ESTRADIOLO
ESTRADIOLOCEROTTI
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
ESTRADIOLO ANGELINI. 75 microg cerotto transdermico.
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni cerotto transdermico contiene:
Principio attivo: estradiolo ng 6, equivalenti a 75 microg/die.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Cerotto transdermico.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Sintomi da carenza estrogenica conseguenti a menopausa fisiologica
o indotta chirurgicamente, come ad esempio: vampate di calore,
disturbi del sonno, atrofia urogenitale, instabilita` e malumore
conseguenti. Prevenzione dell`accelerata perdita ossea
postmenopausale, particolarmente in donne con menopausa indotta
chirurgicamente. Nei pazienti con utero intatto l`estrogeno deve
essere sempre associato ad un trattamento sequenziale con
progestinici.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
ESTRADIOLO ANGELINI viene applicato una volta alla settimana, cio`
significa che deve essere cambiato ogni 7 giorni. Il dosaggio
viene adattato individualmente durante il trattamento; in caso di
comparsa di tensione mammaria, sanguinamento vaginale, ritenzione
di liquidi o gonfiore (persistenti per piu` di 6 settimane),
sintomi di iperdosaggio del farmaco, la dose deve essere ridotta.
Se, comunque, i sintomi da carenza estrogenica non vengono
eliminati con la dose scelta, si deve aumentare la dose. Per il
trattamento dei sintomi del climaterio si dovrebbe sempre
impiegare la dose minima efficace. Per la prevenzione
dell`osteoporosi ci si attiene di norma alla posologia utilizzata
per le altre manifestazioni di carenza estrogenica. ESTRADIOLO
ANGELINI 6 mg puo` essere somministrato in modo continuo o
ciclico: Trattamento ciclico: 3 settimane di terapia (3
applicazioni) seguite da un intervallo di 1 settimana senza
terapia. Trattamento continuo: applicazione ininterrotta un
cerotto alla settimana. Di solito ESTRADIOLO ANGELINI transdermico
viene somministrato in modo ciclico. In donne con utero intatto
ESTRADIOLO ANGELINI dovrebbe essere impiegato in associazione a
progestinici, secondo il seguente schema. Nel caso di
somministrazione continua di estradiolo mediante ESTRADIOLO
ANMGELINI, si consiglia la prescrizione di un progestinico (ad
esempio medrossiprogesterone acetato (MAP) 10 mg, noretisterone 5
mg, noretisterone acetato 1-5 mg o di idrogesterone 20 mg al
giorno) per 10-14 giorni (preferibilmente 12) ogni mese. In caso
di somministrazione ciclica di estradiolo il progestinico verra`
somministrato negli ultimi 12 giorni di ogni periodo di 3
settimane di trattamento, di modo che durante la quarta settimana
di ogni ciclo non venga somministrato nessun ormone. In entrambi i
casi alla fine di ogni ciclo di 12 giorni di terapia con
progestinici, si ha generalmente sanguinamento vaginale. Per
l`applicazione si evitino comunque le parti del corpo che,
muovendosi, formano grosse pieghe e zone nelle quali il cerotto
potrebbe staccarsi a seguito di movimento o sfregamenti.
ESTRADIOLO ANGELINI non va applicato sul seno. Premere bene su
tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare
ancora con un dito lungo i margini per garantire una buona
adesione. Non applicare il cerotto per due volte consecutive sulla
stessa zona della pelle. Una volta applicato, il cerotto non deve
essere esposto a luce solare diretta, deve cioe` essere coperto
dagli abiti. Doccia, bagno, sauna: se il cerotto e` applicato
correttamente si potra` tranquillamente fare il bagno e la doccia.
Tuttavia, un bagno molto caldo o una sauna potrebbero staccarlo;
in questi casi e` meglio togliere il cerotto prima del bagno o
della sauna ed applicarlo di nuovo sulla pelle asciutta; oppure,
programmare la sauna il giorno in cui si dovra` cambiare il
cerotto. ESTRADIOLO ANGELINI aderisce bene. Se si seguiranno
esattamente le istruzioni, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle
senza problemi. Se tuttavia ci si dovesse accorgere che il cerotto
si e` staccatto ed e` diventato inutilizzabile, bisogna
sostituirlo con uno nuovo. Provvedere poi alla regolare
applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date
precedentemente stabilite. Se si dimentica di sostituire il
cerotto nel giorno previsto, non bisogna allarmarsi, ma si deve
cambiare al piu` presto, effettuando poi la sostituzione nel
giorno gia` precedentemente programmato. La confezione di
ESTRADIOLO ANGELINI va conservata a temperatura ambiente (sotto i
25 gradi C) e solamente nelle bustine chiuse. I cerotti non
dovranno essere esposti al freddo ne gelare. I cerotti, una volta
usati, vanno piegati con la parte adesiva all`interno e gettati
negli appositi contenitori.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Cancro mammario sospetto o accertato. Accertato o sospetto
carcinoma endometriale o altre neoplasie estrogeno dipendenti;
endometriosi, emorragie vaginali di origine non accertata, gravi
malattie renali, epatiche o cardiache; tromboflebiti, trombosi o
processi tromboembolici in atto o all`anamnesi, gravidanza
accertata o presunta e allattamento; ipersensibilita` ai
componenti del sistema.
4.4)
SPECIALI AVVERTENZE E PRECAUZIONI PER L`USO:
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva
(HRT), oltre ad eseguire una visita generale ginecologica,
dovrebbe essere valutata l`anamnesi personale e familiare della
paziente, alla luce delle controindicazioni e delle avvertenze
speciali. La visita, comprendente accertamenti sull`endometrio,
deve essere ripetuta ad intervalli regolari in pazienti sottoposte
a terapie di lunga durata, in quanto una preesistente fibromatosi
uterina puo` aggravarsi durante la terapia con estrogeni. Durante
il trattamento sono raccomandati controlli specialistici periodici
la cui natura e frequenza va adattata alla paziente e vanno
condotte ripetute visite del seno e/o mammografia in linea con i
programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati
secondo le necessita` cliniche individuali. Anche se vi sono
elementi per cui il ruolo dell`estradiolo puo` essere considerato
diverso da quello degli altri estrogeni e` consigliabile tenere
conto che:
* il prodotto va usato sotto la stretta sorveglianza del medico;
* anche se non e` stato definitivamente stabilito un rapporto
causale con la terapia estrogenica, e` molto importante prestare
attenzione alle primissime manifestazioni di disturbi trombotici
(tromboflebite, trombosi della retina, embolia cerebrale ed
embolia polmonare), in tal caso infatti la terapia deve essere
immediatamente sospesa:
* in caso di eccessiva emorragia vaginale consultare il proprio
medico onde individuare un`eventuale causa organica;
* poiche` alcuni tests di funzionalita` epatica od endocrina
possono essere influenzati dalla terapia estrogenica, e`
preferibile effettuare tali dosaggi dopo che la somministrazione
di estrogeni sia stata sospesa per un ciclo.
E` prudente interrompere immediatamente la terapia nei casi di:
* emicrania e frequenti mal di testa, rari prima dell`inizio della
terapia;
* disturbi visivi di ogni tipo;
* traumi (per tutta la durata del periodo di convalescenza).
Sebbene i dati finora raccolti suggeriscano che gli estrogeni come
l`estradiolo, associati a basse dosi di progestinico non
influenzino il metabolismo dei carboidrati, si raccomanda di
sorvegliare attentamente le pazienti diabetiche in terapia
associata. E` consigliabile cautela nel prescrivere estradiolo a
donne con anamnesi familiare di carcinoma mammario o mastopatia
fibrocistica. Poiche` nelle donne in menopausa con utero intatto
una terapia prolungata con estrogeni potrebbe aumentare il rischio
di iperplasia endometriale e carcinoma, e` necessario adottare una
terapia sequenziale con progestinici in modo da proteggere
l`endometrio. Attualmente i dati clinici disponibili (derivanti
dalla valutazione dei dati emersi da cinquantuno studi
epidemiologici) suggeriscono che nelle donne in postmenopausa che
si sottopongano o si siano sottoposte a terapia ormonale
sostitutiva, vi sia un aumento, da lieve a moderato, della
probabilita` di diagnosi di cancro mammario. Cio` puo` essere
dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad
un reale effetto della HRT, che alla combinazione di ambedue. La
probabilita` di porre diagnosi di cancro mammario aumenta con la
durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo
cinque anni dalla sospensione della HRT. Il cancro mammario
diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente
HRT sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne
non trattate. Nelle donne di eta` compresa tra i cinquanta e i
settanta anni, che non usano HRT, viene diagnosticato il cancro
mammario a circa quarantacinque soggetti ogni mille, con un
aumento legato all`eta`. E` stato stimato che nelle donne che
fanno uso di HRT, per almeno cinque anni, il numero di casi
supplementari di diagnosi di cancro mammario sara` tra due e
dodici per ogni mille soggetti, cio` in relazione all`eta` in cui
le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso. E`
importante che il medico discuta l`aumento di probabilita` di
diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a
lungo termine, valutandolo in relazione ai benefici della HRT. La
terapia con ESTRADIOLO ANGELINI dovra` essere effettuata con
cautela in soggetti anziani o ipogonadici. Poiche` il trattamento
cronico con estrogeni puo` influenzare il metabolismo del calcio e
del fosforo, si dovra` somministrare con cautela nelle malattie
metaboliche delle ossa associate a ipercalcemia. Dovrebbero essere
strettamente controllate le pazienti con storia familiare di
neoplasie e quelle che soffrano o abbiano sofferto delle patologie
che seguono:
- colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza;
- alterazioni della funzionalita` epatica;
- insufficienza renale o cardiaca;
- noduli al seno o mastopatia fibrocistica;
- epilessia;
- asma;
- otospongiosi;
- diabete mellito;
- sclerosi multipla;
- Lupus eritematoso sistemico.
Le pazienti con ipertensione arteriosa, emicrania, edema, devono
essere tenute sotto particolare controllo ed il trattamento deve
essere effettuato con cautela, in quanto alte dosi di estrogeni
possono causare ritenzione idrosalina ed esplicare attivita`
anabolizzante. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei
bambini.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME DI
INTERAZIONE:
I barbiturici, l`idantoina, la carbamazepina, il meprobamato, il
fenilbutazone, la rifampicina, possono diminuire l`effetto degli
estrogeni e dei progestinici. Gli estrogeni possono ridurre
l`azione degli anticoagulanti orali ed antidiabetici. Non e` noto
il grado di interferenza in caso di estradiolo somministrato per
via transdermica. Il medico dovrebbe essere informato, in ogni
caso, di un`eventuale terapia concomitante con altri farmaci.
4.6)
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO:
ESTRADIOLO ANGELINI non deve essere usato in gravidanza o durante
il periodo di allattamento.
4.7)
EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE E DI USARE MACCHINARI:
Nessun noto.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti collaterali riscontrati piu` frequentemente sono a
livello cutaneo: eritema transitorio e irritazione nella sede di
applicazione con o senza prurito; a livello del tratto
urogenitale: sanguinamenti vaginali (generalmente sintomo di
sovradosaggio). Se l`estrogeno viene adeguatamente associato ad un
progestinico si verifica una normale interruzione del
sanguinamento, come avviene nel normale ciclo mestruale. Ricerche
cliniche hanno confermato che la terapia con ESTRADIOLO ANGELINI,
come con ogni altro estrogeno, puo` indurre iperplasia
dell`endometrio se non associata alla somministrazione di un
progestinico; a livello del sistema endocrino: disturbi al seno
(segno dell`attivita` dell`estrogeno o di sovradosaggio).
Occasionalmente possono verificarsi nausea, crampi addominali,
meteorismo, cefalea, emicrania; raramente capogiri, edema e/o
variazioni di peso; in casi isolati dermatite allergica da
contatto, pigmentazione post-infiammatoria reversibile, prurito
generalizzato, esantema, tromboflebite, esacerbazione delle vene
varicose, aumento della pressione sanguigna, reazioni
anafilattoidi (specie in pazienti con precedenti di allergia o
disturbi allergici). Per effetti indesiderati diversi da quelli
segnalati rivolgersi al proprio medico curante o al farmacista.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
E` improbabile un sovradosaggio di estradiolo somministrato per
via transdermica. Se necessario si puo` comunque risolvere
rapidamente rimuovendo il cerotto. Sintomi del sovradosaggio sono
rappresentati da tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti
vaginali e/o ritenzione di liquidi e edema.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
L`azione metabolica degli estrogeni, come per gli altri ormoni
steroidei, si esplica a livello intracellulare. Nelle cellule
dell`organo bersaglio gli estrogeni danno luogo, tramite un
recettore specifico, ad un messaggio che stimola la sintesi
proteica e del DNA. I recettori sono situati in diversi organi: a
livello della vagina, dell`uretra, della ghiandola mammaria, del
fegato, dell`ipotalamo, dell`ipofisi e degli osteoblasti.
L`estradiolo, prodotto dal follicolo ovarico nella donna dal
menarca alla menopausa, e` l`estrogeno piu` attivo sui recettori.
Dopo la menopausa, quando cessa la funzione delle ovaie,
nell`organismo viene prodotto estradiolo solo in piccole
quantita`, mediante aromatizzazione dell`androstenedione ed in
minor quantita` del testosterone ad opera dell`enzima aromatasi,
che danno origine rispettivamente ad estrone ed estradiolo.
L`estrone e` poi trasformato in estradiolo dall`enzima 17
Beta-idrossisteroidodeidrogenasi. Entrambi gli enzimi sono
presenti principalmente nel fegato, nel tessuto adiposo e
muscolare. La cessata secrezione di estradiolo da parte delle
ovaie provoca in molte donne disturbi vasomotori e della
termoregolazione (vampate di calore), disturbi del sonno cosi`
come una progressiva ipotrofia dell`apparato urogenitale.
Attraverso una terapia sostitutiva con estrogeni si possono in
gran parte eliminare o alleviare questi disturbi. In un grande
numero di donne si manifesta, in conseguenza dell`accelerata
perdita di sostanza ossea indotta dalla mancata secrezione di
estradiolo dopo la menopausa, osteoporosi soprattutto a carico
della colonna vertebrale, dell`anca e del polso. Una terapia di
sostituzione estrogenica, iniziata preferibilmente nei primi tempi
della menopausa, puo` controllare questo fenomeno. Con
l`applicazione transdermica di ESTRADIOLO ANGELINI si immettono
direttamente in circolo quantita` fisiologiche di estradiolo non
metabolizzato. Con la somministrazione di ESTRADIOLO ANGELINI le
concentrazioni di estradiolo sono simili a quelle della fase
follicolare iniziale-media del ciclo mestruale e si mantengono
tali per tutto il periodo di applicazione. Di conseguenza cambia
anche il rapporto estradiolo (E2)/estrone (E1) nel plasma,
passando da 0,2-0,5 a circa 1, portandosi cioe` su valori simili a
quelli osservati, prima della menopausa, in donne con ovaie
normalmente funzionanti. In sintesi, ESTRADIOLO ANGELINI
garantisce una sostituzione fisiologica dell`estrogeno.
L`applicazione di ESTRADIOLO ANGELINI per 28 giorni non ha
influenzato le concentrazioni o l`attivita` dei fattori della
coagulazione fibrinopeptide A, fibrinogeno ad alto peso molecolare
ed antitrombina III ne` le concentrazioni del substrato di renina
circolante o degli ormoni sessuali, della tiroxina e del cortisolo
legati alle globuline. E` stato osservato inoltre che, dopo tre
sole settimane di somministrazione di estradiolo per via
transdermica, si ottiene una riduzione dose-dipendente
dell`escrezione urinaria di calcio e idrossiprolina.
Dopo 24 settimane di somministrazione continua di ESTRADIOLO
ANGELINI 100 si e` osservato un aumento della concentrazione di
HDL. Indipendentemente dalla via di somministrazione, le dosi di
estrogeni necessarie per alleviare i sintomi della menopausa e
conservare la massa ossea rappresentano anche un forte stimolo per
la mitosi e proliferazione endometriale. Gli estrogeni impiegati
da soli aumentano l`incidenza di iperplasia endometriale ed il
rischio di carcinoma endometriale. Dopo un anno di terapia con
estrogeni non associati a progestinici si e` riscontrata
iperplasia endometriale (fino al 57 per cento delle biopsie
effettuate). Iperplasia endometriale si e` verificata anche con
terapia estrogenica per via transdermica, non associata a
progestinici.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
L`applicazione transdermica di estradiolo raggiunge concentrazioni
plasmatiche paragonabili a quelle osservate nelle donne in
premenopausa nella fase follicolare precoce e media. L`estradiolo
somministrato per via orale e` soggetto ad un metabolismo di primo
passaggio che porta a composti meno attivi. Il metabolismo di
primo passaggio viene evitato con l`applicazione transdermica.
Quindi e` possibile ottenere concentrazioni plasmatiche
sufficientemente alte con dosi piu` basse. Negli studi di
farmacocinetica e` stato dimostrato che dopo applicazione di
cerotti transdermici di estradiolo, che rilasciano in media 75
microg di estradiolo/die, le maggiori concentrazioni plasmatiche
ed il rapporto estradiolo/estrone potrebbero essere paragonati
alle concentrazioni nel sangue fisiologiche riscontrate nella
donna in premenopausa. Dopo applicazione ripetuta di cerotti
transdermici di estradiolo da 6 mg, sono state raggiunte
mediamente concentrazioni nel siero di estradiolo di 55,7 pg/ml
durante 2-3 settimane dopo l`inizio della terapia. Alla fine
dell`intervallo tra le somministrazioni (7 giorni), la
concentrazione serica era di 32,3 pg/ml. Le concentrazioni nel
siero di estradiolo sono cosi` aumentate fino a valori che sono
paragonabili a quelli della fase follicolare precoce e media della
donna in eta` fertile. Viene raggiunto conseguentemente un
rapporto fisiologico estradiolo/estrone di 0,97. Il cambio
regolare del cerotto non altera le concentrazioni seriche di
estradiolo e, anche se la sua emivita e` approssimativamente di
una sola ora, i valori restano entro i limiti su indicati. Dopo
aver rimosso il cerotto le concentrazioni diminuiscono a valori di
base entro le 24 ore. La concentrazione urinaria dei coniugati di
estradiolo permane elevata durante l`applicazione (2,0-2,5
microg/g di creatinina) e scende, entro 2-3 giorni dalla rimozione
del cerotto, al valore base di 0,5 microg/g di creatinina.
ESTRADIOLO. L`emivita media dell`estradiolo nel plasma e` di circa
1 ora. Il tasso di eliminazione plasmatica metabolica e` di 650-
900 l/die/m2. L`estradiolo viene metabolizzato soprattutto nel
fegato. I piu` importanti metaboliti sono estriolo ed estrone ed i
loro coniugati (glicuronati, solfati). Questi sono molto meno
attivi dell`estradiolo. La maggior parte dei metaboliti coniugati
viene escreta nell`urina. I metaboliti estrogenici passano inoltre
attraverso il circolo enteroepatico.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
Poiche` l`estradiolo e` un ormone fisiologico, di cui esistono in
commercio da molti anni numerose preparazioni sotto forma di
compresse, iniezioni depot, impianti, creme vaginali o pomate per
applicazione topica, e sul quale e` disponibile un`ampia
documentazione bibliografica, non si e` ritenuto necessario
eseguire sistematiche ricerche di farmaco-tossicologia
nell`animale. Tollerabilita` della forma farmaceutica. Sono stati
eseguiti studi focalizzati soprattutto sui test idonei a rilevare
la sicurezza dei singoli componenti del sistema terapeutico
transdermico, cosi` come la possibilita` dell`intero sistema di
ESTRADIOLO ANGELINI, con o senza la sostanza attiva, di causare
irritazioni locali. Tutti gli studi eseguiti sia su animali sia in
volontarie sane hanno dimostrato la buona tollerabilita` cutanea
di ESTRADIOLO ANGELINI.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
LISTA DEGLI ECCIPIENTI:
Ogni cerotto contiene: copolimero acrilico-polietilene
tereftalato-alfa-tocoferolo.
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non sono note.
6.3)
VALIDITA`:
La validita` della preparazione e` di 3 anni. Non usare il
prodotto dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Non conservare a temperature superiori ai 25 gradi C. Non
congelare.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DELLA CONFEZIONE:
3-4-6-12 bustine di carta/PE/alluminio/PE contenenti ciascuna 1
cerotto transdermico.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`USO:
Nessuna.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
A.C.R. Angelini Francesco ACRAF S.p.A. - Viale Amelia, 70 - 00181
Roma
8)
NUMERO DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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3 cerotti da 6 mg AIC n. 033994017/G
4 cerotti da 6 mg AIC n. 033994029/G
6 cerotti da 6 mg AIC n. 033994031/G
12 cerotti da 6 mg AIC n. 033994043/G
9) DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
--------------------------------------------------------
26/07/99
10) DATA DI (PARZIALE)
REVISIONE DEL TESTO:
--------------------------------------
Dicembre 2000.