FABRAZYME
FABRAZYME
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Fabrazyme , 35 mg , polvere per concentrato per soluzione per
infusione endovenosa .
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di
35 mg di agalsidasi beta . Dopo la ricostituzione con 7,2 ml di
acqua per preparazioni iniettabili , ogni flaconcino di Fabrazyme
contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) di agalsidasi beta . La soluzione
ricostituita deve essere ulteriormente diluita (vedere la sezione
6.6) .
L`agalsidasi beta e` una forma ricombinante della alfa-
galattosidasi A ed e` prodotto mediante tecnologia del DNA
ricombinante da colture cellulari di ovaia di criceto cinese
(CHO) . La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante , cosi`
come la sequenza di nucleotidi che l`ha codificata , sono
identiche alla forma naturale della alfa-galattosidasi .
Per gli eccipienti , vedere 6.1 .
3. FORMA FARMACEUTICA
Polvere per soluzione per infusione endovenosa .
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni Terapeutiche
Fabrazyme e` indicato come terapia enzimatica sostitutiva a
lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di
Fabry (deficit di alfa-galattosidasi A) .
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Fabrazyme deve essere somministrato sotto
controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti
da malattia di Fabry o da altre patologie metaboliche ereditarie .
La dose consigliata di Fabrazyme e` 1 mg/kg di peso corporeo ,
somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione
endovenosa . Per ulteriori istruzioni , vedere la sezione 6.6 .
L`iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15
mg/ora) . Dopo aver ben appurato la tolleranza del paziente e`
possibile accrescere gradualmente il tasso di infusione con
successive infusioni , tuttavia il tempo totale di infusione non
deve essee inferiore a 2 ore , onde minimizzare la potenziale
comparsa di reazioni di ipersensibilita` .
Non e` necessario regolare la dose nei pazienti con
insufficienza renale .
Non si sono eseguiti studi su pazienti con insufficienza
epatica .
Non si sono determinate la sicurezza e l`efficacia di Fabrazyme
nei bambini di eta` inferiore a 16 anni e nei pazienti di eta`
superiore a 65 anni . Pertanto , nel caso di questi pazienti non
e` attualmente possibile avanzare alcuna raccomandazione
posologica .
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita` potenzialmente letale (reazione anafilattica)
nei riguardi del principio attivo o di uno qualsiasi degli
eccipienti .
4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
Nello studio clinico di fase 3 , l`83% dei pazienti ha
sviluppato anticorpi di IgG nei riguardi dell`agalsidasi beta .
Pertanto , si prevede che la maggior parte dei pazienti
presentera` sieroconversione durante il trattamento .
I pazienti con anticorpi dell`agalsidasi beta presentano un
maggiore rischio di reazioni di ipersensibilita` (vedere la
sezione 4.8) .
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di
ipersensibilita` all`agalsidasi beta devono essere trattati con
cautela al momento di risomministrare l`agalsidasi beta .
Come per qualunque prodotto proteico endovenoso , sono possibili
reazioni di ipersensibilita` di tipo allergico . I pazienti che
hanno sviluppato reazioni di ipersensibilita` a seguito di
trattamento con agalsidasi beta nel corso degli studi clinici
hanno continuato la terapia dopo la riduzione del tasso di
infusione ed il pretrattamento con farmaci antistaminici ,
paracetamolo , ibuprofene e/o corticosteroidi .
Circa la meta` dei pazienti ha riportato effetti indesiderati
connessi al farmaco , il giorno dell`infusione .
La tabella seguente offre una guida alla gestione della terapia
nei pazienti in cui insorgono reazioni di ipersensibilita` .
-----------------------------------------------------------------
SEVERITA` E Singolo evento da lieve a Singolo evento severo ,
FREQUENZA moderato , oppure evento oppure evento ricorren-
DELL`EVENTO ricorrente da lieve a te da moderato a severo
moderato
------------------------------------------------------------------
REGIME PRE- 1 ORA CIRCA PRIMA 12 ORE , 6 ORE E 1 ORA
TRATTAMENTO DELL`INFUSIONE :
CIRCA PRIMA DELL`INFU-
- Antistaminici
SIONE :
- Paracetamolo/Ibuprofene - Corticosteroidi *
1 ORA CIRCA PRIMA
DELL`INFUSIONE :
- Antistaminici
- Paracetamolo/Ibupro-
fene
-----------------------------------------------------------------
TASSO DI circa 0,15 mg/min circa 0,15 mg/min
INFUSIONE (10 mg/h) * (10 mg/h)*
-----------------------------------------------------------------
* Se l`infusione procede senza problemi , e` possibile considerare
l`aumento graduale dei tassi di infusione e la riduzione della
premedicazione .
Se insorgono reazioni severe di tipo allergico o anafilattico ,
considerare l`interruzione immediata della somministrazione di
Fabrazyme e deve essere avviato un trattamento di tipo
appropriato . Attenersi agli standard medici correnti in materia
di trattamento di emergenza .
Non sono stati eseguiti studi per valutare i potenziali effetti
di Fabrazyme sulla compromissione della fertilita` .
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme
d`interazione
Non sono stati effettuati studi sul metabolismo in vitro . In
base al suo metabolismo , e` improbabile che l`agalsidasi beta
possa dare adito ad interazioni tra farmaci mediate dal citocromo
P450 .
Non somministrare Fabrazyme insieme a clorochina , amiodarone ,
benochina o gentamicina , considerato il rischio teorico di
inibizione dell`attivita` intracellulare della alfa-galattosidasi
4.6 Gravidanza ed allattamento
Non vi sono dati adeguati provenienti dall`uso dell`agalsidasi
beta in donne in gravidanza .
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli
effetti sulla gravidanza , sullo sviluppo embrionale/fetale , sul
parto e sullo sviluppo post-natale (vedere la sezione 5.3) . Il
rischio potenziale per gli essere umani non e` noto .
Fabrazyme non deve essere usato durante la gravidanza , se non
in caso di assoluta necessita` .
L`agalsidasi beta puo` essere escreto nel latte materno . In
assenza di dati circa gli effetti sui neonati esposti
all`agalsidasi beta tramite il latte materno , si consiglia di
interrompere l`allattamento durante l`uso di Fabrazyme .
4.7 Effetti ulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchine
Non sono stati effettuati studi sulla capacita` di guidare
veicoli e sull`uso di macchine con Fabrazyme .
4.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse (ADR) riportate come reazioni connesse a
Fabrazyme , in un totale di 58 pazienti trattati fino a 12 mesi ,
sono elencate nella tabella seguente , per sistema organico e per
frequenza (molto comuni
:
maggiore 10% , comuni
:
5-10%) . Le ADR
erano prevalentemente di entita` da lieve a moderata .
------------------------------------------------------------------
Organismo - disordini generali
Molto Brividi , sensazione di cambio di
comuni
:
temperatura , febbre , dolori
delle estremita`
Comuni
:
Dolore toracico , astenia , dolore
rachideo , pallore , dolore
------------------------------------------------------------------
Disordini del sistema respiratorio
Molto Rinite , dispnea
comuni
:
Comuni
:
Broncospasmo , senso di
oppressione della gola .
------------------------------------------------------------------
Disordini del sistema gastrointestinale
Molto Nausea , vomito
comuni
:
Comuni
:
Dolore addominale
------------------------------------------------------------------
Sistema nervoso centrale e periferico
Molto Cefalea , tremori
comuni
:
Comuni
:
Parestesia
------------------------------------------------------------------
Disordini cardiovascolari , generici
Molto
comuni
:
Edema delle estremita` ,
ipertensione
-----------------------------------------------------------------
Disordini del sistema muscoloscheletrico
Molto
comuni
:
Mialgia
------------------------------------------------------------------
Disordini della frequenza e ritmo carciaci
Comuni
:
Tachicardia
------------------------------------------------------------------
Disordini psichiatrici
Comuni
:
Sonnolenza
------------------------------------------------------------------
Disordini eritrocitari
Comuni
:
Anemia
------------------------------------------------------------------
Disordini cutanei e degli annessi
Comuni
:
Prurito
------------------------------------------------------------------
Disordini del sistema urinario
Comuni
:
Albuminuria
------------------------------------------------------------------
Disordini vascolari
(extracardiaci) Comuni
:
Vampe
------------------------------------------------------------------
Disordini visivi
Comuni
:
Visione anormale
------------------------------------------------------------------
Circa la meta` dei pazienti ha riferito ADR connesse al farmaco
il giorno dell`infusione . Tali reazioni hanno comportato
principalmente febbre/brividi . Si sono avuti ulteriori sintomi ,
comprese reazioni di pseudoipersensibilita` , come reazioni con
dispnea da lieve a moderata , senso di oppressione della gola e
del torace , vampe , prurito , orticaria , rinite , costrizione
bronchiale , tachipnea e/o sibilo ; sintomi a carico del sistema
cardiovascolare , fra cui moderata ipertensione , tachicardia ,
palpitazioni ; sintomi a carico del sistema gastrointestinale ,
fra cui dolori addominali , nausea , vomito ; dolore connesso
all`infusione , tra cui dolori delle estremita` e mialgia ;
cefalea .
Le reazioni di ipersensibilita` sono state controllate mediante
la riduzione del tasso di infusione , accompagnata dalla
somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei ,
antistaminici e/o corticosteroidi .
La maggior parte di queste ADR connesse all`infusione puo`
essere attribuita alla formazione di anticorpi di IgG e/o
all`attivazione del complemento ; non si sono riscontrati
anticorpi di IgE .
4.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio . Negli studi
clinici si sono usate dosi di fino a 3 mg/kg di peso corporeo .
5. PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica
:
Prodotto dell`apparato
gastrointestinale e del metabolismo-enzimi , codice
ATC :
A16AB04
agalsidasi beta (da richiedersi) .
La malattia di Fabry e` caratterizzata da un deficit di alfa-
galattosidasi , un`idrolasi lisosomale che catalizza l`idrolisi
dei glicosfingolipidi , particolarmente il globotriaosilceramide
(GL-3) fino al galattosio terminale e al diesoside ceramidico . La
riduzione o l`assenza di attivita` dell`alfa-galattosidasi porta
all`accumulo di GL-3 in varie tipologie cellulari , incluse le
cellule endoteliali e parenchimali .
Il razionale per la terapia enzimatica sostitutiva consiste nel
ripristinare un livello di attivita` enzimatica suficiente ad
idrolizzare il substrato accumulatosi . A seguito dell`infusione
endovenosa , l`agalsidasi beta viene rapidamente rimosso dalla
circolazione e captato in lisosomi dalle cellule endoteliali
vascolari e parenchimali , probabilmente attraverso i recettori di
mannosio-6-fosfato , mannosio e asialoglicoproteina .
In uno studio clinico controllato con placebo , Fabrazyme si e`
dimostrato efficace nell`eliminazione del GL-3 dall`endotelio
vascolare dei reni dopo 20 settimane di trattamento , come
valutato mediante microscopia ottica . Questa clearance e` stata
ottenuta nel 69% dei pazienti trattati con Fabrazyme (20/29) ma in
nessuno dei pazienti cui e` stato somministrato il placebo (p
minore 0,001) . Questo risultato ha ricevuto ulteriore appoggio da
un calo significativo nelle inclusioni di GL-3 nei reni , nel
cuore e nella cute , sia considerati insieme che nei singoli
organi , in pazienti trattati con l`agalsidasi beta rispetto ai
pazienti del gruppo placebo (p minore 0,001) .
Questi risultati sono stati confermati dall`analisi ad interim di
un`estensione in aperto dello studio controllato verso placebo ,
in cui ai pazienti di entrambi i gruppi di randomizzazione ai
quali e` stato programmato Fabrazyme per 18 mesi addizionali . I
pazienti ai quali era stato somministrato placebo , analizzati
dopo 6 mesi di trattamento hanno raggiunto la clearance di GL-3
nell`endotelio vascolare dei reni . I pazienti che continuavano a
ricevere Fabrazyme hanno mantenuto oppure ulteriormente migliorato
la clearance di GL-3 dopo 1 anno di trattamento .
I risultati della valutazione istologica eseguita su numerose
altri tipi cellulari hanno confermato la clearance di GL-3 ,
sebbene in talune tipologie cellulari per ottenere la clearance
totale potrebbero essere necessari periodi di trattamento piu`
lunghi .
Le analisi dell`efficacia clinica e di laboratorio , nello
studio clinico controllato verso placebo e nella sua estensione ,
includevano la valutazione dei dolore (Questionario Breve McGill)
, un questionario sulla qualita` della vita (SF-36) , la funzione
renale ed il GL-3 plasmatico . Nei primi sei mesi si sono avuti
miglioramenti nel punteggio relativo al dolore , sia nel gruppo
del placebo che in quello del trattamento attivo . In
quest`ultimo il migliore punteggio per il dolore si e`
stabilizzato nei 6 mesi successivi di trattamento . I punteggi per
la qualita` della vita sono migliorati leggermente durante il
primo anno di trattamento . La funzione renale , misurata tramite
GFR , creatinina sierica e cistatina C , si e` mantenuta stabile
fino ad un anno di trattamento . I livelli plasmatici di GL-3 si
sono rapidamente normalizzati con il trattamento .
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
A seguito della somministrazione dell`agalsidasi beta per via
endovenosa , a dosi di 0,3 ml , 1 mg e 3 mg/kg di peso corporeo ,
si e` assistito ad un innalzamento dei valori AUC
sovraproporzionalmente rispetto alla dose , a causa di una
riduzione della clearance (indicante una clearance satura) .
L`emivita di eliminazione era dose-dipendente ed andava da 45 a
100 minuti .
A seguito della somministrazione dell`agalsidasi beta con un
tempo di infusione di circa 300 minuti e a una dose bisettimanale
di 1 mg/kg di peso corporeo , le concentrazioni plasmatiche Cmax
andavano da 2000-3500 ng/ml , mentre il valore AUCinf andava da
370-780 microg.min/ml . Il Vss rientrava nel range 0,12-0,57 l/kg
, la clearance plasmatica era fra 1,7-4,9 ml/min/kg e l`emivita
media di eliminazione era fra 80-120 minuti .
L`agalsidasi beta e` una proteina e si prevede che si
degradera` metabolicamente tramite l`idrolisi peptidica . Di
conseguenza , anche una funzione epatica compromessa non dovrebbe
avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica
dell`agalsidasi beta . Si ritiene che l`eliminazione renale
dell`agalsidasi beta rappesenti un percorso secondario di
clearance .
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati pre-clinici non rivelano alcun rischio particolare per
gli esseri umani , sulla base degli studi farmacologici di
sicurezza , tossicita` acuta e tossicita` cronica . Non si prevede
alcun potenziale genotossico o cancerogeno . Non si dispone di
dati adeguati sulla tossicita` sul sistema riproduttivo .
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo
Fosfato di sodio monobasico , monoidrato
6.2 Incompatibilita`
In assenza di studi di compatibilita` , il medicinale Fabrazyme
non deve essere miscelato con altri prodotti all`interno di
un`unica infusione .
6.3 Periodo di validita`
18 mesi .
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperature comprese tra 2 gradi C e 8 gradi C (in
un frigorifero) .
SOLUZIONI RICOSTITUITE E DILUITE
Da un punto di vista microbiologico , il prodotto deve essere
usato immediatamente . Se il prodotto non viene usato
immediatamente , la conservazione in uso e le condizioni vigenti
prima dell`uso sono responsabilita` dell`utilizzatore e non
dovranno superare 24 ore a 2 gradi C - 8 gradi C .
6.5 natura e contenuto della confezione
Fabrazyme e` contenuto in flaconcini di vetro trasparente Tipo I
da 20 ml . Il sistema di chiusura consiste in un tappo di butile
siliconato con un sigillo in alluminio con copertura in plastica e
apertura a scatto .
Dimensioni delle confezioni
:
1,5 e 10 flaconcini in ciascuna
scatola .
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate .
6.6 Istruzioni per l`impiego e la manipolazione e per lo
smaltimento
La polvere per concentrato per soluzione per infusione
endovenosa deve essere ricostituita con acqua per preparazioni
iniettabili , diluita ulteriormente con soluzione di cloruro di
sodio 0,9% per somministrazione endovenosa e infine somministrata
con infusione endovenosa .
Determinare il numero di flaconcini che occorrono ricostituire ,
sulla base del peso del singolo paziente , quindi togliere dal
frigorifero il necessario numero di flaconcini , affinche`
pervengano a temperatura ambiente .
Ciascun flaconcino di Fabrazyme e` esclusivamente monouso .
USARE UNA TECNICA ASETTICA
--------------------------
RICOSTITUZIONE
Ricostituire ciascun flaconcino con 7,2 ml di ACQUA PER
PREPARAZIONI INIETTABILI ; evitare il forte impatto dell`acqua per
preparazioni iniettabili sulla polvere ed evitare la formazione di
schiuma nella soluzione , miscelando piano . Il volume e` pari a
7,4 ml , contenente 5 mg di enzima/ml , ed ha l`aspetto di una
soluzione trasparente ed incolore . Il pH della soluzione
ricostituita e` di circa 7,0 .
Prima dell`ulteriore diluizione , ispezionare a vista la
soluzione ricostituita all`interno di ciascun flaconcino , per
escludere la presenza di materia particellare e di scolorimento .
NON usare flaconcini che mostrino particelle estranee o
scolorimento . Dopo la ricostituzione , si consiglia di DILUIRE
SOLLECITAMENTE i flaconcini .
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformita` ai requisiti di
legge locali .
DILUIZIONE
La soluzione ricostituita contiene 5 mg di agalsidasi beta per
ogni ml . Aspirare 7,0 ml di soluzione ricostiuita da ogni
flaconcino (pari a 35 mg) e combinare i volumi aspirati . In
seguito , diluire i volumi combinati con una SOLUZIONE DI CLORURO
DI SODIO 0,9% PER SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA , sino ad ottenere
un volume finale consigliato di 500 ml . Miscelare piano la
soluzione per infusione cosi` ottenuta .
SOMMINISTRAZIONE
L`iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15
mg/ora) . Dopo aver ben appurato la tolleranza del paziente e`
possibile accrescere gradualmente il tasso di infusione con
successive infusioni . Tuttavia , il tempo totale di infusione non
deve mai essere inferiore a 2 ore , onde minimizzare la potenziale
compara di reazioni di ipersensibilita` .
7. TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
Genzyme B.V. , Gooimeer 10 , NL-1411 DD Naarden , Paesi Bassi .
8. NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/01/188/001-003
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
3 agosto 2001
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
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*2001*