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FARMORUBICINAPOLVERE INIETTABILE

PHARMACIA & UPJOHN SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Epirubicina cloridrato.
ECCIPIENTI:
Metile p-idrossibenzoato, lattosio. Fiala solvente (solo Farmorubicina 10 mg): solu-zione fisiologica salina.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antibiotico citotossico.
INDICAZIONI:
Farmorubicina si e` dimostrata capace di indurre risposte utili in un ampio spettrodi malattie neoplastiche tra cui: carcinoma della mammella; linfomi maligni; sarcomi delle parti
molli; carcinoma gastrico; carcinoma del fegato, pancreas, sigma retto; carcinoma del distrettocervico-facciale; carcinoma polmonare; carcinoma ovarico; leucemie. Per instillazione endovescicale, Farmorubicina e` indicata nel trattamento dei carcinomi superficiali della vescica (a cel-lule transizionali, carcinoma in situ) e nella profilassi delle recidive dopo intervento di resezione transuretrale.
CONTROINDICAZIONI:
La terapia con Farmorubicina e` controindicata nei pazienti con mielode-pressione in atto, indotta da precedenti trattamenti chemio-antiblastici o radioterapici, e in pazienti gia` trattati con dosi cumulative massime di altre antracicline (per es. doxorubicina edaunorubicina). E` altresi` controindicata nei pazienti con gravi cardiopatie in atto o pregresse nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalita` epatica e in presenza di infezioni generalizza-te. Ipersensibilita` verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Gravidanza e allattamento.
EFFETTI INDESIDERATI:
Oltre a mielodepressione e cardiotossicita` sono stati riportati i seguenti effetticollaterali: perdita di capelli: di solito reversibile, compare nel 60 - 90% dei casi trattati; e` accompagnata da arresto della crescita della barba nel maschio; mucosite (puo` comparire dopocirca 5 - 10 giorni dall`inizio del trattamento. Si tratta prevalentemente di stomatite con aree di erosioni dolenti e localizzate per lo piu` lungo i margini laterali della lingua ed a livello della mu-cosa sublinguale); disturbi dell`apparato gastro-intestinale: nausea, vomito e diarrea; iperpiressia. Occasionalmente sono stati riportati episodi allergici con febbre, brividi, orticaria.Potrebbero inoltre verificarsi episodi d`anafilassi. Alte dosi di Farmorubicina sono state somministrate ad un elevato numero di pazienti non pretrattati affetti da tumori solidi di varia natura;gli effetti collaterali riscontrati non differivano da quelli evidenziati impiegando dosi convenzionali, fatta eccezione per neutropenia grave reversibile (<500 neutrofili/mm3 per <7 giorni) cheinsorgeva nella maggioranza dei pazienti. Solo in casi rari si e` resa necessaria l`ospedalizzazione e una terapia di supporto per gravi complicanze infettive.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Si raccomanda di seguire le seguenti misure di sicurezza, valide per tuttigli agenti antineoplastici: il personale dovrebbe essere addestrato alla buona tecnica di manipolazione; il personale in stato di gravidanza deve essere escluso da tali compiti; il personaleche manipola il farmaco dovrebbe vestire indumenti protettivi: occhiali, camici, maschere, e guanti "usa e getta"; andrebbe inviduata una zona specifica dove ricostituire il farmaco (prefe-ribilmente dotata di un sistema di flusso laminare verticale); la superficie di lavoro andrebbe protetta con una carta assorbente, col fondo plastificato; tutti gli articoli usati per la sommini-strazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovrebbero essere posti in sacchi a perdere per rifiuti ad alto rischio, per l`incenerimento ad elevate temperature; in caso di contatto accidentale del far-maco con la cute o con gli occhi, detergere immediatamente in abbondanza la cute con acqua e sapone e gli occhi con una soluzione di bicarbonato di sodio. Seguire il decorso con controlliaccurati da parte dello specialista. In caso di contaminazione accidentale di oggetti con il farmaco, immergerli in una soluzione di ipoclorito 1% e poi sciacquarli abbondantemente con ac-qua. I materiali per la pulizia devono essere eliminati come precedentemente indicato. Il trattamento con Farmorubicina va eseguito soltanto da medici qualificati ed esperti nell`impiegodi farmaci antiblastici. Il trattamento iniziale richiede un monitoraggio di base (esami di laboratorio e funzionalita` cardiaca) particolarmente attento.
AVVERTENZE SPECIALI:
Durante il primo ciclo di trattamento con Farmorubicina e` importante una at-tenta e frequente sorveglianza del paziente. E` necessario un attento monitoraggio dei globuli
bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine. La leucopenia e la neutropenia sono di solito transi-torie sia con le dosi convenzionali, sia con le alte dosi, sebbene di grado piu` elevato con le alte dosi. Il nadir si verifica tra il 10-o ed il 14-o giorno con ritorno ai valori normali entro il 21-o giorno.Molto raramente pazienti che hanno ricevuto alte dosi hanno manifestato trombocitopenia (<100.000 piastrine/mm3). Prima dell`inizio, ed eventualmente durante il trattamento, si racco-manda di controllare la funzionalita` epatica con i normali esami di laboratorio (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, bilirubina, BSF). E` necessario usare estrema cautela quando si superino dosicumulative di 900-1.000 mg/m
2 sia con le dosi convenzionali sia con alte dosi. Al di sopra di
tale livello, aumenta notevolmente il rischio di scompenso cardiaco congestizio irreversibile.Esistono evidenze di episodi rari di tossicita` cardiaca al di sotto di questo range. Farmorubicina
ha dimostrato nell`animale da esperimento e, a breve termine, nell`uomo una cardiotossicita` in-feriore a quella del suo analogo strutturale doxorubicina. E` stato valutato, in uno studio comparativo, che il rapporto delle dosi cumulative che producono la stessa diminuzione dellecapacita` funzionali cardiache e` dell`ordine di
2:
1 ed inoltre, in pazienti non precedentemente trattati con doxorubicina casi di scompenso cardiaco sono stati segnalati solo dopo dosi cu-mulative di Farmorubicina superiori a 1.000 mg/m
2. Tuttavia, la funzionalita` cardiaca deve essere accuratamente monitorata durante il trattamento, allo scopo di minimizzare il rischio di unoscompenso cardiaco, del tipo descritto per altre antracicline. Come noto tale scompenso cardiaco puo` comparire anche alcune settimane dopo la fine del trattamento, e talvolta non e` in-fluenzato dalle terapie mediche specifiche. Il rischio potenziale di una cardiotossicita` puo` aumentare nei pazienti che abbiano ricevuto una terapia radiante concomitante o precedentesull`area mediastino-pericardica. In ogni caso per la dose totale di Farmorubicina e` opportuno tener presente nel singolo paziente le eventuali terapie concomitanti con altri farmaci potenzial-mente cardiotossici. Si raccomanda inoltre di effettuare l`ECG prima e dopo ogni ciclo di terapia. La comparsa di alterazioni del tracciato ECG come appiattimento o inversione dell`onda T e de-pressione del tratto S-T o l`insorgenza di aritmie, in genere transitorie e reversibili, non comportano necessariamente la sospensione del trattamento. La cardiomiopatia da antracicline e inparticolare da doxorubicina e` stata associata ad una persistente riduzione del voltaggio del complesso QRS, ad un incremento dell`intervallo sistolico (PEP/LVET) oltre i limiti della normaed infine ad una riduzione della frazione di eiezione ventricolare. Il monitoraggio cardiaco del paziente in trattamento con Farmorubicina e` particolarmente importante ed e` opportuno ese-guirlo valutando la funzionalita` cardiaca con delle tecniche non invasive, quali ECG, ecocardiografia ed eventualmente la misura della frazione di eiezione con l`ausilio della scintigrafiamiocardica. Raramente in pazienti trattati con epirubicina in associazione con agenti neoplastici DNA intercalanti, e` stata segnalata l`insorgenza di leucemia mieloide acuta secondaria prece-duta o meno da una fase pre-leucemica. Questa patologia puo` presentare un breve periodo di latenza (1-3 anni). Come altri farmaci citotossici, Farmorubicina puo` indurre iperuricemia se-condaria a rapida lisi delle cellule neoplastiche. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia, al fine di controllare farmacologicamente questo fenomeno. Farmorubicina,come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato
proprieta` mutagena e cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Farmo-rubicina puo` determinare una colorazione rossa delle urine fino a 1-2 giorni dopo la somministrazione. USO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO. Non vi sono attualmente informazioniadeguate circa l`influenza del farmaco sulla fertilita` maschile e femminile, sull`azione teratogena o comunque dannosa sul feto. Dati sperimentali tuttavia suggeriscono che Farmorubicina puo`ridurre la vitalita` del feto, per cui l`uso in gravidanza e` da evitarsi. Nelle donne in eta` fertile un`eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell`inizio del trattamento e, duranteil trattamento stesso, deve essere sempre assicurata una adeguata copertura anticoncezionale.
INTERAZIONI:
Puo` essere usata anche in associazione ad altri chemioterapici antitumorali; tutta-via e` assolutamente sconsigliabile mescolare contemporaneamente piu` farmaci nella stessa siringa. Non deve essere mescolata con eparina per incompatibilita` chimica che, in certeproporzioni, da` luogo alla formazione di un precipitato.
POSOLOGIA:
PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA. Schema posologico per dosi convenzionali .Quando Farmorubicina e` impiegata come unico agente antiblastico, la dose consigliata negli adulti e` di 60-90 mg/m2 di superficie corporea da somministrarsi per iniezione e.v. in 5-10 mi-nuti ad intervalli di 21 gg compatibilmente con le condizioni ematomidollari. Schema posologico per alte dosi. Carcinoma polmonare: Farmorubicina come agente singolo nel trattamento adalti dosaggi del carcinoma polmonare dovrebbe essere somministrata secondo i seguenti schemi: carcinoma polmonare a piccole cellule in pazienti non pretrattati: 120 mg/m 2 al giorno 1,ogni 3 settimane; carcinoma polmonare non a piccole cellule (epidermoide, squamoso e adenocarcinoma) in pazienti non pretrattati: 135 mg/m2 al giorno 1 o 45 mg/m2 ai giorni 1,2,3, ognitre settimane. Carcinoma della mammella: dosi sino a 135 mg/m
2, quando impiegata come unico agente, e sino a 120 mg/m2, quando impiegata in associazione, somministrate ogni 3-4 set-timane hanno dimostrato di essere efficaci e ben tollerate in pazienti affette da carcinoma della
mammella. Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario in stadio iniziale, le dosi rac-comandate variano da 100 mg/m
2 a 120 mg/m2 somministrate ogni 3-4 settimane. Il farmaco
dovrebbe essere somministrato in bolo per via endovenosa in 5-10 minuti o come infusioneendovenosa in un massimo di 30 minuti. Dosi inferiori (60-75 mg/mdh o 105-120 mg/m
2 negli
schemi posologici per alte dosi) sono raccomandate per i pazienti con riserve midollari ridottedovute a precedenti trattamenti chemio- e/o radioterapici, ad eta` avanzata, o ad infiltrazione
neoplastica midollare. La dose totale per ciclo puo` essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi.Nel caso di impiego in associazione con altri farmaci antitumorali, le dosi devono essere opportunamente ridotte. Poiche` la piu` importante via di eliminazione del farmaco e` rappresentatadal sistema epatobiliare, si suggerisce di ridurre il dosaggio di Farmorubicina in quei pazienti che presentano una compromissione della funzionalita` epatica, onde evitare un aumento dellatossicita` globale. In linea di massima quando i livelli ematici di bilirubina sono compresi tra 1,4- 3 mg/100 ml e la ritenzione della bromosulfonftaleina (BSF) e` del 9-15%, si raccomanda disomministrare meta` della normale dose di farmaco. Se i livelli di bilirubinemia e la ritenzione di BSF sono ancora piu` elevati, si raccomanda di somministrare un quarto della dose normale.Una moderata compromissione della funzionalita` renale non sembra essere un motivo per modificare le dosi raccomandate, data la bassa escrezione di Farmorubicina attraverso l`emuntoriorenale. P
ER SOMMINISTRAZIONE ENDOVESCICALE. Nel trattamento dei carcinomi papillari a celluletransizionali si consigliano instillazioni settimanali di 50 mg, da ripetere per 8 settimane; in caso
di tossicita` locale (cistite chimica), sara` opportuno ridurre la dose unitaria a 30 mg. Nel tratta-mento dei carcinomi in situ la dose potra` essere aumentata a 80 mg in rapporto alla tolleranza individuale. Nella profilassi delle recidive successive a resezione transuretrale di tumori super-ficiali, si consigliano instillazioni settimanali di 50 mg, da ripetere per 4 settimane, seguite da instillazioni mensili della stessa dose fino ad un anno.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Farmorubicina non e` attiva per via orale e non deve essere sommi-nistrata per via intramuscolare o intratecale. P
ER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA. E` opportuno eseguire la somministrazione endovenosa nell`arco di 5-10 minuti attraverso il tubolare di unafleboclisi di soluzione fisiologica in corso, dopo essersi accertati che l`ago sia perfettamente in
vena. Questa tecnica riduce il pericolo di fuoriuscita del farmaco ed assicura il lavaggio della vena al termine della somministrazione. Se durante la somministrazione Farmorubicina fuorie-sce dalla vena, possono derivare lesioni tissutali fino alla necrosi. Una sclerosi venosa puo` essere osservata quando l`iniezione sia eseguita in piccoli vasi o venga ripetuta nella stessa vena. PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVESCICALE. La soluzione di Farmorubicina, da instillare mediante ca-tetere, deve essere trattenuta in loco per un`ora, dopodiche` il paziente verra` invitato a vuotare la
vescica. Nel corso dell`instillazione potra` essere opportuno ruotare il bacino del paziente, onde assicurare un piu` ampio contatto della soluzione con la mucosa vescicale.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE. Per uso endovenoso Farmo-rubicina si scioglie completamente sia in acqua che in soluzione fisiologica salina. Quest`ultima
e` preferibile perche` permette di ottenere una soluzione isotonica, notoriamente meglio tollerata.Flaconi polvere liofilizzata Quantita` di diluente da aggiungereConcentrazione finale 10 mg 5 ml 2 mg/ml 50 mg 25 ml 2 mg/mlP
ER USO ENDOVESCICALE la dose prescelta di Farmorubicina va sempre disciolta in 50 ml di so-luzione fisiologica o di acqua distillata sterile. Dopo aver aggiunto il diluente, il flaconcino deve
essere agitato in modo da permettere la completa dissoluzione del farmaco.
SOVRADOSAGGIO:
Dosi singole molte elevate di Farmorubicina possono provocare una tossicita`miocardica entro 24 ore di tipo reversibile ed una grave mielodepressione entro 1 o 2 settimane.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
La soluzione ricostituita e` stabile a temperatura ambienteper 24 ore e per 48 ore conservata in frigorifero (+2-o/+8-oC). Proteggere dalla luce.


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