FARMORUBICINA
FARMORUBICINA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
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FARMORUBICINA soluzione iniettabile.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
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Ogni flacone da 10 mg/5 ml contiene: epirubicina cloridrato 10 mg.
Ogni flacone da 50 mg/25 ml contiene: epirubicina cloridrato 50
mg.
Ogni flacone da 200 mg/100 ml contiene: epirubicina cloridrato 200
mg.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
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1 Flacone da 10 mg/5 ml contiene: epirubicina cloridrato 10 mg
Ogni flacone da 50 mg/25 ml contiene: epirubicina cloridrato 50
mg.
Ogni flacone da 200 mg/100 ml contiene: epirubicina cloridrato 200
mg.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
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1 Flacone da 10 mg/5 ml di soluzione per infusione endovenosa.
1 Flacone da 50 mg/25 ml di soluzione per infusione endovenosa.
1 Flacone da 200 mg/100 ml di soluzione per infusione endovenosa.
Uso Endovenoso.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
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4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Farmorubicina si e` dimostrata capace di indurre risposte utili in
un ampio spettro di malattie neoplastiche tra cui: carcinoma della
mammella; linfomi maligni; sarcomi delle parti molli; carcinoma
gastrico; carcinoma del fegato, pancreas, sigma retto; carcinoma
del distretto cervico-facciale; carcinoma polmonare; carcinoma
ovarico; leucemia.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
Per somministrazione endovenosa.
Schema posologico per dosi convenzionali.
Quando Farmorubicina e` impiegata come unico agente antiblastico
la dose consigliata negli adulti e` di 60-90 mg/ml sup2; di
superficie corporea da somministrarsi per iniezione e.v. in 5-10
minuti ad intervalli di 21 gg compatibilmente con le condizioni
ematomidollari.
Schema posologico per alte dosi.
Carcinoma polmonare.
Farmorubicina come agente singolo nel trattamento ad alti dosaggi
del carcinoma polmonare dovrebbe essere somministrata secondo i
seguenti schemi:
carcinoma polmonare a piccole cellule in pazienti non pretrattati:
120 mg/m2 al giorno 1, ogni 3 settimane, carcinoma polmonare non a
piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in
pazienti non pretrattati: 135 mg/m2 al giorno 1 o 45 mg/m2 ai
giorni 1,2,3, ogni tre settimane.
Carcinoma della mammella.
Dosi sino a 135 mg/m2, quando impiegata come unico agente, e sino
a 120 mg/m2, quando impiegata in associazione, somministrate ogni
3-4 settimane hanno dimostrato di essere efficaci e ben tollerate
in pazienti affette da carcinoma della mammella.
Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio
iniziale con linfonodi positivi, le dosi raccomandate variano da
100 mg/m2 a 120 mg/m2 somministrate ogni 3-4 settimane.
Il farmaco dovrebbe essere somministrato in bolo per via
endovenosa in 5-10 minuti o come infusione endovenosa in un
massimo di 30 minuti.
Dosi inferiori (60-75 mg/mesup2; o 105-120 mg/m2 negli schemi
posologici per alte dosi) sono raccomandate per i pazienti con
riserve midollari ridotte dovute a precedenti trattamenti chemio-
e/o radioterapici, ad eta` avanzata, o ad infiltrazione
neoplastica midollare.
La dose totale per ciclo puo` essere frazionata in 2-3 giorni
consecutivi.
Nel caso di impiego in associazione con altri farmaci
antitumorali, le dosi devono essere opportunamente ridotte.
Poiche` la piu` importante via di eliminazione del farmaco e`
rappresentata dal sistema epatobiliare, si suggerisce di ridurre
il dosaggio della Farmorubicina in quei pazienti che presentano
una compromissione della funzionalita` epatica, onde evitare un
aumento della tossicita` globale.
In linea di massima quando i livelli ematici di biliruina sono
compresi tra 1,4-3 mg/100 ml, e la ritenzione della
bromosulfonftaleina (BSF) e` del 9-15%, si raccomanda di
somministrare meta` della normale dose di farmaco.
Se i livelli di bilirubinemia e la ritenzione di BSF sono ancora
piu` elevati, si raccomanda di somministrare un quarto della dose
normale.
Una moderata compromissione della funzionalita` renale non sembra
essere un motivo per modificare le dosi raccomandate, data la
bassa escrezione di Farmorubicina attraverso l`emuntorio renale.
Modalita` di somministrazione.
Farmorubicina Soluzione Iniettabile deve essere somministrata per
via endovenosa. Non e` attiva per via orale e non deve essere
somministrata per via intramuscolare o intratecale.
E` opportuno eseguire la somministrazione endovenosa nell`arco di
5-10 minuti attraverso il tubolare di una fleboclisi di soluzione
fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l`ago sia
perfettamente in vena. Questa tecnica riduce il pericolo di
fuoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della vena al
termine della somministrazione.
Se durante la somministrazione Farmorubicina fuoriesce dalla vena,
possono derivare lesioni tissutali fino alla necrosi.
Una sclerosi venosa puo` essere osservata quando l`iniezione sia
eseguita in piccoli vasi o venga ripetuta nella stessa vena.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
La terapia con Farmorubicina e` controindicata nei pazienti con
mielodepressione in atto indotta da precedenti trattamenti chemio-
antiblastici o radioterapici, e in pazienti gia` trattati con dosi
cumulative massime di altre antraciciline (per es. doxorubicina e
daunorubicina).
E` altresi` controindicata nei pazienti con gravi cardiopatie in
atto o pregresse, nei pazienti con gravi alterazioni della
funzionalita` epatica e in presenza di infezioni generalizzate.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
Durante il primo ciclo di trattamento con Farmorubicina e`
importante una attenta e frequente sorveglianza del paziente.
E` necessario un attento monitoraggio dei globuli bianchi, dei
globuli rossi e delle piastrine. La leucopenia e la neutropenia
sono di solito transitorie sia con le dosi convenzionali, sia con
le alte dosi, sebbene di grado piu` elevato con le alte dosi. Il
nadir si verifica tra il 10mo ed il 14mo giorno con ritorno ai
valori normali entro il 21mo giorno. Molto raramente pazienti che
hanno ricevuto alte dosi hanno manifestato trombocitopenia (minore
100.000 piastrine/mm3).
Prima dell`inizio, ed eventualmente durante il trattamento, si
raccomanda di controllare la funzionalita` epatica con i normali
esami di laboratorio (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina,
BSF). E` necessario usare estrema cautela quando si superino dosi
cumulative di 900-1.000 mg/m2 sia con le dosi convenzionali sia
con alte dosi. Al di sopra di tale livello aumenta notevolmente il
rischio di scompenso cardiaco congestizio irreversibile.
Esistono evidenze di episodi rari di tossicita` cardiaca al di
sotto di questo range.
Farmorubicina ha dimostrato nell`animale da esperimento e, a breve
termine, nell`uomo una cardiotossicita` inferiore a quella del suo
analogo strutturale doxorubicina. E` stato valutato, in uno studio
comparativo, che il rapporto delle dosi cumulative che producono
la stessa diminuzione delle capacita` funzionali cardiache e`
dell`ordine di
2:
1; inoltre, in pazienti non precedentemente
trattati con doxorubicina, casi di scompenso cardiaco sono stati
segnalati solo dopo dosi cumulative di Farmorubicina superiori a
1.000 mg/mesup2;
Tuttavia, la funzionalita` cardiaca deve essere accuratamente
monitorata durante il trattamento, allo scopo di minimizzare il
rischio di uno scompenso cardiaco del tipo descritto per altre
antacicline. Come noto tale scompenso cardiaco puo` comparire
anche alcune settimane dopo la fine del trattamento e talvolta non
e` influenzato dalle terapie mediche specifiche.
Il rischio potenziale di una cardiotossicita` puo` aumentare nei
pazienti che abbiano ricevuto una terapia radiante concomitante o
precedente sull`area mediastino-pericardica.
In ogni caso per la dose totale di Farmorubicina e` opportuno
tener presente nel singolo paziente le eventuali terapie
concomitanti con altri farmaci potenzialmente cardiotossici. Si
raccomanda inoltre di effettuare l`ECG prima e dopo ogni ciclo di
terapia.
La comparsa di alterazioni del tracciato ECG come appiattimento o
inversione dell`onda T e depressione del tratto S-T o l`insorgenza
di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non comportano
necessariamente la sospensione del trattamento.
La cardiomiopatia da antracicline e in particolare da
doxorubicina, e` stata associata ad una persistente riduzione del
voltaggio del complesso QRS, ad un incremento dell`intervallo
sistolico (PEP/LVET) oltre i limiti della norma ed infine ad una
riduzione della frazione di eiezione ventricolare.
Il monitoraggio cardiaco del paziente in trattamento con
Farmorubicina e` particolarmente importante ed e` opportuno
eseguirlo valutando la funzionalita` cardiaca con delle tecniche
non invasive, quali ECG, ecocardiografia ed eventualmente la
misura della frazione di eiezione con l`ausilio della scintigrafia
miocardica.
Raramente in pazienti trattati con epirubicina in associazione con
agenti neoplastici DNA intercalanti, e` stata segnalati
l`insorgenza di leucemia mieloide acuta secondaria preceduta o
meno da una fase pre-leucemica. Questa patologia puo` presentare
un breve periodo di latenza (1-3 anni).
Come altri farmaci citotossici, Farmorubicina puo` indurre
iperuricemia secondaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche.
Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia, al
fine di controllare farmacologicamente questo fenomeno.
Farmorubicina, come del resto la maggior parte dei farmaci
antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprieta`
mutagena e cancerogena negli animali in particolari condizioni
sperimentali.
Farmorubicina puo` determinare una colorazione rossa delle urine
fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione.
Si raccomanda di seguire le seguenti misure di sicurezza, valide
per tutti gli agenti antineoplastici:
il personale dovrebbe essere addestrato alla buona tecnica di
manipolazione. Il personale in stato di gravidanza deve essere
escluso da tali compiti. Il personale che manipola il farmaco
dovrebbe vestire indumenti protettivi: occhiali, camici, maschere,
e guanti "usa e getta". Tutti gli articoli usati per la
somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovrebbero essere
posti in sacchi a perdere per rifiuti ad alto rischio, per
l`incenerimento ad elevate temperature. In caso di contatto
accidentale del farmaco con la cute o con gli occhi, detergere
immediatamente in abbondanza la cute con acqua e sapone e gli
occhi con una soluzione di bicarbonato di sodio. Seguire il
decorso con controlli accurati da parte dello specialista. In caso
di contaminazione accidentale di oggetti con il farmaco,
immergerli in una soluzione di ipoclorito 1% e poi sciacquarli
abbondantemente con acqua. I materiali per la pulizia devono
essere eliminati come precedentemente indicato.
Il trattamento con farmorubicina va eseguito soltanto da medici
qualificati ed esperti nell`impiego di farmaci antiblastici.
Il trattamento iniziale richiede un monitoraggio di base (esami di
laboratorio e funzionalita` cardiaca) particolarmente attento.
4.5)
INTERAZIONI:
Farmorubicina puo` essere usata anche in associazione ad altri
chemioterapici antitumorali; tuttavia e` assolutamente
sconsigliabile mescolare contemporaneamente piu` farmaci nella
stessa siringa.
Ipersensibilita` verso i componenti o verso altre sostanze
strettamente correlate dal punto di vista chimico. 4.6 Gravidanza
ed allattamento.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non vi sono attualmente informazioni adeguate circa l`influenza
del farmaco sulla fertilita` maschile e femminile, sull`azione
teratogena o comunque dannosa sul feto.
Dati sperimentali tuttavia suggeriscono che Farmorubicina puo`
ridurre la vitalita` del feto, per cui l`uso in gravidanza e` da
evitarsi.
Nelle donne in eta` fertile un`eventuale gravidanza deve essere
sempre esclusa prima dell`inizio del trattamento e, durante il
trattamento stesso, deve essere sempre assicurata una adeguata
copertura anticoncezionale.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINE:
Non sono note interferenze sulla capacita` di guida e sull`uso di
macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Oltre a mielodepressione e cardiotossicita` (descritte al punto
"Speciali avvertenze e precauzioni per l`uso") sono stati
riportati i seguenti effetti collaterali:
perdita di capelli: di solito reversibile, compare nel 60-90% dei
casi trattati; e` accompagnata da arresto della crescita della
barba nel maschio; mucosite: puo` comparire dopo circa 5-10 giorni
dall`inizio del trattamento. Si tratta prevalentemente di
stomatite con aree di erosioni dolenti e localizzate per lo piu`
lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mucosa
sublinguale; disturbi dell`apparato gastro-intestinale: nausea,
vomito e diarrea; iperpiressia.
Occasionalmente sono stati riportati episodi allergici con febbre,
brividi, orticaria.
Potrebbero inoltre verificarsi episodi d`anafilassi.
Alte dosi di Farmorubicina sono state somministrate ad un elevato
numero di pazienti non pretrattati affetti da tumori solidi di
varia natura; gli effetti collaterali riscontrati non differivano
da quelli evidenziati impiegando dosi convenzionali, fatta
eccezione per neutropenia grave reversibile (minore 500
neutrofili/mm3 per minore 7 giorni) che insorgeva nella
maggioranza dei pazienti.
Solo in casi rari si e` resa necessaria l`ospedalizzazione e una
terapia di supporto per gravi complicanze infettive.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Dosi singole molte elevate di Farmorubicina possono provocare una
tossicita` miocardica entro 24 ore di tipo reversibile ed una
grave mielodepressione entro 1 o 2 settimane.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Farmorubicina si e` dimostrata attiva su un ampio spettro di
tumori sperimentali, in particolare leucemie (L 1210, p 388),
sarcomi (SA 180 solido e ascitico) melanoma (B16), carcinoma
mammario, carcinoma polmonare di Lewis, carcinoma del colon (38)
ed inoltre su tumori umani trapiantati nel topo atimico (melanoma,
carcinoma mammario, polmonare, prostatico e ovarico).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
In pazienti con funzionalita` epatica e renale normali, i livelli
plasmatici di Farmorubicina, dopo somministrazione e.v. di 60-150
mg/m2, seguono un andamento descrescente triesponenziale con una
prima fase molto rapida, ed una fase terminale lenta
caratterizzata da una emivita media di circa 40 ore.
Queste dosi rientrano nei limiti della linearita` farmacocinetica
sia, in termini di "clearance" plasmatica sia di profilo
metabolico.
I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato,
sono costantemente inferiori e praticamente paralleli a quelli del
farmaco inalterato. Il farmaco viene eliminato principalmente
attraverso il fegato; i valori elevati di "clearance" plasmatica
(0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione e` dovuta alla
estesa distribuzione nei tessuti. Farmorubicina non supera la
barriera ematoencefalica.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
La DL50 dell`epirubicina nel topo e nel ratto fu rispettivamente
di 29,3 e 14,2 mg/kg e di circa 2,0 mg/kg nel cane.
Gli studi di tossicita` per somministrazioni ripetute (coniglio e
cane) e di cardiotossicita` (ratto e coniglio) hanno dimostrato
che Farmorubicina e` caratterizzata da una tossicita` inferiore
alla doxorubicina. Farmorubicina ha dimostrato proprieta` mutagena
e cancerogena negli animali da esperimento.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
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6.1)
ECCIPIENTI:
Sodio cloruro, acuqa p.p.i., acido cloridrico per pH 3.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Farmorubicina non deve essere mescolata con eparina per
incompatibilita` chimica che, in certe proporzioni, da` luogo alla
formazione di un precipitato.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
Farmorubicina 10 mg/5 ml e 50 mg/25 ml: 36 mesi.
Farmorubicina 200 mg/100 ml: 24 mesi.
Conservare la soluzione ad una temperatura tra +2 gradi C +8 gradi
C.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Conservare nell`astuccio fino al momento dell`uso. Proteggere
dalla luce diretta. Scartare la soluzione non usata.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
Soluzione Iniettabile 10 mg/5 ml e 50 mg/25 ml: flacone vetro con
tappo in gomma e ghiera di alluminio.
Soluzione Iniettabile 200 mg/100 ml: flacone in polipropilene con
tappo in gomma e ghiera in alluminio.
1 flacone da 10 mg/5 ml di soluzione iniettabile.
1 flacone da 50 mg/25 ml di soluzione iniettabile.
1 flacone da 200 mg/100 ml di soluzione iniettabile.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Vedi punto "Posologia e modo di somministrazione".
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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PHARMACIA E UPJOHN S.P.A.
MILANO
8)
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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1 flacone 10 mg/5 ml di soluzione iniettabile AIC n. 025197068
1 flacone 50 mg/25 ml di soluzione iniettabile AIC n. 025197070
1 flacone 200 mg/100 ml di soluzione iniettabile AIC n. 025197082
9)
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO:
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10) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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Giugno 2000
11) TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/
90:
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12)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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Giugno 2000
(GIOFIL NOVEMBRE 2002)