#, vomito#;
NON FREQUENTI:
bruxismo, colite, disfagia, esofagite, gastrite, gastroenterite,
ulcera gastrointestinale, gengivite, glossite, emorroidi, melena,
ulcerazione, monialisi orale, emorragia rettale, stomatite, edema
della lingua;
RARI:
cheilite, colecistite, colelitiasi, spasmi
esofagei, emorragia gastrointestinale, emorragia gengivale,
ematemesi, epatite, ileite, ostruzione intestinale, aumento della
salivazione, ittero, parotite@, proctite, feci liquide, discromia
della lingua.
SISTEMA ENDOCRINO -
RARI:
gozzo, ipertiroidismo, ipotiroidismo,
noduli della tiroide, tiroidite.
SISTEMA LINFATICO ED EMATICO -
FREQUENTI:
ecchimosi. NON
FREQUENTI:
anemia, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia,
trombocitemia, sanguinamento delle mucose, trombocitopenia.
RARI:
basofilia, cianosi, eosinofilia, linfocitosi, prolungamento del
tempo di sanguinamento.
FREQUENZA INDETERMINATA:
discrasia ematica
(comprese agranulocitosi, anemia aplastica, neutropenia e
pancitopenia).
SISTEMA METABOLICO E NUTRITIVO -
FREQUENTI:
edema, perdita di
peso, aumento del colesterolo plasmatico (particolarmente a
seguito di somministrazione prolungata e generalmente con i
dosaggi piu` elevati);
NON FREQUENTI:
aumento della fosfatasi
alcalina, iperglicemia, iperlipemia, ipopotassiemia, aumento delle
SGOT, aumento delle SGPT, sete, anormalita` dei test della
funzionalita` epatica, iposodiemia, aumento di peso;
RARI:
intolleranza all`alcool, bilirubinemia, aumento dell`azotemia,
aumento della creatinina, disidratazione, diabete mellito,
glicosuria, gotta, emocromatosi, ipercalcinuria, iperpotassiemia,
iperfosfatemia, iperuricemia, ipoglicemia, ipofosfatemia,
ipoproteinemia, uremia, epatite, sindrome da inappropriata
secrezione dell`ormone antidiuretico (SIADH).
SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO -
FREQUENTI:
artralgie, mialgie; NON
FREQUENTI:
artrite, artrosi, dolore osseo, speroni ossei, borsite,
crampi alle gambe, miastenia, tenosinovite;
RARI:
miopatia,
osteoporosi, osteosclerosi, frattura patologica, artrite
reumatoide, rottura tendinea.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE -
FREQUENTI:
sogni inconsueti#,
agitazione#, amnesia, ansia#, confusione, depersonalizzazione,
depressione#, senso di capogiro#, secchezza delle fauci#,
labilita` emozionale, ipertonia#, iperestesia, insonnia#,
diminuzione della libido#, nervosismo#, parestesie#, sonnolenza#,
tremore#, trisma, vertigini, sedazione;
NON FREQUENTI:
linguaggio
anormale, apatia, atassia, parestesia circumorale, stimolazione
del sistema nervoso centrale, euforia, allucinazioni, ostilita`,
ipercinesia, ipotonia, incoordinazione, reazioni maniacali,
mioclonia, neuralgia, neuropatia, reazioni paranoiche, psicosi,
stupore, torcicollo;
RARI:
portamento anormale, acatisia,
acinesia, abuso di alcool, afasia, bradicinesia, sindrome
buccoglossale, accidente cerebrovascolare, delusioni, dementia,
distonia, paralisi facciale, sindrome di Guillain-Barre,
ipercloridria@, ipocinesia, difficolta` nel controllo
dell`impulsivita`@, aumento della libido, perdita della
conoscenza, neurite, nistagmo, depressione psicotica, diminuzione
dei riflessi, aumento dei riflessi, idea al suicidio, convulsioni,
sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica; FREQUENZA
NON DETERMINATA:
delirio.
SISTEMA RESPIRATORIO -
FREQUENTI:
bronchite, aumento della tosse,
dispnea, faringite#, rinite#, sinusite#, sbadiglio;
NON FREQUENTI:
asma, congestione del torace, epistassi, iperventilazione,
laringismo, laringite, polmonite, alterazione della voce:
RARI:
atelettasia, emottisi, singhiozzo, ipoventilazione, ipossia,
pleurite, embolia polmonare, apnea nel sonno, aumento
dell`espettorato;
FREQUENZA NON DETERMINATA:
eosinofilia
polmonare.
CUTE E ANNESSI -
FREQUENTI:
prurito, rash#, sudorazione (compresa
sudorazione notturna)#;
NON FREQUENTI:
acne, alopecia, unghie
fragili, determatite da contatto, pelle secca, eczema, rash
maculopapulare, psoriasi, ipertrofia della pelle, orticaria;
RARI:
eritema nodoso, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide,
alterazione del colore dei capelli, foruncolosi, irsutismo,
leucoderma, rash petecchiale@, rash pustolare, seborrea, atrofia
della pelle, alterazione del colore della pelle, smagliature@,
rash vescicolobollare.
MOLTO RARI:
eritema multiforme, sindrome di
Stevens-Johnson.
SENSI SPECIALI -
FREQUENTI:
disturbi della visione, anomalie
dell`accomodazione#, midriasi, alterazione del gusto, tinnito; NON
FREQUENTI:
cataratta, congiuntivite, lesione corneale, diplopia,
secchezza oftalmica, dolore oftalmico, iperacusia, otite media,
alterazione del senso dell`olfatto, alterazione del senso del
gusto, fotofobia, perdita del gusto, difetto del campo visivo;
RARI:
blefarite, cromatopsia, edema congiuntivale, diminuzione del
riflesso pupillare, esoftalmo, sordita`, glaucoma, cheratite,
labirintite, miosi, papilledema, otite esterna, emorragia della
retina, sclerite, emorragia subcongiuntivale, uveite, disturbi del
corpo vitreo.
APPARATO UROGENITALE -
FREQUENTI:
anomalie
dell`eiaculazione/orgasmo nell`uomo*#, mancato raggiungimento
dell`orgasmo nell`uomo e nella donna*, dismenorrea*#, disuria,
disfunzione erettile, impotenza*#, metrorragia*, disturbi
prostatici (prostatite e ingrossamento della prostata)*, frequenza
urinaria, disturbi urinari (principalmente esitazione), vaginite*;
NON FREQUENTI:
orgasmo anomalo nella donna*, albuminuria,
amenorrea*, dolore vescicale, dolore mammario, cistite, ematuria,
leucorrea*, menorragia*, nicturia, poliuria, piuria, incontinenza
urinaria, ritenzione urinaria, urgenza urinaria, emorragia
vaginale*;
RARI:
aborto*, anuria, congestione mammaria,
ingrossamento mammario, cristalluria da calcio, cervicite*,
secrezione lattea nella donna*. mastopatia fibrocistica*,
ginecomastia*, ipomenorrea*, calcolosi renale, anomalie della
funzionalita` renale, dolore renale, mastite*, menopausa*, cisti
ovarica*, erezione prolungata*, oliguria@, orchite*@,
pielonefrite, salpingite*, urolitiasi, emorragia uterina*, spasmo
uterino*.
* Basato sul numero di uomini e donne come appropriato.
MODIFICA DEI TEST DI LABORATORIO
I parametri emato-chimici sono stati monitorati durante gli studi
clinici con FAXINE.
Una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo
trattato con placebo e` stata osservata solo per il colesterolo
totale.
La variazione media finale del colesterolo totale nel 2897
pazienti trattati con FAXINE era costituita da un aumento dei
valori di base di 3,21 mg/dl, variazione questa di significato
clinico sconosciuto.
Nell`esperienza post-marketing, ci sono state rare segnalazioni
spontanee di insufficienza cardiaca congestizia, aritmie, dolore
al torace, insufficienza cardiaca, ecchimosi ed emorragia, inclusa
emorragia cerebrale; sanguinamento delle mucose, anomalie dei tst
di funzionalita` epatica, iponatriemia e sindrome da inappropriata
secrezione dell`ormone antidiuretico SIADH, sindrome
serotoninergica (frequenza tra 0,1 e 1%) aumento del tempo di
sanguinamento, sindrome neuroletica maligna NMS (frequenza minore
0,1%), anafilassi (frequenza minore 0,01%).
Benche` le reazioni riportate si sono verificate durante la
terapia con FAXINE, la loro correlazione con il trattamento con
FAXINE non e` nota.
Gli effetti da sospensione sono stati valutati sia nel paziente
depresso che in quello ansioso. E` stato scoperto che
l`interruzione brusca del trattamento, la riduzione della dose e
la diminuzione graduale della venlafaxina a varie dosi sono
associate alla comparsa di nuovi sintomi, la frequenza dei quali
aumenta con l`aumentare dei dosaggi e con una durata piu` lunga
del trattamento.
E` ben noto che con gli antidepressivi si verifichino effetti da
sospensione del trattamento e percio` si raccomanda che il
dosaggio di qualsiasi formulazione della venlafaxina venga
diminuito gradualmente ed il paziente monitorato (vedere paragrafo
"Posologia e modo di somministrazione").
I seguenti sintomi sono stati riportati in associazione con una
interruzione brusca, o con una riduzione della dose, o con
l`interruzione graduale del trattamento: ipomania, ansia,
agitazione, nervosismo, confusione, insonnia o altri disturbi del
sonno, affaticamento, sonnolenza, parestesie, capogiri, vertigini,
cefalea, sudorazione, secchezza delle fauci, anoressia, diarrea,
nausea e vomito. La maggior parte delle reazioni da interruzione
sono lievi e si risolvono senza trattamento.
Raramente in seguito alla somministrazione di antidepressivi
inibitori della ricaptazione della serotonina si possono
verificare manifestazioni emorragiche quali ecchimosi, emorragie
ginecologiche, manifestazioni emorragiche a carico del tratto
gastrointestinale, della mucose o anche di altri distretti
dell`organismo.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
In studi tossicologici sugli animali i valori della DL50 orale per
la venlafaxina sono stati uguali a 45-90 volte la dose massima
raccomandata per l`uomo.
Nei pazienti trattati con FAXINE a rilascio prolungato, nelle
valutazioni di premarketing sulla depressione si sono verificati 2
casi di sovradosaggio acuto, sia con FAXINE da solo che in
combinazione con altri farmaci. Un paziente ha assunto una
combinazione di 6 g di FAXINE a rilascio prolungato e 2,5 mg di
lorazepam. Questo paziente e` stato ricoverato in ospedale, dove
e` stato sottoposto ad un trattamento sintomatico, ed e` guarito
senza alcun effetto sfavorevole.
L`altro paziente ha assunto 2,85 g di FAXINE a rilascio prolungato
ed ha riportato parestesie a tutti e quattro gli arti, comunque e`
guarito senza riportare conseguenze.
Ci sono stati due rapporti di sovradosaggio acuto con FAXINE a
rilascio prolungato negli studi sull`ansia. Un paziente aveva
assunto una combinazione di 0,75 g di FAXINE a rilascio
prolungato, 200 mg di paroxetina e 50 mg di zolpidem.
Questo paziente e` stato descritto come vigile, capace di
comunicare e leggermente insonnolito, e` stato ospedalizzato,
trattato con carbone attivato e guarito senza riportare
conseguenze.
L`altro paziente ha assunto 1,2 g di FAXINE a rilascio prolungato
ed ha riportato, 5 giorni dopo il sovradosaggio, modesto senso di
testa vuota, nausea, intorpidimento alle mani ed ai piedi,
intervalli caldo/freddo. Il paziente e` guarito e non ha avuto
altri problemi specifici.
Tra i pazienti trattati con FAXINE negli studi eseguiti in fase di
pre-marketing, si sono avuti 14 casi di sovradosaggio acuto da
FAXINE, da solo o in associazione ad altri farmaci e/o alcool.
Nella maggior parte dei casi la dose ingerita era pari a poche
volte la dose terapeutica usuale. I tre pazienti che assunsero le
dosi piu` alte, ingerirono circa 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g di
venlafaxina rispettivamente. Tutti i 14 pazienti si sono
ristabiliti senza sequele. La maggior parte dei pazienti non ha
accusato alcun sintomo. Tra i rimanenti pazienti il sintomo piu`
comunemente riportato e` stato la sonnolenza. Nel paziente che
assunse 2,75 g di FAXINE, si verificarono due episodi convulsivi
generalizzati e un prolungamento dell`intervallo QTc a 500 msec.,
contro un valore basale di 405 msec. Il paziente entro in coma e
fu necessario sottoportlo a rianimazione.
Tachicardia sinusale di grado lieve e` stata riportata in due dei
rimanenti pazienti.
Nell`esperienza di post-marketing il sovradosaggio di venlafaxina
si e` verificato prevalentemente in associazione ad altri farmaci
e/o alcool. Sono state riportate variazioni dell`ECG (quali,
prolungamento dell`intervallo di QT, blocco di branca,
prolungamento del QRS), tachicardia sinusale e ventricolare,
bradicardia, ipotensione, vertigini, alterazione dello stato di
coscienza (dalla semplice sonnolenza sino allo stato di coma),
crisi epilettiche e morte.
TRATTAMENTO IN CASO DI SOVRADOSAGGIO
Nel trattamento da sovradosaggio e` necessario prendere in
considerazione anche gli eventuali altri farmaci assunti dal
paziente. Il personale sanitario dovrebbe mettersi in contatto con
un centro anti-veleni per avere informazioni di carattere generale
sul trattamento dei sovradosaggi.
Sono raccomandate generali misure di supporto e sintomatiche;
devono essere monitorati la frequenza cardiaca e i segni vitali.
Quando c`e` rischio di aspirazione, si raccomanda di non indurre
il vomito.
La lavanda gastrica puo` essere indicata se effettuata subito dopo
l`ingestione o nei pazienti sintomatici. Anche la somministrazione
di carbone attivo puo` limitare l`assorbimento del farmaco.
Assicurare un`adeguata respirazione, ossigenazione e ventilazione.
La venlafaxina e l`ODV non sono considerate dializzabili in quanto
la clearance di entrambe le sostanze per tale via e` bassa;
pertanto la diuresi forzata, la dialisi, l`emoperfusione e la
exsanguinotrasfusione sono di dubbio beneficio in caso di
sovradosaggio.
Non e` noto nessun antidoto specifico per la venlafaxina.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
La venlafaxina e` un antidepressivo strutturalmente nuovo,
chimicamente non correlabile agli antidepressivi triciclici,
tetraciclicici e agli altri agenti antidepressivi disponibili.
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antidepressivi; Codice ATC N06AX16.
Il meccanismo di azione antidepressiva della venlafaxina nell`uomo
si ritiene correlato alla sua capacita` di potenziare l`attivita`
neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studi
preclinici hanno mostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita
maggiore, l`o-demetilvenlafaxina, sono potenti inibitori della
ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e inibitori
deboli del reuptake della dopamina. La venlafaxina e l`ODV sono
molto simili per quanto riguarda l`attivita` globale sulla
ricaptazione dei neurotrasmettitori e sul legame recettoriale.
Studi su animali mostrano che gli antidepressivi triciclici
possono ridurre la sensibilita` dei recettori Beta-adrenergici
dopo somministrazione cronica. Al contrario, la venlafaxina e l`o-
demetilvenlafaxina riducono la sensibilita` Beta-adrenergica sia
dopo somministrazione acuta (dose unica) che cronica. Questi
ultimi risultati possono indicare in piu` rapido inizio
dell`attivita` per la venlafaxina. La venlafaxina e l`o-
demetilvenlafaxina hanno efficacia molto simile per quanto
riguarda l`azione generale sulla ricaptazione dei
neurotrasmettitori e sul legame recettoriale.
La venlafaxina virtualmente non ha alcuna affinita` per i
recettori muscarinici, colinergici, H1-istaminergici o alfa1-
adrenergici nel cervello di ratti. L`attivita` farmacologica su
questi recettori puo` essere correlata a vari effetti sedativi,
cardiovascolari ed anticolinergici visti con altri farmaci
psicotropi.
La venlafaxina non possiede attivita` inibitoria sulle
monoaminossidasi (MAO).
Studi IN VITRO hanno rivelato che virtualmente la venlafaxina non
ha affinita` per i recettori oppiacei, benzodiazepinici, della
fenciclidina (PCP) o dell`acido N-metil-d-aspartico (NMDA).
Inoltre, la venlafaxina non induce rilascio di norepinefrina da
estratti di cervello. Nei roditori non ha una significativa
attivita` stimolante sul sistema nervoso centrale. In studi
farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha
evidenziato alcuna significativa predisposizione all`abuso ne`
come stimolante ne` come deprimente.
PAZIENTI CON DEPRESSIONE
L`efficacia di FAXINE (venlafaxina cloridrato) capsule rigide a
rilascio prolungato nel trattamento della depressione e` stata
stabilita in 2 studi controllati, a breve termine, a dose
variabile, controllati con placebo, condotti su pazienti adulti
ambulatoriali che incontravano i criteri DSM III-R o DSM-IV per la
depressione maggiore o per il disturbo depressivo maggiore.
Uno studio di 12 settimane nel quale e` stato utilizzato FAXINE a
rilascio prolungato a dosaggi compresi tra 75 e 150 mg/die (la
dose media for completers era di 136 mg/die) e uno studio di 8
settimane nel quale e` stato utilizzato FAXINE a rilascio
prolungato a dosaggi compresi tra 75 e 225 mg/die (la dose media
for completers era di 177 mg/die) hanno entrambi dimostrato la
superiorita` di FAXINE a rilascio prolungato rispetto al placebo
sul punteggio totale HAM-D, sul HAM-D Depressed Mood Item, sul
punteggio totale del MADRS, sula CGI scala di gravita` della
malattia, e sul CGI scala di miglioramento globale. In entrambi
gli studi, FAXINE a rilascio prolungato e` stato
significativamente piu` efficace rispetto al placebo per alcuni
fattori dell`HAM-D, incluso il fattore ansia/somatizzazione, il
fattore disturbo cognitivo, il fattore ritardo, cosi` come il
punteggio ansia psichica.
Uno studio di quattro settimane su pazienti ospedalizzati che
incontravano i criteri DSM-III-R per la depressione maggiore con
melancolia, nei quali veniva utilizzato FAXINE nella forma
farmaceutica a rilascio immediato a dosaggi compresi tra 150 e 350
mg/die (t.i.d. schedule) ha dimostrato la superiorita` di FAXINE
rispetto al placebo. La dose media in completers era di 136
mg/die.
PAZIENTI CON ANSIA
L`efficacia di FAXINE capsule rigide a rilascio prolungato nel
trattamento dell`ansia e` stata stabilita in 4 studi controllati
controllati con placebo. Questi studi sono stati condotti su
pazienti ambulatoriali, non depressi, diagnosticati secondo i
criteri del DSM-VI per il Disturbo da Ansia Generalizzata.
L`efficacia a breve termine di FAXINE a rilascio prolungato e`
stata dimostrata in 4 studi. I primi due studi avevano una durata
di 8 settimane e utilizzavano rispettivamente FAXINE a rilascio
prolungato a dosaggi di 75, 150 e 225 mg/die e 75 e 150 mg/die.
Gli altri due studi erano un`analisi delle prime 8 settimane di
trattamento di 2 studi a lungo termine nei quali venivano
utilizzati dosaggi di FAXINE a rilascio prolungato pari a 75-225
mg/die e 37,5, 65 e 150 mg/die. Ognuno dei quattro studi ha
dimostrato la superiorita` di FAXINE a rilascio prolungato
rispetto al placebo su almeno 5 delle seguenti scale di efficacia:
HAM-A punteggio totale, l`HAM-A fattore ansia psichica, la
Hospital Anxiety e Depression (valutazione dell`ansia), la CGI
scalda di gravita` della malattia cosi` come l`HAM-A anxious mood
item e tension item.
Due dei quattro studi hanno avuto una durata di 6 mesi. Questi due
studi, nei quali veniva utilizzato FAXINE a rilascio prolungato a
dosaggi di 75-225 mg/die e 37,5, 75 e 150 mg/die, hanno dimostrato
la superiorita` di FAXINE a rilascio prolungato rispetto al
placebo sull`HAM-A punteggio totale, sull`HAM-A fattore ansia
psichica, sul HAD fattore ansia, sulla scala CGI Gravita` della
malattia, cosi` come sull`item umore ansioso della scala HAM-A.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Le concentrazioni della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina
allo steady-state sono raggiunte entro 3 giorni dall`inizio della
terapia orale con dosi ripetute. La venlafaxina e l`o-
demetilvenlafaxina mostrano una cinetica lineare per dosaggi
compresi tra 75 e 450 mg/die. Le clearance plasmatiche medie +/-
SD allo steady-state della venlafaxina e del suo metabolita sono
di 1,3 +/- 0,6 e 0,4 +/- 0,2 l/h/kg, rispettivamente; l`emivita di
eliminazione apparente e` di 5 +/- 2 e 11 +/- 2ore,
rispettivamente; l`apparente (steady state) volume di
distribuzione e` di 7,5 +/- 3,7 e 5,7 +/- 1,8 l/kg,
rispettivamente.
ASSORBIMENTO
Sulla base degli studi, di bilanciamento della massa almeno il 92%
di una singola dose orale de

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