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FASTURTEC


FASTURTEC
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
FASTURTEC 1,5 mg/ml polvere e solvente per concentrato per
soluzione per infusione endovenosa.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Dopo ricostituzione 1 ml di Fasturtec concentrato contiene 1,5 mg
di rasburicase.
Fasturtec e` un enzima urato ossidasi ricombinante prodotto da un
ceppo geneticamente modificato di SACCHAROMYCES CEREVISIAE.
Rasburicase e` una proteina tetramerica con subunita` identiche di
massa molecolare di circa 34 kDa.
1 mg corrisponde a 18,2 EAU*.
* 1 unita` di attivita` enzimatica (EAU) corrisponde alla
capacita` dell`enzima di converitre 1 micromole di acido urico in
allantoina in un minuto nelle condizioni operative descritte: 30
gradi C +/- 1 grado C, tampone TEA pH 8,9.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione
endovenosa.
La soluzione ricostituita e` trasparente ed incolore.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Trattamento e profilassi dell`iperuricemia acuta, allo scopo di
prevenire l`insufficienza renale acuta, in pazienti con neoplasie
ematologiche maligne con cospicua massa tumorale e a rischio di
lisi o riduzione tumorale rapida all`inizio della chemioterapia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Fasturtec deve essere somministrato sotto la supervisione di un
medico esperto di chemioterapia delle neoplasie ematologiche
maligne.
Fasturtec deve essere usato solo immediatamente prima e durante
l`inizio della chemioterapia, in quanto ad oggi, non ci sono dati
sufficienti per consigliare cicli ripetuti di trattamento.
La dose raccomandata di Fasturtec e` 0,20 mg/kg/die. Fasturtec
viene somministrato una volta al giorno tramite infusione
endovenosa di 30 minuti in 50 ml di una soluzione di sodio cloruro
9 mg/ml (0,9%) (vedere il paragrafo 6.6 "Istruzioni per l`impiego
e la manipolazione").
La durata del trattamento con Fasturtec puo` variare tra 5 e 7
giorni.
Per popolazioni particolari (pazienti con insufficienza renale o
epatica) non e` necessario nessun aggiustamento della dose.
La somministrazione di rasburicase non richiede nessun cambiamento
nel tempo o nella programmazione dell`inizio della chemioterapia
citoriduttiva.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa per 30 minuti. Allo
scopo di prevenire ogni possibile incompatibilita` tra farmaci, la
soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una linea
diversa da quella utilizzata per l`infusione di agenti
chemioterapici. Se l`uso di una linea separata non e` possibile,
si deve lavare la linea con una soluzione salina tra l`infusione
di agenti chemioterapici e rasburicase. Per l`istruzione per l`uso
vedere Paragrafo 6.6. "Istruzioni per l`uso e la manipolazione".
Dato che rasburicase puo` degradare l`acido urico "IN VITRO",
devono essere utilizzate precauzioni particolari durante la
manipolazione di campioni per la determinazione di acido urico
plasmatico, vedere paragrafo 6.6 "Istruzioni per l`impiego e la
manipolazione".
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` alle uricasi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Deficit di G6PD e altri disordini metabolici cellulari conosciuti
come causa di anemia emolitica. Il perossido di idrogeno e` un
sottoprodotto della conversione di acido urico ad allantoina. Per
prevenire una possibile anemia emolitica indotta da perossido di
idrogeno, rasburicase e` controindicato in pazienti con questi
disordini.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Rasburicase, come altre proteine, puo` indurre reazioni allergiche
nell`uomo. L`esperienza clinica con Fasturtec dimostra che i
pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati per la comparsa
di effetti indesiderati di tipo allergico, specialmente reazioni
allergiche cutanee o broncospasmo (vedere 4.8 "Effetti
indesiderati")., Se si verificano gravi reazioni allergiche o
anafilattiche, il trattamento deve essere interrotto
immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Deve essere usata cautela nei pazienti con anamnesi di allergie
atopiche.
Ad oggi, su pazienti trattati piu` volte sono disponibili dati
insufficienti per raccomandare cicli multipli di trattamento. Sono
stati identificati anticorpi anti-rasburicase in pazienti trattati
e in volontari sani a cui e` stato somministrato rasburicase.
La somministrazione di Fasturtec riduce i livelli di acido urico
fino ad abbassarli a livelli normali e attraverso questo
meccanismo riduce la possibilita` di sviluppare insufficienza
renale dovuta alla precipitazione di cristalli di acido urico nei
tubuli renali a causa dell`iperuricemia. La lisi tumorale puo`
anche esitare in iperfosfatemia, iperkalemia e ipocalcemia.
Fasturtec non e` direttamente efficace nel trattamento di queste
anomalie. I pazienti, pertanto, devono essere strettamente
monitorati.
Fasturtec non e` stato studiato nei pazienti con iperuricemia
nell`ambito di disordini mieloproliferativi.
Non ci sono dati disponibili per consigliare l`uso sequenziale di
rasburicase e allopurinolo.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Non sono stati condotti studi metabolici. Dato che rasburicase e`
esso stesso un enzima, dovrebbe essere un candidato improbabile
per un`interazione tra farmaci.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Per rasburicase, non sono disponibili dati clinici riguardanti
donne in gravidanza trattate. Non sono stati condotti studi su
animali riguardo agli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo
embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere
paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza"). Non e` noto il
rischio potenziale per l`uomo. Fasturtec non deve essere usato
durante la gravidanza o nelle donne che allattano al seno.
Non e` noto se rasburicase viene escreto nel latte umano.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacita` di
guidare e di usare macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
POiche` Fasturtec e` somministrato come terapia di supporto in
concomitanza alla chemioterapia citoriduttiva di neoplasie maligne
avanzate, e` atteso un numero significativo di eventi avversi
dovuti allo stato della malattia di base e al suo trattamento.
In studi clinici che hanno coinvolto 347 soggetti sono stati
riportati effetti indesiderati che possono essere attribuiti a
Fasturtec:
EFFETTI INDESIDERATI INCIDENZA NEGLI STUDI RIUNITI
(GRADO 3 E 4)
Comuni:
Febbre 6,8%
Vomito 1,4%
Nausea 1,7%
Non comuni:
Diarrea 0,9%
Cefalea 0,9%
Reazioni allergiche: 0,6%
broncospasmo 1 di grado 4
reazioni allergiche 1 di grado 3
Inoltre, durante il periodo di trattamento l`1,4% dei soggetti ha
riportato rash (qualsiasi grado), per il quale e` stata ipotizzata
una possibile relazione con Fasturtec.
Poiche` la digestione enzimatica di acido urico ad allantoina da
parte di rasburicase produce perossido di idrogeno, in alcune
popolazioni a rischio quali quelle con deficit di G6PD, e` stata
osservata anemia emolitica. Negli studi, lo 0,9% dei soggetti ha
sviluppato anemia emolitica, in uno di questi e` stato documentato
deficit di G6PD.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Fasturtec. In
base al meccanismo di azione di Fasturtec, un sovradosaggio
porterebbe a concentrazioni plasmatiche di acido urico basse o non
determinabili e a un aumento della produzione di perossido di
idrogeno. Quindi i pazienti sospettati di aver ricevuto un
sovradosaggio devono essere monitorati pr emolisi e devono essere
intraprese misure generali di supporto in quanto non e` stato
identificato un antidoto specifico per Fasturtec,
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Codice ATC per rasburicase: V03AF07.
Nell`uomo, l`acido urico e` il prodotto finale del catabolismo
delle purine. L`aumento acuto dei livelli plasmatici di acido
urico, conseguente ad una massiva lisi di cellule maligne e
durante chemioterapia citoriduttiva, puo` portare al
deterioramente della funzionalita` renale e all`insufficienza
renale, che sono legate alla precipitazione di cristalli di acido
urico nei tubuli renali. Rasburicase e` un agente uricolitico
molto potente che caralizza l`ossidazione enzimatica di acido
urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile, facilmente escreto
dal rene nelle urine.
L`ossidazione enzimatica di acido urico conduce alla formazione
stechiometrica di perossido di idrogeno. L`aumento di perossido di
idrogeno al di sopra dei livelli fisiologici puo` essere eliminato
da antiossidanti endogeni e l`unico aumento di rischio e` quello
di emolisi in pazienti con deficit di G6PD e in pazienti con
anemia non ereditaria.
Nei volontari sani una marcata diminuzione dose-correlata dei
livelli plasmatici di acido urico e` stata osservata in un
intervallo di dose di Fasturtec da 0,05 mg/kg a 0,20 mg/kg.
Uno studio comparativo randomizzato di fase III, con l`utilizzo
della dose raccomandata, ha mostrato un inizio significativamente
piu` rapido dell`azione di Fasturtec in confronto ad allopurinolo.
Quattro ore dopo la prima dose, c`era una differenza significativa
(p minore 0,0001) nel cambimento medio percentuale dal livello
basale di concentrazione plasmatica di acido urico nel gruppo
Fasturtec (-86,0%) in confronto al gruppo allopurinolo (-12,1%).
Il tempo per la prima conferma di livelli normali di acido urico
nei pazienti iperuricemici e` 4 ore per Fasturtec e 24 ore per
allopurinolo. Inoltre, questo rapido controllo dell`acido urico in
questa popolazione si accompagna a miglioramenti della
funzionalita` renale. A sua volta questo permette un`efficiente
escrezione del carico di fosfato serico, prevenendo un`ulteriore
deterioramento della funzionalita` renale da precipitazione di
calcio/fosforo.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Dopo infusione di rasburicase alla dose di 0,20 mg/kg/die, lo
steady state viene raggiunto al giorno 2-3. Non si e` osservato un
accumulo inatteso di rasburicase. Nei pazienti il volume di
distribuzione e` stato 110-127 ml/kg, che e` comparabile al volume
vascolare fisiologico. La clearance di rasburicase e` stata di
circa 3,5 ml/h/kg e l`emivita di eliminazione di circa 19 ore. I
pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica sono stati
principalmente bambini e adolescenti. Basandosi su questi dati
limitati sembra che la clearance aumenti (circa 35%) nei bambini e
negli adolescenti rispetto agli adulti, dando luogo a una
esposizione sistemica piu` bassa.
Rasburicase e` una proteina e quindi: 1) non dovrebbe legarsi a
proteine 2) la degradazione metabolica dovrebbe seguire la via di
altre proteine, per esempio idrolisi peptidica 3) e` improbabile
che sia un candidato nelle interazioni tra farmaci.
L`eliminazione renale di rasburicase e` considerata una via minore
per la clearance di rasburicase. Dato che il metabolismo dovrebbe
avvenire per idrolisi peptidica, un`insufficienza epatica non
dovrebbe influenzare la farmacocinetica.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tossicita` a dosi ripetute e mutagenesi, non
rivelano rischi particolari per l`uomo. L`interpretazione degli
studi preclinici e` impedita dalla presenza di urato ossidasi
endogeno nei modelli animali standard.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:

POLVERE:
alanina
mannitolo
sodio fosfato dibasico
sodio fosfato monobasico.
SOLVENTE:
Poloxamer 188
acqua per preparazioni iniettabili.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.
La soluzione di rasburicase deve essere infusa attraverso una
linea diversa rispetto a quella utilizzata per l`infusione di
agenti chemioterapici, per prevenire ogni possibile
incompatibilita` da farmaco. Se non e` possibile utilizzare una
linea separata, la linea deve essere lavata con una soluzione
salina tra l`infusione degli agenti chemioteraptici e di
rasburicase.
Per l`infusione non si devono utilizzare filtri.
Per la diluizione non utilizzare soluzioni di glucosio, a causa di
una potenziale incompatibilita`.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
- Presentazione da 1,5 mg: 3 anni
- Presentazione da 7,5 mg: 18 mesi
- Dopo ricostituzione o diluizione si raccomanda l`uso immediato.
Tuttavia, la stabilita` e` stata dimostrata per 24 ore tra +2
gradi C e +8 gradi C.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Polvere in flaconcino: conservare a 2 gradi C - 8 gradi C (in
frigorifero).
Conservare nel confezionamento originale, in modo da proteggere
dalla luce.
Non congelare.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Fasturtec e` fornito in confezioni da:
3 flaconcini da 1,5 mg di rasburicase e 3 fiale da 1 ml di
solvente. La polvere e` fornita in flaconcini di vetro chiaro
(tipo I) da 3 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala
di vetro chiaro (tipo I) da 2 ml.
1 flaconcino da 7,5 mg di rasburicase e 1 fiala da 5 ml di
solvente. La polvere e` fornita in flaconcini di vetro chiaro
(tipo I) da 10 ml con un tappo in gomma e il solvente in una fiala
di vetro chiaro (tipo I) da 10 ml.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Rasburicase deve essere ricostituita con l`intero volume della
fiala di solvente fornita (un flaconcino di 1,5 mg di rasburicase
deve essere ricostituito con la fiala di 1 ml di solvente; un
flaconcino di 7,5 mg di rasburicase deve essere ricostituito con
la fiala di 5 ml di solvente). La ricostituzione porta a una
soluzione con concentrazione 1,5 mg/ml di rasburicase da diluire
ulteriormente in una soluzione 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio
per uso endovenoso.
RICOSTITUZIONE DELLA SOLUZIONE:
Aggiungere il contenuto di una fiala di solvente ad un flaconcino
contenente rasburicase e miscelare girandolo molto delicatamente
in condizioni di asepsi controllate e validate.
Non agitare.
Esaminare visivamente prima dell`uso. Devono essere utilizzate
soltanto soluzioni trasparenti e prive di particelle.
Solo per uso singolo, ogni soluzione inutilizzata deve essere
eliminata.
Il solvente non contiene conservanti, quindi la soluzione
ricostituita deve essere diluita in condizioni di asepsi
controllate e validate.
DILUIZIONE PRIMA DELL`INFUSIONE:
Il volume di soluzione ricostituita richiesto dipende dal peso del
paziente. Puo` essere necessario usare piu` fiale per ottenere la
quantita` di rasburicase richiesta per una somministrazione. Il
volume di soluzione ricostituita richiesto, prelevato da una o
piu` fiale, deve essere ulteriormente diluito con una soluzione di
cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere un volume totale di
50 ml. La concentrazione di rasburicase nella soluzione finale per
l`infusione dipende dal peso corporeo del paziente.
La soluzione ricostituita non contiene conservanti, quindi la
soluzione diluita deve essere infusa immediatamente.
INFUSIONE:
L`infusione della soluzione finale deve essere effettuata in 30
minuti.
MANIPOLAZIONE DEL CAMPIONE:
Se e` necessario controllare il livello di acido urico del
paziente, deve essere seguita una rigida procedura di
manipolazione dei campioni per ridurre ogni degradazione EX VIVO.
Il sangue deve essere raccolto in provette precedentemente
congelate contenenti l`anticoagulante eparina. I campioni devono
essere immersi in un bagno ghiaccio/acqua. I campioni di plasma
devono essere preparati immediatamente per centrifugazione in una
centrifuga precedentemente raffreddata (4 gradi C). Infine, il
plasma deve essere mantenuto in un bagno ghiaccio/acua e
analizzato per l`acido urico entro 4 ore.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
SANOFI-SYNTHELABO
174, avenue de France
F-75013 Parigi
Francia
8) NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI
---------------------------------------------------------------
MEDICINALI:
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EU/1/00/170/001
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
Febbraio 2001
10) DATA DI (PARZIALE)
REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------------------
(GIOFIL MARZO 2003)


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