EOSINA
EMTRIVA
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
EMTRIVA 200 mg capsule rigide
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni capsula rigida contiene 200 mg di emtricitabina.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsula rigida.
Ogni capsula ha un corpo bianco opaco con una testa azzurra opaca.
Su ogni capsula e` impresso "200 mg" sulla testa e "GILEAD" e il
(logo Gilead) sul corpo in inchiostro nero.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Emtriva e` indicato per il trattamento di adulti e bambini infetti
da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Questa indicazione si basa sugli studi condotti su pazienti mai
sottoposti a trattamento e pazienti con precedente esperienza di
trattamento con controllo virologico stabile. Non vi sono
esperienze riguardo all`uso di Emtriva in pazienti che stanno
fallendo il loro attuale regime o che hanno subito fallimenti
terapeutici (vedere 5.1).
Nel decidere un nuovo regime terapeutico per i pazienti che non
hanno risposto alla terapia antiretrovirale, occorre considerare
attentamente anche il profilo delle mutazioni associato ai diversi
medicinali e ai trattamenti precedenti del singolo paziente. Ove
disponibile, potrebbe essere indicato il test di resistenza.
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel
trattamento dell`infezione da HIV.
Emtriva 200 mg capsule rigide puo` essere assunto con o senza
cibo.
ADULTI:
La dose raccomandata di Emtriva e` di una capsula rigida
da 200 mg, assunta per via orale, una volta al giorno.
BAMBINI E ADOLESCENTI FINO A 18 ANNI DI ETA`:
La dose raccomandara
di Emtriva per i bambini e gli adolescenti che pesano almeno 33
kg in grado di ingoiare capsule rigide e` di una capsula rigida da
200 mg, per via orale, una volta al giorno.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l`efficacia di
emtricitabina in neonati di eta` inferiore a 4 mesi.
Emtriva e` disponibile come soluzione orale 10 mg/ml per l`uso in
bambini di eta` superiore ai 4 mesi, nei bambini e pazienti che
non sono in grado di ingoiare capsule rigide e nei pazienti con
insufficienza renale. Si rimanda al Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto per Emtriva soluzione orale 10 mg/ml.
A causa delle differenze nella biodisponibilita` di emtricitabina
tra le capsule rigide e la soluzione orale, 240 mg di
emtricitabina somministrata in soluzione orale deve fornire
livelli plasmatici simili a quelli osservati dopo la
somministrazione di una capsula rigida da 200 mg di emtricitabina
(vedere 5.2).
ANZIANI:
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l`efficacia
nei pazienti di eta` superiore a 65 anni. Tuttavia non sono
raccomandati adeguamenti nella dose giornaliera per adulti a meno
che non ci sia evidenza di insufficienza renale.
INSUFFICIENZA RENALE:
Emtricitabina viene eliminata per escrezione
renale e l`esposizione a emtricitabina risultava
significativamente aumentata in pazienti con insufficienza renale
(vedere 5.2). Pertanto si richiede un adeguamento della dose o
dell`intervallo di somministrazione in tutti i pazienti con
clearance della creatinina minore 50 ml/min (vedere 4.4).
La tabella di seguito riportata indica le raccomandazioni per
l`adattamento dell`intervallo di somministrazione per le capsule
rigide da 200 mg secondo il grado di insufficienza renale. La
sicurezza e l`efficacia di queste direttive per l`adeguamento
dell`intervallo di somministrazione non sono state valutate
clinicamente. Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al
trattamento e la funzionalita` renale devono essere tenute sotto
stretta osservazione (vedere 4.4).
I pazienti con insufficienza renale possono essere gestiti con la
somministrazione di Emtriva soluzione orale 10 mg/ml per fornire
una dose giornaliera ridotta di emtricitabina. Si rimanda al
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Emtriva 10 mg/ml
soluzione orale.
CLEARANCE DELLA CREATININA (CLcr) (ML/MIN)
.50 30-49 15-29 minore 15 (anefrici
funzionali, inclusi
pazienti che necessi-
tano occasionalmente
di emodialisi)*
Intervallo Una capsula Una capsula Una capsula Una capsula
di sommi- rigida da rigida da rigida da rigida da 200 mg
strazione 200 mg 200 mg 200 mg ogni 96 ore
e racco- ogni 24 ore ogni 48 ore ogni 72 ore
mandato per
capsule rigide
da 200 mg
* Si presuppone una seduta di emodialisi di 3 ore tre volte la
settimana con inizio almeno 12 ore dopo la somministrazione
dell`ultima dose di emtricitabina.
Non sono stati studiati e non puo` essere raccomandata una dose
per i pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) trattata
con altre forme di dialisi, quali dialisi peritoneale
ambulatoriale.
Non sono disponibili dati su cui basare una raccomandazione di
dosaggio in pazienti pediatrici con insufficienza renale.
INSUFFICIENZA EPATICA:
Non sono disponibili dati su cui basare una
raccomandazione di dosaggio per i pazienti con insufficienza
epatica. Tuttavia sulla base del metabolismo minimo
dell`emtricitabina e della via di eliminazione renale, e`
improbabile che venga ad essere richiesto un adeguamento della
dose in pazienti con insufficienza epatica (vedere 5.2).
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` a emtricitabina o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
GENERALE:
Emtricitabina non e` raccomandata come monoterapia per
il trattamento dell`infezione da HIV. Si deve usare in
combinazione con altri antiretrovirali. Si prega di fare
riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli
altri agenti antiretrovirali usati nel regime di combinazione.
I pazienti che ricevono emtricitabina o qualsiasi altra terapia
antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni
opportunistiche e altre complicazioni dell`infezione da HIV,
pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica
da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con
malattie associate all`HIV.
I pazienti devono essere informati che non e` stato dimostrato che
le terapie antiretrovirali, inclusa emtricitabina, prevengano il
rischio di trasmissione dell`HIV attraverso il contatto sessuale o
la contaminazione del sangue. Occorre continuare ad usare le
opportune precauzioni. I pazienti devono inoltre essere informati
che emtricitabina non e` una cura per l`infezione da HIV.
FUNZIONALITA` RENALE:
Emtricitabina viene eliminata principalmente
dal rene tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare
attiva. L`esposizione a emtricitabina puo` essere notevolmente
aumentata in pazienti con insufficienza renale moderata o grave
(clearance della creatinina minore 50 ml/min), a cui vengono
somministrate dosi giornaliere di emtricitabina 200 mg come
capsule rigide o 240 mg come soluzione orale. Di conseguenza, si
richiede un adeguamento dell`intervallo di somministrazione
(usando Emtriva capsule rigide) o una riduzione della dose
giornaliera di emtricitabina (usando Emtriva 10 mg/ml soluzione
orale) in tutti i pazienti con clearance della creatinina minore
50 ml/min. La sicurezza e l`efficacia delle raccomandazioni
sull`adeguamento dell`intervallo di dosaggio descritte nella
sezione 4.2 sono basate su dati di farmacocinetica ottenuti in uno
studio a somministrazione singola e da modelli e non sono stati
valutati clinicamente. Pertanto, la risposta clinica al
trattamento e la funzionalita` renale devono essere accuratamente
monitorate nei pazienti trattati con emtricitabina a intervalli
prolungati (vedere 4.2 e 5.2).
Si deve porre cautela quando emtricitabina e` somministrata in
contemporanea con medicinali eliminati attraverso secrezione
tubulare attiva poiche` tale co-somministrazione puo` comportare
un aumento delle concentrazioni seriche sia di emtreicitabina che
del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per
questa via di eliminazione (vedere 4.5).
ACIDOSI LATTICA:
E` stata riferita acidosi lattica, solitamente
associata a steatosi epatica, in relazione all`uso di analoghi
nucleosidici. I primi sintomi (iperlactatemia sintomatica)
comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori
addominali), malessere aspecifico, perdita dell`appetito, perdita
di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o piu`
profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria).
L`acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalita` e puo` essere
associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza
renale. L`acidosi lattica si e` verificata in genere dopo pochi o
diversi mesi di trattamento.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto
nel caso in cui si verifichi iperlactatemia sintomatica e acidosi
metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido
dei livelli di aminotransferasi.
Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi
nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con
epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una
patologia epatica e steatosi epatica (inclusi certi medicinali e
alcool). I pazienti co-infetti da epatite C e trattati con alfa-
interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio.
I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere
seguiti attentamente.
LIPODISTROFIA:
Nei pazienti affetti da HIV, la terapia
antiretrovirale in combinazione e` stata associata a una
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le
conseguenze a lungo termine di questi eventi non sono al momento
note. Le conoscenze sul meccanismo sono incomplete. E` stata
ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e inibitori
della proteasi, e tra lipoatrofia e inibitori nucleosidici della
transcriptasi inversa. Un maggiore rischio di lipodistrofia e`
stato associato a fattori individuali, quali eta` piu` avanzata, e
a fattori collegati al farmaco, quale maggiore durata del
trattamento antiretrovirale e disturbi metabolici associati.
L`esame clinico deve prevedere una valutazione dei segnali fisici
di ridistribuzione del grasso. Occorre tenere in considerazione la
misurazione dei lipidi serici a digiuno e della glicemia. I
disturbi lipidici devono essere trattati in modo clinicamente
appropriato.
FUNZIONALITA` EPATICA:
I pazienti con disfunzione epatica pre-
esistente, inclusa epatite cronica attiva, presentano una maggiore
frequenza di anomalie della funzionalita` epatica durante la
terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere tenuti
sotto osservazione, secondo la comune pratica clinica. I pazienti
con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento con terapia
antiretrovirale di combinazione presentano un rischio maggiore di
eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di
terapia antivirale concomitante per l`epatite B o C, si rimanda
anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di
queste specialita` medicinali.
Qualora vi sia evidenza di un`esacerbazione della patologia
epatica in tali pazienti, deve essere considerata l`interruzione o
la sospensione del trattamento.
PAZIENTI CO-INFETTI DA VIRUS DELL`EPATITE B (HBV): Emtricitabina
e` attiva IN VITRO contro HBV ed e` attualmente in valutazione
l`efficacia clinica in pazienti con infezione cronica da HBV.
Attualmente sono disponibili dati limitati sull`efficacia e sulla
sicurezza di emtricitabina (come capsula rigida da 200 mg, una
volta al giorno) in pazienti co-infetti da HIV e HBV.
I pazienti co-infetti da HIV e HBV devono essere tenuti sotto
stretta osservazione, con un FOLLOW UP sia clinico che di
laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l`interruzione del
trattamento con emtricitabina, per rilevare eventuali
esacerbazioni dell`epatite. Tali esacerbazioni sono state
osservate a seguito della sospensione del trattamento con
emtricitabina in pazienti infetti da HBV senza concomitante
infezione da HIV e sono state rilevate principalmente attraverso
l`aumento dell`alanina aminotransferasi (ALT) serico, in aggiunta
a una ricomparsa dell`HBV DNA.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
IN VITRO emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da
una qualsiasi delle seguenti CYP450 isoforme umane: 1A2, 2A6, 2B6,
2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Emtricitabina non ha inibito l`enzima
responsabile della glucuronidazione. Sulla base dei risultati di
questi esperimenti IN VITRO e delle vie di eliminazione note
dell`emtricitabina, il potenziale di interazione mediate da CYP450
tra emtricitabina e altri medicinali e` basso.
Non esistono interazioni clinicamente significative quando
emtricitabina e` somministrata congiuntamente a indinavir,
zidovudina, stavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil
fumarato.
Emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso
filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con
l`eccessione di famciclovir e tenofovir disoproxil fumarato, non
e` stato valutato l`effetto della co-somministrazione di
emtricitabina con medicinali escreti per via renale, o altri
medicinali noti per influire sulla funzionalita` renale. La co-
somministrazione di emtricitabina e medicinali eliminati
attraverso secrezione tubulare attiva puo` comportare un aumento
delle concentrazioni seriche sia di emtricitabina che del farmaco
co-somministrato, a causa della competizione per questa via di
eliminazione.
Non ci sono ancora esperienze sulla co-somministrazione con
analoghi della citidina. Di conseguenza, non puo` per ora essere
raccomandato l`uso di emtricitabina in combinazione con lamivudina
o zalcitabina per il trattamento dell`infezione da HIV.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
Non e` stata stabilita` la sicurezza di emtricitabina durante la
gravidanza.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o
indiretti di emtricitabina su gravidanza, sviluppo fetale, parto o
sviluppo postnatale (vedere 5.3).
Emtricitabina deve essere usata in gravidanza solo se necessario.
Dato che si ignorano i rischi potenziali per i feti umani, l`uso
di emtricitabina in donne in eta` fertile deve essere accompagnato
dall`uso di un contraccettivo efficace.
Non e` noto se emtricitabina sia escreta nel latte materno.
Si raccomanda alle donne infette da HIV di non allattare i propri
figli in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione
dell`HIV.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di emtricitabina
sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il
trattamento con emtricitabina sono state segnalate vertigini.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati provenienti
da tre studi su pazienti adulti (n=1479) e da due studi pediatrici
(n=114). Negli studi su pazienti adulti, a 1039 pazienti mai
sottoposti a trattamento e a 440 pazienti con precedenti
esperienze di trattamento e` stata somministrata emtricitabina
(n=814) o un medicinale di riferimento (n=665), per 48 settimane,
in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. Negli studi
pediatrici, i pazienti mai sottoposti a trattamento (n=83) e i
pazienti con precedente esperienza di trattamento (n=31), di eta`
compresa tra 4 mesi e 18 anni, sono stati trattati con
emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione con
il trattamento sono elencate di seguito, per classificazione degli
organi umani e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come
molto comuni (maggiore 1/10) o comuni (maggiore 1/100, minore
1/10).
DISTURBI DEL SANGUE E DEL SISTEMA LINFATICO
Comuni: neutropenia, anemia
DISORDINI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONE:
Comuni: ipertrigliceridemia, iperglicemia.
Acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica, e`
stata osservata con l`uso di analoghi nucleosidici (vedere 4.4)
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO:
Molto comuni: cefalea
Comuni: vertigini, astenia, insonnia, incubi
DISTURBI DELL`APPARATO GASTROINTESTINALE:
Molto comuni: diarrea, nausea
Comuni: vomito, dispepsia, dolori addominali, elevata lipasi
serica, elevata amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica.
DISTURBI EPATOBILIARI:
Comuni: elevata aspartato aminotrasferasi serica (AST) e/o elevata
alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia
CUTE E ANNESSI:
Comuni: rash, prurito, rash maculopapuloso, orticaria, rash
vescicolobolloso, rash pustoloso e reazione allergica, alterazione
del colore cutaneo (iperpigmentazioni)
DISTURBI MUSCOLOSCHELETRICI, DEL TESSUTO CONNETTIVO E DEL TESSUTO
OSSEO:
Molto comune; elevata creatinchinasi
DISTURBI GENERALI E ALTERAZIONI DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE:
Comuni: dolore
Il profilo delle reazioni avverse in pazienti co-infetti da HBV e`
simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-
infezione da HBV. Tuttavia, come previsto in questa popolazione di
pazienti, l`innalzamento di AST e ALT si e` verificato piu`
frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
La terapia antiretrovirale di combinazione e` stata associata ad
anomalie metaboliche, wuali ipertrigliceridemia,
ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e
iperlactatemia (vedere 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione e` stata associata a
ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti
affetti da HIV, inclusa la perdita di grasso sottocutaneo
periferico e facciale, aumento del grasso intraddominale e
viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale
(gobba di bufalo) (vedere 4.4).
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
La somministrazione fino a 1200 mg di emtricitabina e` stata
associata alle reazioni avverse sopra elencate (vedere 4.8).
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto
osservazione per rilevare segnali di tossicita` e sottoposto, se
necessario, a un trattamento di supporto standard.
Fino al 30% della dose di emtricitabina puo` essere eliminata per
emodialisi. Non e` noto se l`emtricitabina possa essere eliminata
per dialisi peritoneale.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antivirale per uso sistemico:
inibitori nucleosidici e nucleotidici della trasncriptasi inversa,
codice
ATC:
J05AF09.
MECCANISMO D`AZIONE:
Emtricitabina e` un analogo sintetico
nucleosidico della citosina, con attivita` specifica nei confronti
del virus dell`immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus
dell`epatite B (HBV).
Emtricitabina e` fosforilata dagli enzimi cellulari per formare
emtricitabina 5`-trifosfato, che inibisce competitivamente la
transcriptasi inversa dell`HIV-1, provocando l`interruzione della
catena del DNA. Emtricitabina e` un debole inibitore delle DNA
polimerasi ., . e . dei mammiferi e della DNA polimerasi.
mitocondriale.
Emtricitabina non ha mostrato citotossicita` nelle cellule
mononucleate del sangue periferico (PBMC), nelle linee cellulari
stabilizzate di linfociti e monociti macrofagi o nelle cellule
progenitrici del midollo osseo IN VITRO. Non vi e` stata evidenza
di tossicita` per i mitocondri ne` IN VITRO ne` IN VIVO.
ATTIVITA` ANTIVIRALE IN VITRO:
Il valore di concentrazione di
inibizione 50% (IC50) per emtricitabina rispetto agli isolati di
laboratorio e clinici dell`HIV-1 era compreso tra 0,0013 e 0,5
micromol/l. Negli studi di combinazione di emtricitabina con
inibitori della proteasi, analoghi nucleosidici, nucleotidici e
non-nucleosidici inibitori della transcriptasi inversa dell`HIV,
sono stati osservati additivi effetti sinergici. La maggior parte
di queste combinazioni di medicinali non e` stata studiata
nell`uomo.
Quando e` stata testata l`attivita` rispetto ai ceppi di
laboratorio dell`HBV, il valore di concentrazione di inibizione al
50% (IC50) per emtricitabina era compreso tra 0,01 e 0,04
micromol/l.
RESISTENZA:
La resistenza dell`HIV-1 a emtricitabina si sviluppa
in conseguenza delle mutazioni nel codone 184, causando la
trasformazione della metionina in valina (e` stato osservato anche
un intermedio dell`isoleucina) della trasncriptasi inversa
dell`HIV. Questa mutazione dell`HIV-1 e` stata osservata IN VITRO
e in pazienti infetti da HIV-1.
I virus resistenti a emtricitabina hanno presentato resistenza
crociata a lamivudina, ma hanno conservato la sensibilita` ad
altri inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI)
(zidovudina, stavudina, fenofovir, abacavir, didanosina e
zalcitabina), a tutti gli inibitori non nucleosidici della
transcriptasi inversa (NNRTI) e a tutti gli inibitori della
proteasi (PI). I virus resistenti alla zidovudina, zalcitabina,
didanosina e agli NNRTI sono rimasti sensibili all`emtricitabina
(IC50=da 0,002 micromol/l a 0,08 micromol/l).
ESPERIENZA CLINICA:
Emtricitabina in combinazione con altri agenti
antiretrovirali, inclusi gli analoghi nucleosidici, gli analoghi
non nucleosidici e gli inibitori della proteasi, si e` dimostrata
efficace nel trattamento dell`infezione da HIV in pazienti mai
sottoposti a trattamento o con precedente esperienza di
trattamento con controllo virologico stabile. Non ci sono
esperienze sull`uso di emtricitabina in pazienti che stanno
fallendo l`attuale regime o che hanno fallito molti regimi. Non vi
sono esperienze cliniche dell`uso di emtricitabina in neonati di
eta` inferiore a 4 mesi.
In adulti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale,
emtricitabina era significativamente superiore a stavudina quando
i due medicinali sono stati assunti in combinazione con didanosina
ed efavirenz in tutte le 48 settimane di trattamento. L`analisi
fenotipica non ha evidenziato modifiche significative della
suscettibilita` a emtricitabina, a meno che non si fosse
sviluppata mutazione M184V/I.
In adulti con esperienza di trattamento virologicamente stabiliti,
emtricitabina, in combinazione con un NRTI (o stavudina o
zidovudina) e un inibitore della proteasi (PI) o un NNRTI, si e`
dimostrata non inferiore alla lamivudina nei rispetti della
proporzione di RESPONDERS (minore 400 copie/ml) durante 48
settimane (77% emtricitabina, 82% lamivudina). In aggiunta, in un
secondo studio in pazienti con esperienza di trattamento stabile
con PI in regime HAART, sono stati randomizzati ad un regime in
unica somministrazione giornaliera contenente emtricitabina o a
continuare con il loro regime PI-HAART. A 48 settimane di
trattamento il regime contenente emtricitabina ha dimostrato una
percentuale di pazienti con HIV RNA minore 400 copie/ml (94%
emtricitabina VERSUS 92%) e una percentuale superiore di pazienti
con HIV RNA minore 50 copie/ml (95% emtricitabina VERSUS 87%)
comparati ai pazienti che continuavano con il loro trattamento
contenente PI-HAART.
In trentuno neonati e bambini con esperienza di trattamento
virologicamente stabili e 83 neonati e bambini senza esperienza di
precedenti trattamenti con RANGE di eta` da 4 mesi a 18 anni, e`
stata raggiunta o mantenuta una completa soppressione dell`HIV-1
RNA plasmatico per 24 settimane nella maggior parte dei pazienti
(l`89% ha raggiunto . 400 copie/ml e il 70% ha raggiunto .50
copie/ml).
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
ASSORBIMENTO:
Emtricitabina viene assorbita rapidamente ed
ampiamente a seguito di somministrazione orale, con picco di
concentrazione plasmatica a 1-2 ore dopo la somministrazione. In
20 soggetti infetti da HIV, a cui e` stata somministrata
emtricitabina 200 mg quotidianamente come capsule rigide, allo
STEADY STATE le concentrazioni plasmatiche di emtricitabina di
picco (Cmax), di valle (Cmin) e l`area sotto la curva della
concentrazione plasmatica nell`arco di un intervallo di
somministrazione di 24 ore (AUC) erano pari a 1,8 +/- 0,7
microg/ml, 0,09 +/- 0,07 microg/ml e 10,0 +/- 3,1 microg.h/ml,
rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche allo STEADY- STATE
hanno raggiunto livelli di circa quattro volte superiori ai valori
IN VITRO IC90 per l`attivita` anti-HIV.
La biodisponibilita` assoluta di emtricitabina da Emtriva 200 mg
capsule rigide e` stata stimata essere 93% e la biodisponibilita`
assoluta da Emtriva 10 mg/ml soluzione orale e` stata stimata
essere 75%.
In uno studio pilota nei bambini e in uno studio di bioequivalenza
definitivo negli adulti, e` stato dimostrato che la soluzione
orale Emtriva 10 mg/ml soluzione orale e` stata stimata essere
75%.
In uno studio pilota nei bambini e in uno studio di
bioequivalenza definitivo negli adulti, e` stato dimostrato che la
soluzione orale Emtriva 10 mg/ml ha una biodisponibilita` del 80%
comparata a Emtriva 200 mg capsule rigide. Non si conosce la causa
di questa differenza. A causa di questa differenza nella
biodisponibilita` di emtricitabina tra capsule rigide e soluzione
orale, 240 mg di emtricitabina somministrata come soluzione orale
devono produrre livelli plasmatici simili a una capsula rigida da
200 mg. Percio` i bambini che pesano almeno 33 kg possono prendere
sia una capsula rigida da 200 mg al giorno o possono continuare ad
assumere emtricitabina in soluzione orale fino alla dose massima
di 240 mg (24 ml) una volta al giorno.
La somministrazione di Emtriva 200 mg capsule rigide con un pasto
ad alto contenuto di grassi non ha influito sull`esposizione
sistemica (AUC 0-infinito) di emtricitabina; pertanto le capsule
rigide di Emtriva 200 mg possono essere somministrate con o senza
cibo. Non e` stato studiato l`effetto del cibo sulla
farmacocinetica di emtricitabina in seguito alla somministrazione
della soluzione orale 10 mg/ml. Tuttavia, non ci si aspetta un
effetto sulla farmacocinetica di emtricitabina alla
somministrazione della soluzione orale Emtriva 10 mg/ml con cibo.
DISTRIBUZIONE:
Il legame IN VITRO di emtricitabina alle proteine
plasmatiche umane era del minore 4% e indipendente dalla
concentrazione nel RANGE da 0,02 a 200 microg/ml. Il rapporto di
concentrazione sangue/plasma medio era approssimativamente 1,0 e
il rapporto medio di concentrazione liquido seminale/plasma era
approssimativamente 4,0.
Il volume apparente di distribuzione a seguito di somministrazione
endovenosa di emtricitabina era 1,4 +/- 0,3 l/kg, indicando che
emtricitabina e` ampiamente distribuita in tutto l`organismo sia
negli spazi fluidi intracellulari che extracellulari.
BIOTRASFORMAZIONE:
Vi e` un limitato metabolismo di emtricitabina.
La biotrasformazione di emtricitabina include l`ossidazione del
gruppo tiolico per formare 3` -solfossido diastereomeri (circa 9%
della dose) e coniugazione con l`acido glucuronico per formare 2`-
O-glucuronide (circa 4% della dose).
Emtricitabina non ha inibito IN VITRO il metabolismo del farmaco
mediato dai seguenti isoenzimi umani del
CYP450:
1A2, 2A6, 2B6,
2C9, 2C19, 2D6 e 3A4.
Inoltre, emtricitabina non ha inibito la uridin-5` -
difosfoglucuroniltransferasi, l`enzima responsabile della
glucuronidazione.
ELIMINAZIONE:
Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni,
con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%)
e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di
emtricitabina e` stato recuperato nelle urine sotto forma di tre
metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina e` stata in
media di 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). A seguito di
somministrazione orale, l`emivita di eliminazione di emtricitabina
e` di circa 10 ore.
LINEARITA`/NON-
LINEARITA`:
La farmacocinetica di emtricitabina e`
proporzionale alla dose, nel range di dosaggio da 25 a 200 mg a
seguito di somministrazione unica o ripetuta.
FARMACOCINETICA INTRACELLULARE:
In uno studio clinico, l`emivita
intracellulare di emtricitabina-trifosfato nelle cellule
mononucleate del sangue periferico (PBMC) e` stata di 39 ore. I
livelli di trifosfato intracellulare sono aumentati con la dose,
ma hanno raggiunto il PLATEAU a dosaggi di 200 mg o superiori.
ADULTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
I parametri farmacocinetici sono
stati determinati a seguito di somministrazione orale di un`unica
dose di 200 mg di emtricitabina capsule rigide a 30 soggetti non
infetti da HIV, con vario grado di insufficienza renale. I
soggetti sono stati raggruppati secondo la clearance della
creatinina al basale (maggiore 80 ml/min come funzione normale;
50-80 ml/min come lieve insufficienza; 30-49 ml/min come moderata
insufficienza; minore 30 ml/min come grave insufficienza; minore
15 ml/min come funzionalmente anefrici che necessitano di
emodialisi).
L`esposizione sistemica a emtricitabina (media +/- deviazione
standard) e` aumentata da 11,8 +/- 2,9 microg.h/ml in soggetti con
funzionalita` renale normale a 19,9 +/- 1,1, 25,0 +/- 5,7 e 34,0
+/- 2,1 microg-h/ml, rispettivamente, in pazienti con
insufficienza renale lieve, moderata e grave.
In pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in
emodialisi, circa il 30% della dose di emtricitabina e` stata
recuperata nel dializzato nell`arco di un periodo di dialisi di 3
ore che era stato iniziato entro 1,5 ora dall`assunzione di
emtricitabina (flusso ematico di 400 ml/min e flusso del
dializzato di circa 600 ml/min).
INSUFFICIENZA EPATICA:
La farmacocinetica di emtricitabina non e`
stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di
insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica
dell`emtricitabina in soggetti infetti da HBV era simile a quella
dei soggetti sani e dei soggetti infetti da HIV.
ETA`,
SESSO ED ETNICITA`:
In generale, la farmacocinetica
dell`emtricitabina nei neonati e nei bambini (di eta` compresa tra
4 mesi e 18 anni) e` simile a quella osservata negli adulti.
L`AUC media osservata in 36 neonati e bambini (con eta` da 4 mesi
a 12 anni) che ricevevano 6 mg/kg di emtricitabina una volta al
giorno come soluzione orale e in 12 adolescenti (con eta` da 13 a
18 anni) che ricevevano 200 mg di emtricitabina come capsule
rigide una volta al giorno e` stata rispettivamente di 9,4 .
g.h/ml e 10,7 . g.h/ml. Questa e` comparabile all`AUC media di
10,0 . g.h/ml osservata in 20 adulti che assumevano 200 mg come
capsula rigida una volta al giorno.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica negli anziani.
Sebbene la Cmax e la Cmin media erano approssimativamente piu`
alte del 20% e l`AUC media era piu` alta del 16% nelle femmine in
comparazione ai maschi, questa differenza non e` stata considerata
clinicamente significativa. Non sono state identificate differenze
farmacocinetiche clinicamente significative relative alla razza.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani
sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza,
tossicita` per somministrazioni ripetute, genotossicita`,
tossicita` riproduttiva. Studi sulla carcinogenicita` sono tuttora
in corso.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
CONTENUTO DELLE CAPSULE:
Cellulosa, microcristallina (E460)
Crospovidone
Magnesio stearato (E572)
Povidone (E1201)
INVOLUCRO DELLE CAPSULE:
Gelatina
Indigotina (E132)
Titanio biossido (E171)
INCHIOSTRO PER LA STAMPA CONTENENTE:
Ossido di ferro nero (E172)
Gomma lacca (E904)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
2 anni.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Flacone bianco in polietilene ad alta densita` (HDPE) dotato di
chiusura a prova di bambino, contenente 30 capsule rigide.
Blister composti da policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/polietilene
(PE)/polivinilcloruro (PVC)/alluminio. Ogni blister contiene 30
capsule rigide.
Confezione: 30 capsule rigide.
6.6)
ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE:
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/0/00/000/000
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL NOVEMBRE 2003)