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ETHYOL

SCHERINGPLOUGH SpA
PRINCIPIO ATTIVO:
Amifostina.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
E` un tiofosfato organico che, nei modelli animali, protegge se-lettivamente i tessuti normali, ma non quelli tumorali, dalla citotossicita` propria delle radiazioni
ionizzanti, degli agenti chemioterapici DNA-leganti (agenti alchilanti classici quali ciclofosfami-de ed agenti alchilanti non classici, quali mitomicina-C) e degli analoghi del platino. E` un profarmaco che viene defosforilato nel metabolita attivo WR-1065 (tiolo libero) dalla fosfatasialcalina e che viene eliminato molto rapidamente dal circolo sanguigno.
INDICAZIONI:
CHEMIOTERAPIA:
E` indicato per ridurre il rischio di infezione correlato a neutropenia(es. febbre neutropenica) dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato (FIGO stadio III o IV) di carcinoma ovarico. E` indicato per proteggere ipazienti portatori di tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicita` cumulativa del cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono, dove l`inter-vallo della dose unitaria sia compreso tra 60 e 120 mg/m
2, insieme ad adeguate misure di
idratazione.
RADIOTERAPIA:
E` indicato, in associazione alla radioterapia standard frazionata, perproteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo.
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` nota ai composti aminotiolici. Non deve essere somministra-to a pazienti ipotesi o disidratati. Poiche` Ethyol deve essere somministrato in associazione a farmaci la cui attivita` teratogena e mutagena e` nota, la terapia non deve essere praticata durantela gravidanza e nel corso dell`allattamento. A causa della limitata esperienza in pazienti affetti da insufficienza epatica o renale, nei bambini e nei pazienti anziani di eta` superiore ai 70 anni,Ethyol e` controindicato in questi gruppi di pazienti.
EFFETTI INDESIDERATI:
E` stata descritta ipotensione, caratterizzata da una diminuzione transitoria del-la pressione arteriosa sistolica e meno frequentemente dalla diminuzione della pressione arteriosa diastolica. Generalmente l`adeguata idratazione ed il controllo della postura del pazientefanno regredire rapidamente i sintomi clinici della ipotensione. In rari casi e` stata riportata ipotensione associata a dispnea, apnea, ipossia, convulsioni, stato di incoscienza ed arresto re-spiratorio. Ipotensione clinicamente significativa puo` essere associata con insufficienza renale. Molto raramente e` stata segnalata perdita di coscienza di breve durata e rapidamente reversi-bile. Chemioterapia: in uno studio randomizzato su pazienti affette da carcinoma ovarico, dove Ethyol e` stato somministrato alla dose di 910 mg/m 2 prima della chemioterapia, il tempo me-diano di insorgenza della ipotensione era di 13 minuti nel corso dei 15 minuti di infusione di Ethyol e la durata mediana degli episodi era di 5 minuti. In alcuni casi si e` resa necessaria l`in-terruzione dell`infusione a causa di una piu` marcata caduta della pressione arteriosa sistolica. Nella maggior parte dei casi la pressione arteriosa ritornava alla norma entro 5-15 minuti. Se lapressione arteriosa ritorna nella norma entro 5 minuti ed il paziente e` asintomatico, e` possibile continuare l`infusione e somministrare l`intera dose di Ethyol. Radioterapia: in uno studio ran-domizzato condotto in pazienti affetti da tumore della testa-collo dove Ethyol e` stato somministrato, dopo idratazione e prima della radioterapia, alla dose di 200 mg/m 2, ipotensione (tutti igradi) e` stata riportata nel 15% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti e` stata osservata ipotensione di grado 3. In caso di somministrazione di Ethyol prima della radioterapia, la pressione sanguignadeve essere misurata prima e dopo l`infusione di Ethyol. Chemioterapia/Radioterapia: sono stati riportati frequentemente nausea e/o vomito. Ethyol aumenta l`incidenza di nausea e vomito daleggero a moderato nel corso del primo giorno di chemioterapia. Tuttavia Ethyol non aumenta l`incidenza di nausea e vomito ritardati indotti dalla chemioterapia a base di cisplatino. Con l`usodi Ethyol sono state riportate reazioni allergiche. La maggior parte dei casi si sono manifestati con sintomi non specifici includenti brividi, rigor e rash cutaneo. Sono state riportate altre rea-zioni cutanee incluso l`eritema multiforme ed in rari casi la Sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi, incluse disp-nea, ipotensione ed orticaria. Durante l`infusione di Ethyol o entro poche ore dalla sua somministrazione sono stati riportati rari casi di febbre. Altri effetti descritti durante o dopo infusionedi Ethyol sono stati vampate/sensazione di calore, brividi/sensazione di freddo, vertigini, sonnolenza, singhiozzo e starnuti. Sono stati riportati rari casi di convulsioni. La diminuzione dellaconcentrazione serica del calcio e` un effetto farmacologico conosciuto di Ethyol. Il meccanismo della ipocalcemia puo` essere dovuto alla induzione di ipoparatiroidismo. Alle dosi racco-mandate, raramente si e` verificata ipocalcemia clinicamente significativa.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima dell`infusione diEthyol e mantenuti in posizione supina nel corso dell`infusione della soluzione ricostituita di Ethyol. Se si manifesta ipotensione, i pazienti vanno posti nella posizione di Trendelenburg e valoro somministrata soluzione fisiologica in infusione. Tuttavia ipotensione si puo` presentare durante o appena dopo l`infusione di Ethyol nonostante l`adeguata idratazione e la posizione delpaziente. Prima di iniziare la chemioterapia, e` importante che l`infusione della dose consigliata di Ethyol (740-910 mg/m2) venga somministrata in 15 minuti. Il protrarsi della somministrazio-ne di Ethyol e` associato ad una incidenza piu` elevata di effetti indesiderati. Linee guida per l`interruzione e la ripresa della somministrazione di Ethyol nel caso di episodio di ipotensionevengono riportate nella Sezione Posologia, modo e via di somministrazione. Prima della chemioterapia una eventuale terapia antiipertensiva deve essere interrotta 24 ore prima della som-ministrazione di Ethyol e durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati attentamente. I pazienti in trattamento con Ethyol e radioterapia e terapia anti-ipertensiva con-comitante devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. Durante la terapia con Ethyol, speciale attenzione deve essere posta alla funzionalita` renale di pazienti con noti fattoridi rischio per la insufficienza renale quali vomito, disidratazione, ipotensione grave, uso di chemioterapia nefrotossica o eta` superiore ai 60 anni. Sebbene le segnalazioni di ipocalcemia cli-nicamente rilevante siano rare, i livelli serici di calcio vanno monitorati nei soggetti a rischio di ipocalcemia, come nel caso di pazienti affetti da sindrome nefrosica o pazienti riceventi dosimultiple di Ethyol. Se necessario, si devono somministrare gli opportuni supplementi di calcio. Cautela e` necessaria durante il trattamento dei pazienti che ricevono farmaci ipocalcemizzanti.Raramente sono state riportate convulsioni in corso di trattamento con Ethyol. Attenzione deve essere posta durante il trattamento di pazienti che ricevono altri farmaci potenzialmente convul-sivanti. Non sono disponibili informazioni sull`uso di Ethyol nei bambini, cosi` come in pazienti al di sopra dei 70 anni. Similmente non e` documentato l`uso di Ethyol in pazienti con grave in-sufficienza renale od epatica. Pertanto Ethyol non deve essere utilizzato nei bambini, negli anziani (al di sopra dei 70 anni) o nei pazienti con insufficienza renale od epatica. Si raccomandala somministrazione di un regime antiemetico comprendente desametasone 20 mg e.v. ed un antagonista dei recettori 5-HT3 prima ed in concomitanza con Ethyol alle dosi consigliate perla chemioterapia (740 - 910 mg/m
2) specialmente quando utilizzato con chemioterapici altamente emetogeni come il cisplatino. Quando Ethyol viene somministrato con farmaci chemio-terapici altamente emetogeni, e` necessario monitorare attentamente il bilancio idrico del
paziente. Alle dosi consigliate per la radioterapia (200 mg/m2 per frazioni di 2Gy) e` raccoman-dato l`uso profilattico di antiemetici. Prima di iniziare la radioterapia, Ethyol deve essere somministrato alla dose raccomandata (200 mg/m2 per frazioni di 2Gy) in un periodo di tempo di 3
minuti. Ethyol non e` indicato quando le ghiandole parotidee sono escluse dal campo di radia-zione. Esistono dati limitati relativi all`uso consecutivo di Ethyol in regimi chemioterapici con cisplatino o agenti alchilanti (al dosaggio di Ethyol di 910 mg/m 2) e radioterapia (al dosaggio diEthyol di 200 mg/m
2). Non sono disponibili dati per supportare l`efficacia a lungo termine
dell`amifostina nei confronti dei tumori secondari, della fibrosi tardiva e della tossicita` cutaneatardiva. A
TTENZIONE:
I prodotti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente, primadella somministrazione, quando il contenitore e la soluzione lo permettano, per rilevare la eventuale presenza di particelle o di decolorazione. Non utilizzare se si osserva intorbidamento oprecipitato. Si raccomanda che nessun altro farmaco sia aggiunto o somministrato contemporaneamente con la soluzione ricostituita di Ethyol. Il set per somministrazione endovenosa deveessere lavato con soluzione fisiologica allo 0,9% prima della somministrazione di altri farmaci.
AVVERTENZE SPECIALI:
USO IN GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
non sono disponibili dati relativi all`escre-zione di amifostina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Di conseguenza, si raccomanda di interrompere l`allattamento prima di iniziare la terapia con Ethyol. Sebbene Ethyol abbia eviden-ziato embriotossicita` dose-correlata nei ratti a dosi superiori a 200 mg/kg, non e` teratogeno. Non esistono studi in donne gravide. Poiche` questo farmaco viene somministrato in associa-zione ad agenti con dimostrata attivita` teratogena, questa terapia non deve essere praticata a donne in stato di gravidanza. Se nel corso della terapia si verificasse una gravidanza, la pazientedeve essere informata circa i potenziali rischi per il feto. E
FFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI O DI AZIONARE MACCHINARI:
non esiste tossicita` intrinseca a livello del sistema nervoso centraleassociata alla somministrazione di Ethyol, ma poiche` Ethyol deve essere somministrato con
una terapia chemioterapica ed antiemetica, le modalita` terapeutiche generali possono inibire lacapacita` del paziente di guidare od utilizzare macchinari in modo appropriato.
INTERAZIONI:
Sono disponibili solo pochi dati dagli studi di interazione. La rapida clearance pla-smatica di amifostina minimizza il rischio di interazioni tra amifostina stessa ed altri farmaci. Va prestata particolare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di Ethyol con far-maci antiipertensivi o con altri farmaci che possano accentuare l`ipotensione. Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione con altri medicinali in pazienti che ricevono Ethyol asso-ciato a radioterapia.
POSOLOGIA:
Ethyol va ricostituito, prima della somministrazione endovenosa, con soluzione ste-rile di cloruro di sodio allo 0,9 % (9,7 ml per il flacone da 500 mg e 7,3 ml per quello da 375 mg). La soluzione ricostituita (50 mg di amifostina/ml) puo` essere conservata per 6 ore a tem-peratura ambiente (fino a 25-oC) o per 24 ore, se refrigerata (2 - 8-oC). Ethyol deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia oncologica o radioterapia.C
HEMIOTERAPIA. Nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato che ricevono la terapia di asso-ciazione cisplatino e ciclofosfamide, la dose raccomandata di Ethyol per l`inizio della terapia e`
di 910 mg/m2, somministrata una volta al giorno per infusione della durata di 15 minuti, inizian-do entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia con farmaci somministrati per infusione breve. Se Ethyol viene somministrato per ridurre la nefrotossicita` associata a cisplatino, la dose di par-tenza di Ethyol dovrebbe essere correlata con la dose e lo schema posologico di cisplatino. Per dosi di cisplatino di 100-120 mg/m2, la dose di partenza raccomandata di Ethyol e` 910 mg/m2somministrata come infusione della durata di 15 minuti, iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia. Se la dose di cisplatino e` inferiore a 100 mg/m2, ma superiore o uguale a 60mg/m
2, la dose di partenza raccomandata di Ethyol e` 740 mg/m2, somministrata sotto forma
di infusione della durata di 15 minuti iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia.L`infusione della durata di 15 minuti per le dosi di 740-910 mg/m
2 e` meglio tollerata delle infusioni di durata superiore. Tempi di infusione ulteriormente ridotti non sono stati valutati in modosistematico con i vari regimi chemioterapici. Durante l`infusione di Ethyol deve essere monitorata la pressione arteriosa. L`infusione di Ethyol deve essere interrotta se la pressione arteriosasistolica diminuisce in modo significativo rispetto ai valori basali come riportato nella seguente tabella: Linee guida relative all`interruzione dell`infusione di Ethyol a causa della diminuzionedella pressione sanguigna sistolica: Valori basali della pressione sanguigna sistoli-ca (mmHg)
<100 100 - 119 120 - 139 140 - 179>=180 Diminuzione della pressionesanguigna sistolica durante20 25 30 4050
infusione di Ethyol (mm Hg) Se la pressione arteriosa ritorna alla norma entro 5 minuti e se il paziente e` asintomatico, e` pos-sibile continuare l`infusione e somministrare l`intera dose di Ethyol. Se non si puo` procedere alla
somministrazione dell`intera dose, la dose di Ethyol per i cicli chemioterapici successivi deve essere ridotta del 20%. Per esempio, la dose di 910 mg/m2 dovrebbe essere ridotta a 740 mg/m
2. RADIOTERAPIA. Se Ethyol viene utilizzato per la protezione dalla tossicita` associata alla radioterapia, il dosaggio consigliato e` di 200 mg/m 2 somministrato giornalmente per infusione endovenosa della durata di 3 minuti iniziando entro 15-30 minuti prima della radioterapia standardfrazionata. La pressione sanguigna deve essere misurata prima e dopo l`infusione.
SOVRADOSAGGIO:
Nel corso degli studi di fase I, la dose singola massima di Ethyol somministratae` stata di 1300 mg/m
2. Non sono disponibili informazioni su dosi singole superiori somministrate negli adulti. Nel corso di uno studio clinico alcuni bambini sono stati trattati con dosi sin-gole di Ethyol fino a 2,7 g/m
2 senza effetti indesiderati. Dosi multiple (fino a tre volte superiori
alla dose singola raccomandata di 740-910 mg/m2) sono state somministrate senza effetti in-desiderati in un periodo di 24 ore nelle condizioni dello studio. Dopo somministrazioni ripetute
di Ethyol a 2 e 4 ore dopo la dose iniziale, non vi e` stata evidenza di effetti indesiderati aumentatio cumulativi, in particolare nausea e vomito od ipotensione. Il sintomo piu` probabile del sovradosaggio e` l`ipotensione che deve essere gestita con l`infusione di soluzione fisiologica od altritrattamenti sintomatici. La DL
50 nei topi e` compresa fra 554 mg/kg e 1140 mg/kg.
SCADENZA E NORME DI CONSERVAZIONE:
Conservare a temperature non superiori ai 25-oC.
STABILITA`:
Quando ricostituita con soluzione di cloruro di sodio sterile allo 0,9% (9,7 ml per il fla-cone da 500 mg e 7,3 ml per quello da 375 mg), la soluzione di Ethyol puo` essere conservata per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25-o C) o per 24 ore, se refrigerata (2-8-o C).