FASLODEX
FASLODEX
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
FASLODEX 250 mg/5 ml soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Una siringa preriempita contenente 250 mg di fulvestrant in 5 ml
di soluzione.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Soluzione iniettabile.
Liquido viscoso limpido da incolore a giallo.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Faslodex e` indicato per il trattamento di donne in postmenopausa
affette da carcinoma della mammella localmente avanzato o
metastatico con recettori per gli estrogeni positivi, in ricaduta
di malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante o
progressione di malattia durante terapia con un antiestrogeno.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
DONNE ADULTE (INCLUSO DONNE ANZIANE):
La dose raccomandata e` 250 mg ad intervalli di un mese.
BAMBINI E ADOLESCENTI:
Faslodex non e` raccomandato per l`uso nei bambini o negli
adolescenti, poiche` la sicurezza e l`efficacia non sono state
stabilite in questa fascia di eta`.
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per i pazienti
con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della
creatinina maggiore/uguale 30 ml/min). La sicurezza e l`efficacia
non sono state valutate nei pazienti con insufficienza renale
grave (clearance della creatinina minore 30 ml/min). (vedere 4.4).
PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Utilizzare Faslodex con cautela nel trattare pazienti con
insufficienza epatica da lieve a moderata. La sicurezza e
l`efficacia non sono state valutate nei pazienti con insufficienza
epatica (vedere 4.3, 4.4 e 5.2).
MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Somministrare lentamente per via intramuscolare nella regione
glutea. Per le istruzioni complete per la somministrazione vedere
6.6.
4.3)
CONTROINDIDCAZIONI:
Faslodex e` controindicato in:
* pazienti con ipersensibilita` nota al principio attivo o ad uno
qualsiasi degli eccipienti
* gravidanza e allattamento (vedere 4.6)
* insufficienza epatica grave
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Utilizzare Faslodex con cautela nei pazienti con insufficienza
epatica da lieve a moderata (vedere 4.2, 4.3 e 5.2).
Utilizzare Faslodex con cautela in pazienti con insufficienza
renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)
(vedere 5.2).
A causa della via di somministrazione impiegare Faslodex con
cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragia,
trombocitopenia o in trattamento anticoagulante.
Eventi tromboembolici sono frequentemente osservati nelle donne
con carcinoma della mammella in fase avanzata e sono stati
osservati durante gli studi clinici (vedere 4.8). Questo deve
essere tenuto in considerazione quando Faslodex viene prescritto a
pazienti a rischio.
Non ci sono dati a lungo termine sull`effetto di fulvestrant sul
tessuto osseo. C`e` un rischio potenziale di osteoporosi legato al
meccanismo di azione di fulvestrant.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Uno studio clinico di interazione con midazolam ha dimostrato che
fulvestrant non inibisce il CYP 3A4. I dati in vitro suggeriscono
che e` improbabile che fulvestrant influisca sui CYP 1 A2, 2C9,
2C19 e 2D6. Non e` stata valutata la potenziale inibizione del CYP
2A6, 2C8 e 2E1.
Gli studi di interazione clinica con rifamipicina (induttore del
CYP 3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno
evidenziato alcuna modifica, clinicamente rilevante, della
clerance di fulvestrant. Pertanto non e` necessario un
aggiustamento del dosaggio nei pazienti a cui siano prescritti
fulvestrant e inibitori o induttori del CYP 3A4.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Faslodex e` controindicato in gravidanza (vedere 4.3). Nel ratto e
nel coniglio e` stato dimostrato che fulvestrant passa attraverso
la placente dopo singole dosi somministrate per via
intramuscolare. Gli studi nell`animale hanno evidenziato
tossicita` riproduttiva incluso un`aumentata incidenza di anomalie
e decessi fetali (vedere 5.3). In caso di gravidanza durante il
trattamento di Faslodex la paziente deve essere informata del
potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di
interruzione della gravidanza.
Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano. Non
e` noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. In
considerazione delle potenziali reazioni avverse gravi legate a
fulvestrant nei lattanti, l`allattamento al senso e`
controindicato (vedere 4.3).
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Faslodex non influisce o influisce in modo trascurabile sulla
capacita` di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia,
durante il trattamento con Faslodex e` stata riportata astenia.
Pertanto le pazienti che avvertono questo sintomo devono osservare
cautela quando guidano o usano macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Nel corso degli studi clinici approssimativamente il 47% delle
pazienti hanno manifestato reazioni avverse. Tuttavia solo lo 0,9%
delle pazienti ha interrotto la terapia a causa di una reazione
avversa. Le reazioni avverse piu` comunemente riportate sono
vampate di calore, nausea, e reazioni a livello del sito di
iniezione.
Le reazioni avverse sono riassunte qui di seguito:
SISTEMA CORPOREO/ MOLTO COMUNE COMUME (MAGGIORE NON COMUNE
FREQUENZA (MAGGIORE 1/10) 1/100, MINORE (MAGGIORE
1/10) 1/1000,
MINORE 1/100)
Cardiovascolare *Vampate di
calore
Gastrointestinale * Disturbo
gastrointestinale
incluso nausea,
vomito, diarrea e
anoressia
Riproduttivo e * Emorragia
mammella vaginale
* Moniliasi
vaginale
* Leucorrea
Cute * Rash * Reazioni di
ipersensi-
bilita`,
incluse
angioedema e
orticaria
Urogenitale * Infezioni del
tratto urinario
Vascolare * Tromboembolismo
venoso
Intero organismo * Reazioni al sito
di iniezione
incluso dolore
transitorio e
infiammazione
nel 7% dei
pazienti (1%
delle iniezioni)
quando
somministrato
come singola
iniezione da 5 ml.
* Cefalea
* Astenia
* Dolore alla schiena
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non esiste esperienza di sovradosaggio nell`uomo. Gli studi
nell`animale suggeriscono che nessun effetto oltre quelli
correlati direttamente o indirettamente all`attivita`
antiestrogenica di fulvestrant erano evidenti con dosi piu`
elevate. Se si verifica sovradosaggio, trattare in modo
sintomatico.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antiestrogeno, codice
ATC:
L02BA03
Fulvestrant e` un antagonista del recettore per gli estrogeni e si
lega ai recettori per gli estrogeni in modo competitivo con
un`affinita` paragonabile a quella dell`estradiolo. Fulvestrant
blocca l`attivita` trofica degli estrogeni senza avere nessuna
attivita` parziale agonista (estrogeno-simile). Il meccanismo
d`azione e` associato alla deplezione della proteina del recettore
per gli estrogeni (ER).
Gli studi clinici condotti in donna in postmenopausa con carcinoma
della mammella primario hanno mostrato che, rispetto a placebo,
fulvestrant provoca una deplezione significativa di una proteina
ER in tumori ER positivi. E` stata osservata anche una riduzione
significativa dell`espressione del recettore per il progesterone
in linea con la mancanza di effetti intrinseci estrogeno agonisti.
EFFETTI SULLA CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN FASE AVANZATA
Sono stati completati due studi clinici di fase III in un totale
di 851 donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella
in fase avanzata che presentevano una recidiva di malattia durante
o dopo terapia adiuvante endocrina o progressione dopo terapia
endocrina per malattia avanzata. Il 77% della popolazione in
studio era affetta da carcinoma della mammella con recettori per
gli estrogeni positivi. Questi studi hanno confrontato la
sicurezza e l`efficacia della somministrazione mensile di 250 mg
di fulvestrant con anastrozolo, un inibitore dell`aromatasi di
terza generazione, alla dose giornaliera di 1 mg.
Complessivamente fulvestrant alla dose mensile di 250 mg e` stato
efficace almeno quanto anastrozolo in termini di tempo alla
progressione, risposta obiettiva, e tempo al decesso. Per nessuno
di questi parametri sono state osservate differenze
statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento. Il
tempo alla progressione era l`obiettivo primario. L`analisi
combinata di entrambi gli studi ha dimostrato una progressione
nell`83% dei pazienti che hanno ricevuto fulvestrant rispetto
all`85% nei pazienti che hanno assunto anastrozolo. Per quanto
riguarda il tempo alla progressione, il rapporto di rischio di
fulvestrant rispetto ad anastrozolo e` stato 0,95 (IC 95% 0,82 a
1,10). Il tasso di risposta obiettiva per fulvestrant e` stato del
19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. Il tempo mediano al
decesso e` stato di 27,4 mesi per i pazienti trattati con
fulvestrant e 27,6 mesi per i pzienti trattati con anastrozolo. Il
rapporto di rischio di fulvestrant rispetto ad anastrozolo, per
quanto riguarda il tempo al decesso, e` stato 1,01 (IC 95% 0,86 a
1,19). L`analisi dei risultati per stato ER ha mostrato che l`uso
di fulvestrant deve essere ristretto ai pazienti con carcinoma
della mammella ER positivo.
EFFETTI SULL`ENDOMETRIO IN POSTMENOPAUSA
I dati preclinici suggeriscono che fulvestrant non ha effetto
stimolatore sull`endometrio di donne in postmenopausa. Uno studio
di due settimane su volontarie sane in postmenoapusa, trattate con
20 microgrammi al giorno di etinil estradiolo, ha mostrato che il
pre-trattamento con fulvestrant 250 mg, rispetto a placebo,
determina una stimolazione significativamente inferiore
dell`endometrio postmenopausale, valutata attraverso lo spessore
endometriale misurato ecograficamente.
Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine di fulvestrant
sull`endometrio di donne in postmenopausa. Nessun dato e`
disponibile sulla morfologia endometriale.
Nei due studi con pazienti in premenopausa con malattia
ginecologica benigna, non sono state osservate differenze
significative tra fulvestrant e placebo nello spessore
endometriale (misurate tramite ecografia). Tuttavia la durata del
trattamento e` stata breve (1 e 12 settimane, rispettivamente).
EFFETTI SUL TESSUTO OSSEO
Non ci sono dati a lungo termine sull`effetto di fulvestrant sul
tessuto osseo.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO:
Dopo somministrazione di un`iniezione intramuscolare a lunga
durata d`azione di Faslodex, fulvestrant viene assorbito
lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime vengono
raggiunte dopo circa 7 giorni. L`assorbimento continua per oltre
un mese e la somministrazione mensile determina un accumulo di
circa 2 volte. I livelli allo stato stazionario sono raggiunti
dopo circa 6 dosi nel corso di iniezioni mensili con la maggior
parte di accumulo raggiunto dopo 3-4 dosi. L`emivita terminale e`
determinata dal tasso di assorbimento ed e` stata stimata pari a
50 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant allo stato
stazionario si mantengono entro un`intervallo relativamente
stretto con una differenza tra la concentrazione massima e di
valle di approssimativamente 2-3 volte.
Dopo somministrazione intramuscolare l`esposizione e`
approssimativamente proporzionale alla dose nell`intervallo di
dose tra 50 e 250 mg.
DISTRIBUZIONE:
Fulvestrant e` soggetto a distribuzione estesa e rapida. Il volume
apparente di distribuzione allo stato stazionario e` ampio
(approssimativamente da 3 a 5 l/kg) il che suggerisce che la
distribuzione del prodotto sia per la maggior parte
extravascolare. Fulvestrant e` altamente legato alle proteine
plasmatiche (99%). Le frazioni di lipoproteine a bassissima
densita` (VLDL), a bassa densita` (LDL) e ad alta densita` (HDL)
sono i principali componenti leganti. Pertanto non sono stati
effettuati studi di interazione sul legame competitivo con le
proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali non
e` stato determinato.
METABOLISMO:
Il metabolismo di fulvestrant non e` stato esaustivamente
valutato, ma coinvolge un insieme di numerose possibili vie di
biotrasformazione analoghe a quelle degli steroidi endogeni
(inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3 e 17
glucuronidi). I metaboliti identificati sono meno attivi o hanno
un`attivita` simile a fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Gli
studi che utilizzano preparati di fegato umano ed enzimi umani
ricombinanti indicano che il CYP 3A4 e` l`unico isoenzima P450
coinvolto nell`ossidazione di fulvestrant, tuttavia IN VIVO le vie
non P 450 appaiono essere predominanti.
ELIMINAZIONE:
Fulvestrant viene eliminato principalmente mediante metabolismo.
La principale via di escrezione e` tramite le feci con meno
dell`1% escreto nelle urine. Fulvestrant ha una clearance elevata,
11 +/- 1,7 ml/min/kg, che suggerisce un rapporto elevato di
estrazione epatica.
POPOLAZIONI SPECIALI:
Nell`analisi dei dati di farmacocinetica in una popolazione degli
studi di fase III non e` stata rilevata alcuna differenza nel
profilo farmacocinetico di fulvestrant rispetto all`eta`
(intervallo tra 33 e 89 anni), al peso (40-127 kg) o alla razza.
INSUFFICIENZA RENALE
La farmacocinetica di fulvestrant non e` influenzata in modo
clinicamente rilevante in caso di insufficienza della
funzionalita` renale da lieve a moderata.
INSUFFICIENZA EPATICA
La farmacocinetica di fulvestrant non e` stata studiata in
pazienti con insufficienza epatica.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
La tossicita` acuta di fulvestrant e` bassa.
Faslodex e altre formulazioni di fulvestrant sono state ben
tollerate nelle specie animali negli studi di dose multipla.
reazioni locali, incluso miosite e granulomatoma al sito di
iniezione sono stati attribuiti al veicolo, ma la gravita` della
miosite nel coniglio aumentava col fulvestrant, rispetto al
controllo con soluzione salina. Negli studi di tossicita` condotti
nei ratti e nei cani con dosi multiple intramuscolari di
fulvestrant, l`attivita` antiestrogenica di fulvestrant e`
responsabile della maggior parte degli effetti osservati,
particolarmente sul sistema riproduttivo femminile ma anche su
altri organi sensibili agli ormoni in entrambni i sessi.
Negli studi nel cane dopo somministrazione orale e endovenosa sono
stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare (lievi
sopralivellamenti del segmento S-T dell`ECG (orale) e arresto
sinusale in un cane (endovena)). Questi si sono verificati a
livelli di esposizione piu` alti che nei pazienti (Cmax maggiore
di 40 volte) e sono probabilmente di limitato significato per la
sicurezza nell`uomo alla dose clinica.
Fulvestrant non ha dimostrato potenziale genotossico.
Fulvestrant, a dosi simili alla dose clinica, ha mostrato effetti
sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio/fetale compatibili con
la sua attivita` antiestrogenica. Nei ratti sono state osservate
una riduzione reversibile della fertilita` nella femmina e della
sopravvivenza dell`embrione, distocia e un`aumentata incidenza di
anormalita` del feto incluso flessione tarsale. I conigli trattati
con fulvestrant non sono riusciti a proseguire la gravidanza. Sono
stati osservati aumenti del peso della placenta e perdita dei feti
dopo impianto. E` stata osservata un`aumentata incidenza di
variazioni fetali nei conigli (spostamento all`indietro della
cintura pelvica e della 27a vertebra pre-sacrale).
Uno studio a due anni di oncogenesi nei ratti (con
somministrazione intramuscolare di Faslodex) ha mostrato
un`aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule
della granulosa nelle femmine di ratto alle alti dosi, 10
mg/ratto/15 giorni, e` un`aumentata incidenza di tumori
testicolari delle cellule di Leydig nei maschi. L`induzione di
tali tumori e` compatibile con le alterazioni del feedback
endocrino correlate alla farmacologia. Questi risultati non sono
di rilevanza clinica per l`uso di fulvestrant in donne in
postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase
avanzata.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
Etanolo 96%
Alcool benzilico
Benzil benzoato
Olio di ricino
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
In assenza di studi di incompatibilita`, il medicinale non deve
essere miscelato con altri prodotti.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
3 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
frigorifero).
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla
luce
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Siringa pre-riempita in vetro neutro (Tipo I) da 5 ml con pistone
in polistirene. La siringa ha un volume nominale di 5 ml di
soluzione ed e` assemblata con una chiusura di garanzia.
E` fornito anche un ago provvisto di dispositivo di protezione
(SafetyGlide) per la connessione al corpo della siringa.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE E PER LO
SMALTIMENTO:
Rimuovere il corpo della siringa di vetro dal vassoio e verificare
che esso non sia danneggiato. Aprire il confezionamento esterno
dell`ago provvisto di dispositivo di protezione (SafetyGlide) (per
le istruzioni dell`ago provvisto di dispositivo di protezione
vedere di seguito).
Rompere il sigillo del cappuccio di plastica bianco sul raccordo
Luer della siringa per rimuovere il tappo con il cappuccio in
gomma accluso (vedi Figura 1). Ruotare per bloccare l`ago al
raccordo Luer. Rimuovere la guaina dell`ago.
Prima della somministrazione le soluzioni parenterali devono
essere ispezionate visivamente per la contaminazione particellare
e per lo scolorimento.
Rimuovere l`eccesso di gas dalla siringa (puo` rimanere una
piccola bolla di gas). Somministrare lentamente per via
intramuscolare nel gluteo.
Attivare il dispositivo di protezione immediatamente dopo aver
estratto l`ago dal paziente, spingendo il braccio della leve
completamente in avanti fino a coprire totalmente la punta
dell`aggo (vedere Figura 2).
Verificare visivamente che il braccio della leva sia avanzato
completamente e che la punta dell`ago sia coperta. Qualora non
fosse possibile attivare il dispositivo di protezione dell`ago
eliminare immediatamente in un contenitore approvato per lo
smaltimento di oggetti taglienti.
INFORMAZIONI SUL SAFETYGLIDE DA BECTON DICKINSON
ATTENZIONE:
Prima dell`uso non sterilizzare in autoclave l`ago
provvisto di dispositivo di protezione. Le mani devono rimanere
dietro l`ago per tutta la durata dell`uso e dello smaltimento.
ISTRUZIONI PER L`USO DELL`AGO PROVVISTO DI DISPOSITIVO DI
PROTEZIONE.
Aprire a parte il confezionamento dell`ago provvisto di
dispositivo di protezione, rompere il sigillo del cappuccio di
plastica bianco sul raccordo Luer della siringa ed attaccare l`ago
provvisto di dispositivo di protezione alla chiusura Luer della
siringa con un movimento di rotazione.
Portare la siringa riempita al punto di somministrazione.
Togliere il cappuccio dell`ago rapidamente per evitare danni alla
punta dell`ago.
Somministrare l`iniezione seguendo le istruzioni riportate nella
confezione.
Per comodita` dell`utilizzatore la punta dell`ago "smussata" e`
allineata al braccio della leva, come mostrato in Figura 3.
Attivare il dispositivo di protezione immediatamente dopo aver
estratto l`ago dal paziente, spingendo il braccio della leva
completamente in avanti fino a coprire totalmente la punta
dell`ago (Figura 2).
Verificare visivamente il braccio della leva sia avanzato
completamente e che la punta dell`ago sia coperta. Qualora non
fosse possibile attivare il dispositivo di protezione dell`ago
eliminare immediatamente in un contenitore approvato per lo
smaltimento di oggetti taglienti.
L`attivazione del meccanismo di protezione puo` causare un minimo
spruzzo di fluido che puo` rimanere sull`ago dopo l`iniezione.
PER UNA MAGGIORE SICUREZZA UTILIZZARE LA TECNICA CON UNA SOLA MANO
ED ESEGUIRE L`ATTIVAZIONE LONTANO DA SE` E DAGLI ALTRI.
Smaltire dopo ogni sinolo utilizzo in un contenitore approvato per
lo smaltimento di oggetti taglienti in conformita` con le norme
applicabili e con la prassi istituzionale.
(Figura 1 Omissis)
(Figura 2 Omissis)
(Figura 3 Omissis)
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
ASTRAZENECA UK LIMITED
Alderley Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 4TG
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
---------------------------------------------------------------
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
---------------------------
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9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
-----------------------------------------------------------
----
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
---------------------------
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(GIOFIL MARZO 2004)