EMEND
EMEND
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1)
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE:
----------------------------
EMEND 80 mg capsule dure
2)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA:
---------------------------------------
Ogni capsula contiene 80 mg di aprepitant.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3)
FORMA FARMACEUTICA:
------------------
Capsule dure.
Le capsule sono opache con corpo bianco e copertura con "461" e
"80 mg" stampati radialmente sul corpo in inchiostro nero.
4)
INFORMAZIONI CLINICHE:
---------------------
4.1)
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati
alla chemioterapia altamente emetica in ambito oncologico a base
di cisplatino. EMEND viene somministrato nel contesto di una
terapia di associazione (vedere 4.2).
4.2)
POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE:
EMEND e` disponibile in capsule dure da 80 e da 125 mg.
EMEND viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime
terapeutico che comprende un corticosteroide ed un 5-HT3
antagonista. Il dosaggio raccomandato di EMEND e` di 125 mg per os
al giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione giornaliera nei
giorni 2 e 3.
Negli studi clinici, e` stato utilizzato il seguente regime
terapeutico:
GIORNO 1 GIORNO 2 GIORNO 3 GIORNO 4
EMEND 125 mg 80 mg 80 mg nessuno
Desametasone 12 mg per 8 mg per 8 mg per 8 mg per
os os os os
Ondansetron 32 mg EV nessuno nessuno nessuno
EMEND e` stato somministrato per os 1 ora prima del trattamento
chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni 2 e 3.
IL DESAMETASONE e` stato somministrato 30 minuti prima del
trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni
dal 2 al 4. Il dosaggio del desametasone e` stato scelto tenendo
conto delle interazioni farmacologiche.
ONDASETRON e` stato somministrato endovena 30 minuti prima del
trattamento chemioterapico al giorno 1.
I dati di efficacia sull`associazione con altri corticosteroidi e
5-HT3 antagonisti sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla
somministrazione di EMEND con i corticosteroidi, vedere 4.5.
Fare riferimento alle schede tecniche complete dei farmaci
antiemetici somministrati insieme ad EMEND.
EMEND puo` essere somministrato con o senza gli alimenti.
La capsula dura deve essere inghiottita intera.
ANZIANI
Non e` richiesto aggiustamento del dosaggio per gli anziani.
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE
Non e` necessario l`aggiustamento del dosaggio per i pazienti con
insufficienza renale o per i pazienti con patologia renale allo
stadio terminale sottoposti ad emodialisi (vedere 5.2).
ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE EPATICA
Non e` necessario aggiustamento del dosaggio per i pazienti con
insufficienza epatica lieve. Vi sono dati limitati nei pazienti
con insufficienza epatica moderata e non vi e` nessun dato nei
pazienti con insufficienza epatica grave (vedere 4.4 e 5.2).
BAMBINI E ADOLESCENTI
Nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite sicurezza
ed efficacia. L`uso in pazienti di eta` inferiore ai 18 anni non
e` pertanto raccomandato.
4.3)
CONTROINDICAZIONI:
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
EMEND non deve essere somministrato in concomitanza con pimozide,
terfenadina, astemizolo o cisapride. L`inibizione dell`isoenzima
3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) da parte di aprepitant potrebbe
dare luogo ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche di
questi farmaci, con reazioni serie o potenzialmente fatali (vedere
4.5).
4.4)
AVVERTENZE SPECIALI E OPPORTUNE PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
Vi sono dati limitati nei pazienti con insufficienza epatica
moderata e nessun dato nei pazienti con insufficienza epatica
grave. Aprepitant deve essere utilizzato con cautela in questi
pazienti (vedere 5.2).
EMEND deve essere utilizzato con cautela in pazienti in terapia
concomitante con farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4
(vedere 4.5). Si consiglia cautela sia nel corso della terapia con
EMEND che fino al termine di 2 settimane dopo la fine del
trattamento a causa degli effetti inibitori ed induttori di
aprepitant sui substrati del CYP3A4 (vedere 4.5). Di conseguenza,
gli agenti chemioterapici metabolizzati tramite la via del CYP3A4
devono essere usati con particolare cautela. Per di piu`, la
somministrazione concomitante con irinotecan deve essere
affrontata con grande cautela in quanto l`associazione puo` dare
luogo ad un incremento della tossicita`. Inoltre, il grado di
induzione a seguito della somministrazione concomitante di EMEND
con desametasone, di per se stesso un induttore del CYP3A4, non e`
stata studiata.
La somministrazione concomitante di EMEND con alcaloidi ergot-
derivati, substrati del CYP3A4 puo` dare luogo ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Si consiglia
pertanto cautela in considerazione del rischio potenziale di
tossicita` legata alla ergot.
La somministrazione concomitante di EMEND con warfarin da` luogo
ad una diminuzione del tempo di protrombina, riportato come
International Normalized Ratio (INR). Nei pazienti in terapia
cronica con warfarin, l`INR deve essere strettamente monitorato
nelle due settimane dopo l`inizio di ogni ciclo di trattamento di
3 giorni con EMEND (vedere 4.5).
L`efficacia dei contraccettivi orali puo` risultare ridotta
durante la somministrazione di EMEND. Nel corso del trattamento
con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell`ultima dose
di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione
alternativi o sostitutivi (vedere 4.5).
La somministrazione concomitante di EMEND con i farmaci che
inducono fortemente l`attivita` del CYP3A4 (es.: rifampicina,
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata in
quanto l`associazione da` luogo ad un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di aprepitant (vedere 4.5). La somministrazione
concomitante di EMEND con l`erba di S. Giovanni non e`
raccomandata.
La somministrazione concomitante di EMEND con i farmaci che
inibiscono l`attivita` del CYP3A4 (es.: ritonavir, ketoconazolo,
claritromicina, telitromicina) devono essere affrontate con
cautela in quanto l`associazione da` luogo ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere 4.5).
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza
di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
4.5) INTERAZIONI CON ALTRI MEDICINALI ED ALTRE FORME
D`INTERAZIONE:
Aprepitant e` un substrato, un moderato inibitore, ed un induttore
del CYP3A4. Aprepitant e` anche un induttore del CYP2C9.
EFFETTI DI APREPITANT SULLA FARMACOCINETICA DI ALTRI FARMACI
Come inibitore moderato del CYP3A4, aprepitant puo` aumentare le
concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4
somministrati in concomitanza. L`AUC dei substrati del CYP3A4
somministrati per via orale in concomitanza puo` aumentare fino a
circa 3 volte; l`effetto atteso dell`aprepitant sulle
concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati
per via endovenosa e` minore. Si consiglia cautela nel corso della
somministrazione dei substrati del CYP3A4.
EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza a pimozide,
terfenadina, astemizolo o cisapride. L`inibizione del CYP3A4 da
parte dell`aprepitant puo` risultare in concentrazioni plasmatiche
elevate di questi farmaci, causa potenziale di reazioni serie e
pericolose per la vita.
Come induttore del CYP3A4, l`aprepitant puo` diminuire le
concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati
per via endovenosa nelle 2 settimane seguenti l`inizio della
terapia con EMEND. Questo effetto puo` risultare evidente solo
dopo la fine del trattamento con EMEND. L`effetto induttivo di
aprepitant sui substrati del CYP3A4 somministrati per via orale
non e` stato studiato, ma viene ritenuto di entita` maggiore. Si
consiglia cautela in caso di somministrazione di farmaci
metabolizzati dal CYP3A4 in questo intervallo temporale.
E` stato dimostrato che aprepitant induce il metabolismo di S(-)
warfarin e tolbutamide, che vengono metabolizzati dal CYP2C9. La
somministrazione concomitante di EMEND con questi farmaci o con
altri farmaci noti per essere metabolizzati dal CYP2C9, come la
fenitoina, puo` risultare in concentrazioni plasmatiche inferiori
per questi farmaci; si consiglia pertanto di agire con cautela.
EMEND non sembra interagire con il trasportatore della
glicoproteina P, come dimostrato dalla mancanza di interazione tra
EMEND e digossina.
CORTOCOSTEROIDI:
DESAMETASONE:
il dosaggio orale abituale di desametasone deve
essere ridotto di circa il 50% in caso di somministrazione
concomitante con EMEND. Il dosaggio di desametasone negli studi
clinici e` stato scelto tenendo conto delle interazioni
farmacologiche (vedere 4.2). EMEND, somministrato con un regime
terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione
per via orale al giorno 1, ed EMEND somministrato al dosaggio di
80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale
al giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un
substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.
METILPREDINISOLONE:
la dose abituale di metil prednisolone per via
endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale
abituale di metilpredinisolone deve essere ridotta di circa il 50%
in caso di somministrazione concomitante con EMEND. EMEND, in caso
di somministrazione nel contesto di regime terapeutico di 125 mg
al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC
del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al
giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone
e` stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi
di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2
e 3.
Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l`AUC
di metilprednisolone puo` subire una diminuzione tardiva entro le
2 settimane dopo l`inizio della terapia con EMEND, a causa
dell`effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. E` prevedibile
che tale effetto risulti piu` pronunciato con la somministrazione
di metilprednisolone per via orale.
FARMACI CHEMIOTERAPICI:
negli studi clinici, EMEND e` stato
somministrato con i seguenti farmaci chemioterapici metabolizzati
principalmente o in parte dal
CYP3A4:
etoposide, vinorelbine,
docetaxel e paclitaxel. I dosaggi di questi farmaci non sono stati
aggiustati per tenere conto di potenziali interazioni
farmacologiche. Si consiglia di agire con cautela, ed e`
appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali
vengono somministrati questi farmaci (vedere 4.4).
MIDAZOLAM:
gli effetti potenziali dell`aumento delle
concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine
metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono
essere presi in considerazione in caso di somministrazione
concomitante di questi farmaci con EMEND.
EMEND ha aumentato l`AUC di midazolam, un substrato sensibile del
CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5,
quando una dose singola di midazolam 2 mg e` stata somministrata
al giorno 1 ed al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg
al giorno 1 e 80 mg/die nei giorni dal 2 al 5.
In un altro studio con la somministrazione endovenosa di
midazolam, EMEND e` stato somministrato al dosaggio di 125 mg al
giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, e midazolam 2 mg e` stato
somministrato per via endovenosa prima della somministrazione del
ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8, e 15.
EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 ed ha
diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al
giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal
punto di vista clinico.
WARFARIN:
nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo
di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato per 2
settimane dopo l`inizio di ogni ciclo di 3 giorni di terapia con
EMEND (vedere 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di EMEND e`
stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/die e` stata
somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con
terapia cronica con warfarin, non vi e` stato alcun effetto di
EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell`(S-) warfarin
determinate al giorno 3; c`e` stato tuttavia un decremento del 34%
della concentrazione di valle dell`S(-) warfarin (un substrato del
CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell`INR 5 giorni
dopo il termine del trattamento con EMEND.
TOLBUTAMIDE:
EMEND, in caso di somministrazione ad un dosaggio di
125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito
l`AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al
giorno 4, del 28% al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una
dose singola di tolbutamide 500 mg e` stata somministrata per via
orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3
giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8 e 15.
CONTRACCETTIVI ORALI:
l`efficacia dei contraccettivi orali puo`
essere ridotta nel corso della somministrazione di EMEND. Nel
corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la
somministrazione dell`ultima dose di EMEND devono essere
utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi.
Aprepitant in monosomministrazione giornaliera in capsule di 100
mg per 14 giorni con un contraccettivo orale contenente 35 mcg di
etinlestradiolo ed 1 mg di noretidrone, ha diminuito l`AUC di
etinilestradiolo del 43% e ha diminuito l`AUC del noretidrone
dell`8%.
5-
HT3 ANTAGONISTI:
in studi clinici di interazione, aprepitant non
ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di
ondansetron o granisetron.
EFFETTO DI ALTRI FARMACI SULLA FARMACOCINETICA DI APREPITANT
La somministrazione concomitante di EMEND con farmaci inibitori
dell`attivita` del CYP3A4 (es.: ritonavir, ketoconazolo,
claritromicina, telitromicina) deve essere considerata con
cautela, poiche` l`associazione da` luogo ad un aumento delle
concentrazioni plasmatiche di aprepitant.
La somministrazione concomitante di EMEND con farmaci forti
induttori dell`attivita` del CYP3A4 (es.: rifampicina, fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiche`
l`associazione da` luogo a riduzioni delle concentrazioni
plasmatiche dell`aprepitant che puo` risultare in una minore
efficacia di EMEND. La somministrazione concomitante di EMEND con
l`erba di S. Giovanni non e` raccomandata.
KETOCONAZOLO:
con la somministrazione di una dose singola di EMEND
da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con
ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 400
mg/die, l`AUC di aprepitant e` aumentata di circa 5 volte e
l`emivita media terminale di aprepitant e` aumentata di circa 3
volte.
RIFAMPICINA:
con la somministrazione di una dose singola di EMEND
da 375 mg ai giorni 9 e 14 di un ciclo di terapia con 600 mg/die
di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l`AUC
dell`aprepitant e` diminuito del 91% e l`emivita terminale media
e` diminuita del 68%.
4.6)
GRAVIDANZA ED ALLATTAMENTO:
EMEND non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia
chiaramente necessario. Il potenziale per la tossicita`
riproduttiva di aprepitant non e` stato pienamente caratterizzato,
in quanto non sono stati raggiunti in studi sugli animali livelli
di esposizione superiori a quelli per l`uomo. Questi studi non
hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a
gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale.
Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della
regolazione delle neurochine non sono noti.
Aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la
lattazione. Non e` noto se l`aprepitant viene escreto nel latte
umano; l`allattamento non e` pertanto raccomandato durante la
terapia con EMEND.
4.7) EFFETTI SULLA CAPACITA` DI GUIDARE VEICOLI E SULL`USO DI
MACCHINARI:
Non vi sono informazioni che indicano che EMEND possa avere
effetti sulla capacita` dei pazienti di guidare o utilizzare
macchinari; non sono tuttavia stati effettuati studi sulla
capacita` di guidare veicoli e sull`uso di macchinari.
4.8)
EFFETTI INDESIDERATI:
Il profilo di sicurezza di aprepitant e` stato valutato in circa
3.300 persone.
Reazioni cliniche avverse definite come eventi considerati
correlati all`uso del farmaco dai ricercatori sono stati segnalati
in circa il 17% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto a
circa il 13% dei pazienti trattati con terapia standard. La
terapia con aprepitant e` stata interrotta a causa di reazioni
avverse nello 0,6% dei pazienti con aprepitant rispetto allo 0,4%
dei pazienti trattati con la terapia standard.
Le reazioni avverse piu` comuni riportate ad una incidenza
maggiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto al
trattamento con la terapia standard sono stati: singhiozzo (4,6%),
astenia/faticabilita` (2,9%), aumento della ALT (2,8%), stipsi
(2,2%), cefalea (2,2%), e anoressia (2,0%).
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti
trattati con aprepitant e ad una incidenza superiore a quella
osservata con la terapia standard:
(MOLTO COMUNI (MAGGIORE 1/10) COMUNI (MAGGIORE 1/100, MINORE 1/10)
NON COMUNI (MAGGORE 1/1.000, MINORE 1/100) RARE (MAGGIORE
1/10.000, MINORE 1/1.000) MOLTO RARE (MINORE 1/10.000), INCLUSI
CASI ISOLATI).
SANGUE E SISTEMA LINFATICO
NON COMUNI:
anemia
METABOLISMO E NUTRIZIONE
COMUNI:
anoressia
NON COMUNI:
aumento ponderale
DISTURBI PSICHIATRICI
NON COMUNI:
disorientamento, euforia.
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO
COMUNI:
cefalea
NON COMUNI:
capogiro, anormalita` dell`attivita` onirica.
DISTURBI OCULARI
NON COMUNI:
congiuntivite
APPARATO UDITIVO E VESTIBOLARE
NON COMUNI:
tinnito
DISTURBI CARDIACI
NON COMUNI:
bradicardia
DISTURBI RESPIRATORI, DEL TORACE E DEL MEDIASTINO
COMUNI:
singhiozzo
NON COMUNI:
faringite, starnuto.
APPARATO GASTROINTESTINALE
COMUNI:
stipsi, diarrea, dispepsia.
NON COMUNI:
nausea, reflusso acido, disgeusia, malessere a livello
epigastrico, costipazione, reflusso gastroesofageo, ulcera
duodenale perforata, vomito.
CUTE E ANNESSI
NON COMUNI:
rash, acne, fotosensibilita`
SISTEMA URINARIO
NON COMUNI:
poliuria
DISORDINI GENERALI E DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
COMUNI:
astenia/faticabilita`
NON COMUNI:
dolore addominale, edema, vampate
ESAMI DI LABORATORIO:
COMUNI:
aumenti della ALT, aumenti della AST
NON COMUNI:
aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia,
microematuria, iponatriemia.
Il profilo della reazioni avverse nell`estensione a ciclo multiplo
fino a 5 cicli addizionali di chemioterapia e` stata generalmente
simile a quella osservata nel ciclo 1.
E` stato riporato un caso di sindrome di Stevens-Johnson come
evento avverso serio in un paziente trattato con aprepitant e
chemioterapia per neoplasia maligna. Un caso di angioedema ed
orticaria e` stato riportato come evento avverso serie in un
paziente trattato con aprepitant in uno studio non-CINV.
4.9)
SOVRADOSAGGIO:
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del
sovradosaggio con EMEND.
In un paziente che ha ingerito 1.440 mg di aprepitant sono stati
riportati sonnolenza e cefalea.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con EMEND deve essere
interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure
di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di
aprepitant, l`emesi indotta farmacologicamente puo` non risultare
efficace.
Aprepitant non puo` essere rimosso con l`emodialisi.
5)
PROPRIETA` FARMACOLOGICHE:
-------------------------
5.1)
PROPRIETA` FARMACODINAMICHE:
Categoria farmacoterapeutica: antiemetici ed antinausea, codice
ATC:
A04A X XX
Aprepitant e` un antagonista selettivo ad alta affinita` per i
recettori della neurochinina della sostanza P umana (NK1).
In due studi randomizzati, a doppio cieco su di un totale di 1.04
pazienti tratti con chemioterapia che includeva il cisplatino
maggiore/uguale 70 mg/m2, aprepitant in associazione con un
trattamento con ondasetron/desametasone (vedere 4.2) e` stato
paragonato ad una terapia standard (placebo piu` ondasentron 32 mg
endovena somministrato al giorno 1 piu` desametasone 20 mg per via
orale al giorno 1 ed 8 mg due volte al giorno ai giorni 2 e 4).
L`efficacia e` stata basata sulla valutazione della seguente
misura composita: risposta completa (definita come assenza di
episodi di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio)
principalmente nel corso del ciclo 1. I risultati sono stati
valutati per ciascuno studio individuale e per i due studi
combinati.
Un riassunto dei principali risultati degli studi sulla base
dell`analisi combinata e` illustrato in tabella 1.
TABELLA 1
PERCENTUALE DEI PAZIENTI CHE HANNO RISPOSTO AL TRATTAMENTO PER
GRUPPO E FASE DI TRATTAMENTO - CICLO 1
Aprepitant Terapia Differenze*
MISURE DI (N=521) Standard
VALUTAZIONE % (N=524)
COMPOSITE %
% (95% IC)
RISPOSTA COMPLETA (NESSUNA EMESI O TERAPIA DI SALVATAGGIO)
Totale (0-120 ore) 67,7 47,8 19.9 (14.0, 25.8)
0-24 ore 86,0 73,2 12.7 (7.9, 17.6)
25-120 ore 71,5 51.2 20.3 (14.5, 26.1)
MISURE DI VALUTAZIONE INDIVIDUALI
ASSENZA DI EMESI (NESSUN EPISODIO DI EMESI INDIPENDENTEMENTE
DALL`USO DI TERAPIA DI SALVATAGGIO)
Totale (0-120 ore) 71.9 49.7 22.2 (16.4, 28.0)
0-24 ore 86.0 74.0 12.7 (8.0, 17.5)
25-120 ore 76.2 53.5 22.6 (17.0, 28.2)
ASSENZA DI NAUSEA SIGNIFICATIVA (VAS MASSIMA MINORE 25 MM SU DI
UNA SCALA DI 0-100 MM)
Totale (0-120 ore) 72.1 64.9 7.2 (1.6, 12.8)
25-120 ore 74.0 66.9 7.1 (1.5, 12.6)
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli
aggiustamenti per sesso e chemioterapia concomitante precedente
inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli
logistici
Il periodo di tempo stimato per il primo episodio di emesi
nell`analisi combinata e` illustrato dalla curva di Kaplan-Meyer
in fig. 1.
FIGURA 1
PERCENTUALE DI PAZIENTI SENZA EMESI NELL`INTERVALLO DI TEMPO -
CICLO 1
(OMISSIS)
Differenze di efficacia significative sono state osservate anche
in ciascuno dei 2 studi individuali.
Nei medesimi 2 studi clinici 851 pazienti hanno continuato
nell`estensione a ciclo multiplo fino a 5 ulteriori cicli di
chemioterapia. L`efficacia della terapia con aprepitant e` stata
apparentemente mantenuta durante tutti i cicli.
5.2)
PROPRIETA` FARMACOCINETICHE:
Aprepitant presenta una farmacocinetica non lineare. Entrambe la
clearance e la biodisponibilita` assoluta diminuiscono
all`aumentare della dose.
ASSORBIMENTO
La biodisponibilita` orale media assoluta di aprepitant e` del 67%
per la capsula da 80 mg e del 59% per la capsula da 125 mg. La
concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di aprepitant si e`
verificata a circa 4 ore (Tmax). La somministrazione per via orale
della capsula con una prima colazione standard da 800 Kcal ha dato
luogo ad un aumento fino al 40% nell`AUC di aprepitant. Questo
aumento non viene ritenuto rilevante dal punto di vista clinico.
La farmacocinetica di aprepitant e` non lineare per tutto il range
dei dosaggi clinici. In giovani adulti sani, l`aumento dell`AUC0-
infinito fra gli 80 mg ed i 125 mg in singole dosi somministrate
in individui a stomaco pieno e` stato superiore del 26% rispetto
alla proporzionalita` con la dose.
Dopo la somministrazione di una dose singola di EMEND da 125 mg al
giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione giornaliera ai giorni
2 e 3, l`AUC0-24h (media+/-DS) e` stata di 19,6 +/- 2,5
microgrammi x h/ml e di 21,2 +/- 6,3 microgrammi x h/ml ai giorni
1 e 3, rispettivamente. La Cmax e` stata di 1,6 +/- 0,36
microgrammi/ml e di 1,4 +/- 0,22 microgrammi/ml ai giorni 1 e 3,
rispettivamente.
DISTRIBUZIONE
Apritant e` legato in larga misura con le proteine, con una media
del 97%. Il volume geometrico medio apparente di distribuzione
allo stato stazionario (Vdss) e` di circa 661 l nell`uomo.
METABOLISMO
Aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani,
e` ascrivibile ad aprepitant circa il 19% della radioattivita`
presente nel plasma nel corso di 72h dopo la somministrazione di
una dose da 100 mg di profarmaco di (14C)-aprepitant, indicando
una sostanziale presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma
umano sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant. Il
metabolismo di aprepitant avviene in larga misura attraverso
l`ossidazione a livello dell`anello morfolinico e delle sue catene
laterali ed i metaboliti risultanti hanno offerto solo una debole
evidenza di attivita`. Studi IN VITRO con microsomi epatici umani
indicano che aprepitant viene metabolizzato principalmente
attraverso il CYP3A4 con potenziali contributi minori da parte del
CYP1A2 e del CYP2C19.
ELIMINAZIONE
Aprepitant non viene escreto immodificato nelle urine. I
metaboliti sono escreti nelle urine e nelle feci attraverso
l`escrezione biliare. Dopo una dose singola endovena da 100 mg di
profarmaco di (14C)-aprepitant a persone sane, il 57% della
radioattivita` e` stata rinvenuta a livello urinario ed il 45% a
livello fecale.
La clearance plasmatica dell`aprepitant e` dose dipendente,
diminuisce all`aumentare della dose e varia da circa 60 a 72
ml/min all`interno della finestra terapeutica. L`emivita`
terminale e` compresa tra circa 9 e 13 ore.
FARMACOCINETICA IN POPOLAZIONI SPECIALI
ANZIANI:
a seguito della somministrazione di 125 mg di EMEND in
dose singola al giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione
giornaliera nei giorni dal 2 a 5, l`AUC0-24hr di aprepitant e`
risultato superiore del 21% al giorno 1 e del 36% al giorno 5
negli anziani (maggiore/uguale 65 anni) rispetto ai giovani
adulti. La Cmax e` risultata superiore del 10% al giorno 1 e del
24% al giorno 5 negli anziani rispetto ai giovani adulti. Queste
differenze non sono considerate clinicamente significative. Non e`
necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND nei pazienti
anziani.
SESSO:
dopo somministrazione per os di una dose singola di EMEND
da 125 mg, la Cmax di aprepitant e` risultata superiore del 16%
nelle donne rispetto agli uomini. L`emivita di aprepitant e`
inferiore del 25% nelle donne rispetto agli uomini ed il suo Tmax
viene raggiunto all`incirca allo stesso tempo. Queste differenze
non sono ritenute clinicamente significative. Non e` necessario
alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND in base al sesso.
PAZIENTI PEDIATRICI:
la farmacocinetica di EMEND non e` stata
valutata nei pazienti al di sotto dei 18 anni.
INSUFFICIENZA EPATICA:
L`insufficienza epatica lieve (punteggio di
Child-Pugh da 5 a 6) non influenza la farmacocinetica di
aprepitant in misura clinicamente rilevante. Per i pazienti con
insufficienza epatica lieve non e` necessario alcun aggiustamento
del dosaggio. Sulla base dei dati attualmente disponibili non e`
possibile trarre conclusioni sull`effetto della insufficienza
epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 8) sulla
farmacocinetica di aprepitant. Non vi sono dati clinici o di
farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave
(punteggio di Child-Pugh maggiore 9).
INSUFFICIENZA RENALE:
e` stata somministrata una dose singola di
EMEND da 240 mg a pazienti con insufficienza renale grave (CrCl
minore 30 ml/min) ed ai pazienti con patologia renale allo stadio
terminale (ESRD) bisognosi di trattamento emodialitico.
In pazienti con insufficienza renale grave l`AUC0-infinito
dell`aprepitant totale (non legato e legato alle proteine) e`
diminuito del 21% e il Cmax e` diminuiti del 32% rispetto a
persone sane. Nei pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi,
l`AUC0-infinito dell`aprepitant totale e` diminuiti del 42% ed il
Cmax e` diminuito del 32%. A causa delle diminuzioni modeste nel
legame proteico di aprepitant nei pazienti con patologia renale,
l`AUC del farmaco non legato farmacologicamente attivo non e`
stata modificata significativamente nei pazienti con insufficienza
renale rispetto alle persone sane. Il trattamento emodialitico
condotto 4 o 48 ore dopo la somministrazione non ha avuto effetti
significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; meno dello 0,2%
della dose e` stato rinvenuto nel dializzato.
Non e` necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND per i
pazienti con insufficienza renale o per i pazienti con ESRD
sottoposti ad emodialisi.
RELAZIONE FRA CONCENTRAZIONE ED EFFETTO:
studi con la PET su
uomini sani giovani condotti utilizzando traccianti altamente
specifici per i recettori NK1 hanno mostrato che aprepitant
penetra a livello dell`encefalo ed occupa i recettori NK1 in
misura dipendente dalla dose e dalla concentrazione nel plasma. Si
calcola che le concentrazioni plasmatiche di aprepitant raggiunte
con il ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND risultino in una
occupazione dei recettori NK1 cerebrali superiore al 95%.
5.3)
DATI PRECLINICI DI SICUREZZA:
I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani
sulla base di studi convenzionali di tossicita` per
somministrazioni singole e ripetute, genotossicita`, potenziale
cancerogeno, e tossicita` riproduttiva. Si deve tuttavia far
rilevare che l`esposizione sistemica nei roditori e` risultata
simile o anche minore dell`esposizione terapeutica nell`uomo. In
particolare, sebbene non siano stati osservati effetti avversi ai
livelli di esposizione nell`uomo, le esposizioni negli animali non
sono sufficienti per elaborare una adeguata valutazione del
rischio nell`uomo.
6)
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE:
--------------------------
6.1)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI:
CONTENUTO DELLA CAPSULA
Saccarosio
Cellulosa microcristallina (E460)
Idrossipropilcellulosa (E463)
Sodio laurilsolfato
INVOLUCRO DELLA CAPSULA
Gelatina
Titanio
Diossido (E171)
INCHIOSTRO DA STAMPA
Shellac
Potassio idrossido
Ferro ossido nero (E172)
6.2)
INCOMPATIBILITA`:
Non pertinente.
6.3)
PERIODO DI VALIDITA`:
30 mesi.
6.4)
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE:
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5)
NATURA E CONTENUTO DEL CONTENITORE:
Sono disponibili diversi tipi di confezione comprendenti diverse
formulazioni:
Blister in alluminio con una capsula da 80 mg
Blister in alluminio con due capsule da 80 mg
5 Blister in alluminio ciascuno con una capsula da 80 mg
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6) ISTRUZIONI PER L`IMPIEGO E LA MANIPOLAZIONE "E PER LO
SMALTIMENTO":
Nessuna istruzione particolare.
7)
TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
--------------------------------------------------------
Merck Sharp e Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN 11 9BU
Regno UNito
8) NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
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ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO:
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EU/1/03/262/001-003
9) DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE:
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12 novembre 2003
10)
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
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(GIOFIL NOVEMBRE 2003)