ELOXATIN
SANOFI-SYNTHELABO SpAPRINCIPIO ATTIVO:
Oxaliplatino (ogni ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino)
ECCIPIENTI:
Lattosio monoidrato come eccipiente.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA:
Antineoplastico ed immunomodulatore
INDICAZIONI:
Trattamento di prima linea dei tumori colorettali metastatici in associazione a 5-fluorouracile e leucovorin.
CONTROINDICAZIONI:
Oxaliplatino e` controindicato nei pazienti che: hanno un`anamnesi di iper-sensibilita` a oxaliplatino; stanno allattando; presentano mielosoppressione antecedente all`inizio del primo ciclo, evidenziata in condizioni basali da neutrofili < 2x109/l e/o conta piastrinica< 100x10
9/l; soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con incapacita` funzionale antecedente al primo ciclo; hanno una funzionalita` renale gravemente compromessa (clearance del-la creatinina inferiore a 30 ml/min).
EFFETTI INDESIDERATI:
Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con oxaliplatino nel trat-tamento del tumore colorettale metastatico sono stati analizzati su di una popolazione di 244 pazienti trattati in monoterapia e di circa 1500 pazienti trattati in associazione a 5-fluorouracile.S
ISTEMA EMATOPOIETICO. Oxaliplatino somministrato in monoterapia (130 mg/m2 ogni 3 settima-ne) e` dotato di scarsa tossicita` ematologica di tipo 3-
4:
Oxaliplatino da solo Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Anemia (% pazienti) 64 3 < 1Neutropenia (% pazienti) 15 2 < 1
Trombocitopenia (% pazienti) 41 2 < 1 Quando oxaliplatino e` associato a 5-fluorouracile e acido folinico, l`incidenza di neutropenia edi trombocitopenia e` superiore a quella osservata con la sola associazione 5-fluorouracile/acido folinico. 85 mg/m 2 ogni 2 settimane Oxaliplatino in associazione Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 a 5-fluorouracile Anemia (% pazienti) 83 4 < 1Neutropenia (% pazienti) 66 25 13
Trombocitopenia (% pazienti) 76 3 < 1 APPARATO DIGERENTE. Oxaliplatino, da solo, (130 mg/m2 ogni 3 settimane) provoca nausea, vo-mito e diarrea, che nella maggior parte dei casi non sono gravi.
Oxaliplatino da solo Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Nausea/vomito (% pazienti) 69 12 2Diarrea (% pazienti) 41 4 < 1
Mucositi (% pazienti) 4 < 1 < 1 Disfunzioni epatiche (% pazienti)46 10 2 Sono indicati profilassi e/o trattamento con antiemetici potenti. Quando oxaliplatino e` sommi-nistrato in associazione con 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), la frequenza e la gravita` di diarrea e mucositi aumentano in modo significativo in confronto a quella osservatadurante monoterapia con 5-fluorouracile. 85 mg/m 2 ogni 2 settimane Oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile Tutti i gradi Grado 3 Grado 4Nausea/Vomito (% pazienti) 71 11 1
Diarrea (% pazienti) 58 7 3 Mucositi (% pazienti) 42 7 1 Durante il trattamento con oxaliplatino sono frequenti aumenti di grado 1-2 degli enzimi epatici.Negli studi randomizzati di confronto tra l`associazione 5-fluorouracile-acido folinico e l`as-sociazione 5-fluorouracile-acido folinico-oxaliplatino, l`incidenza di aumenti enzimatici di grado
3-4 e` stata paragonabile in entrambi i gruppi. SISTEMA NERVOSO. La tossicita` che limita la somministrazione di oxaliplatino e` di tipo neurologico. Si tratta essenzialmente di una neuropatiasensoriale periferica caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremita` accompagnate
o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. Questi sintomi si verificano nell`85-95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l`altro,aumenta con il numero dei cicli di trattamento. La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale e la loro durata danno delle indicazioni per aggiustare la dose e/o addirittura per interrompere il trattamento. Il disturbo funzionale comprende difficolta` nell`esecuzione di movimentifini ed e` una possibile conseguenza della diminuzione sensoriale. Il rischio di comparsa di un
disturbo funzionale e` del 15% o meno, per una dose complessiva di circa 800 mg/m2 (cioe` 10cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora con l`interruzione del trattamento. Durante il trattamento con oxaliplatino e` stata segnalata una sindrome acuta di disestesia faringolaringea. La sua incidenza, stimata sulla base degli studi clinici e dei dati di far-macovigilanza, e` di 1-2%. Generalmente comincia nelle ore che seguono la somministrazione
e spesso compare con l`esposizione al freddo. Questa sindrome e` caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia e dispnea, senza un`evidenza oggettiva di sofferenza respiratoria (ipossia,laringospasmo, broncospasmo). Sono stati anche osservati: spasmo mandibolare, sensazione
di anormale in sede linguale con possibile conseguente disartria e sensazione di costrizione toracica. Sebbene in tali situazioni siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, que-sta sintomatologia e` rapidamente reversibile anche in assenza di trattamento. Il prolungamento
della durata dell`infusione nei cicli successivi favorisce la diminuzione dell`incidenza di questa sindrome. Durante la terapia con oxaliplatino sono stati segnalati altri sintomi neurologici comeperdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermittens. R
EAZIONI ALLERGICHE. Con altri de-rivati del platino sono state descritte reazioni allergiche, poco frequenti, che vanno dal rash cutaneo allo shock anafilattico. Nel corso degli studi clinici con oxaliplatino sono state riferitereazioni di tipo anafilattico nello 0,5% dei pazienti trattati. L`esperienza post-marketing indica che l`incidenza di tali episodi non risulta essere aumentata rispetto a quella osservata durante gli studi clinici. ALTRI EFFETTI. Con oxaliplatino si e` verificata ototossicita` clinica in meno dell`1%dei pazienti trattati, ma non e` stato riportato nessun danno uditivo grave. Disturbi della funzionalita` renale sono stati segnalati in circa il 3% di tutti i pazienti trattati; meno dell`1% dei pazienti che hanno manifestato anomalie di grado 3-4. In seguito alla somministrazione di oxaliplatinonon sono state segnalate aritmie ventricolari significative ne` durante gli studi clinici ne` successivamente all`immissione in commercio. In associazione con 5-fluorouracile, e` stata segnalata febbre di gravita` moderata nel 36% dei pazienti. Inoltre sono state segnalate infezioni di grado1-2 nel 23% dei pazienti. Neutropenia febbrile si verifica in meno del 2% dei pazienti. Nel 2% dei
pazienti trattati con oxaliplatino, da solo, e` stata riportata una moderata alopecia; l`associazione di oxaliplatino e di 5-fluorouracile non aumenta l`incidenza di alopecia osservata durante la mo-noterapia con solo 5-fluorouracile. Oxaliplatino e` poco o per niente vescicante. Sono state segnalate reazioni infiammatorie locali, da lievi a moderate. Dopo somministrazione di oxaliplatino e` stato riportato un abbassamento transitorio dell`acuita` visiva in meno dello 0,1% dei pazienti.
PRECAUZIONI D`IMPIEGO:
L`uso di oxaliplatino deve essere riservato ai reparti specializzati di on-cologia medica. La sua somministrazione deve avvenire sotto il controllo di un medico oncologo qualificato. Oxaliplatino e` poco o per niente vescicante. Tuttavia, in caso di stravaso,l`infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico. Oxaliplatino e` un farmaco citotossico e la sua manipolazione, da parte del personale medico oparamedico, richiede un insieme di precauzioni per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell`ambiente in cui lavora.
M ANIPOLAZIONE:
come per ogni agente potenzial-mente tossico, oxaliplatino deve essere preparato e maneggiato con precauzione. E` indispensabile l`utilizzo di vestiti di protezione adatti, di occhiali di protezione, di maschera e guanti. Incaso di contatto accidentale o con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione di infusione, sciacquare, immediatamente e accuratamente, con ac-qua la cute. In caso di contatto accidentale o con il liofilizzato non ricostituito o con la soluzione ricostituita da diluire o con la soluzione di infusione, sciacquare, immediatamente e abbondan-temente, con acqua le mucose.
AVVERTENZE:
Oxaliplatino non si e` dimostrato nefrotossico. Tuttavia, poiche` i dati di tollerabilita` neipazienti con funzionalita` renale moderatamente compromessa sono limitati, la sua somministrazione deve essere subordinata ad una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente. In questi casi si deve monitorare molto attentamente la funzionalita` renale e la dose deveessere aggiustata in base alla tossicita`. I pazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad
altri prodotti contenenti platino devono essere osservati per l`eventuale comparsa di sintomi allergici. In caso di comparsa di manifestazioni di tipo anafilattico interrompere immediatamentel`infusione e iniziare un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino e` controindicata. La neurotossicita` di oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con farmaci che presentano unatossicita` neurologica particolare. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni
somministrazione e periodicamente in seguito. Nei pazienti che hanno presentato delle disestesie faringolaringee acute, durante o nelle ore che seguono l`infusione di due ore, la successivasomministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravita` di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni: nel casoin cui i sintomi durino piu` di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento
seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m2; se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all`inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a65 mg/m
2; nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino all`inizio del ciclo
seguente, il trattamento deve essere interrotto; nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l`interruzione del trattamento, se ne puo` considerare la ripresa. Le manifestazionidi tossicita` gastrointestinale di oxaliplatino, quali nausea e vomito, giustificano un trattamento
antiemetico profilattico e/o curativo. In caso di tossicita` di tipo ematologico (neutrofili < 1,5x109/l o piastrine < 50x109/l), ritardare il ciclo seguente di terapia fino al ritorno a valori ac-cettabili. Eseguire un emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento con
oxaliplatino e prima di ogni nuovo ciclo. Poiche` oxaliplatino e` somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna comunque effettuare l`usuale aggiusta-mento di dose in relazione alla tossicita` di quest`ultimo. In caso di comparsa di diarrea di grado
4 secondo l`OMS, di neutropenia di grado 3 o 4 (neutrofili < 1,0x109/l) o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine < 50x109/l), bisogna ridurre del 25% la dose di oxaliplatino ed adattarequella di 5-fluorouracile. G
RAVIDANZA:
non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza diimpiego di oxaliplatino in gravidanza. Sulla base dei dati pre-clinici, oxaliplatino e` probabilmente
letale e/o teratogeno per il feto alla dose consigliata in clinica. Pertanto durante la gravidanza sene sconsiglia l`impiego, che deve essere preso in considerazione solo con il consenso della paziente e dopo averla informata in modo adeguato sul rischio per il feto.
INTERAZIONI:
Non si e` osservata nessuna modifica del livello di esposizione a 5-fluorouracile neipazienti che hanno ricevuto un`unica dose di 85 mg/m
2 di oxaliplatino immediatamente prima
della somministrazione di 5-fluorouracile. In vitro non si e` osservato nessuno spiazzamento si-gnificativo del legame proteico di oxaliplatino, con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati,
granisetron, paclitaxel, sodio valproato.
POSOLOGIA:
Riservato all`adulto. La dose consigliata per oxaliplatino come trattamento di primalinea e` 85 mg/m
2 ripetuta ogni due settimane, per infusione endovenosa. La dose deve essere
modificata in funzione della tollerabilita`. La somministrazione di oxaliplatino deve sempre pre-cedere quella delle fluoropirimidine. Oxaliplatino deve essere somministrato in infusione endovenosa della durata di 2 - 6 ore, in 250-500 ml di una soluzione glucosata al 5%. Oxaliplatinoe` stato utilizzato in prevalenza in associazione ad un`infusione continua di 5-fluorouracile. Per il trattamento ogni due settimane, sono stati usati dosaggi di 5-fluorouracile che hanno asso-ciato bolo e infusione continua. S
OGGETTI CON INSUFFICIENZA RENALE:
Oxaliplatino non e` stato stu-diato in pazienti con insufficienza renale grave. Nei pazienti con insufficienza renale moderata
si deve iniziare il trattamento con la dose consigliata normalmente. Non e` necessario modificarela dose nei pazienti con insufficienza renale lieve. S
OGGETTI CON INSUFFICIENZA EPATICA:
Oxalipla-tino non e` stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Nei pazienti con test di funzionalita` epatica anormale in condizioni basali non e` stato osservato nessun aumento dellatossicita` acuta di oxaliplatino. Durante lo sviluppo clinico, non e` stato fatto nessun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalita` epatica anormale.
S OGGETTI ANZIANI:
Non si e` osservato nessun grave aumento di tossicita` quando oxaliplatino e` stato usato,da solo o in associazione a 5-fluorouracile, nei pazienti con piu` di 65 anni. Di conseguenza non
e` richiesto nessun adattamento specifico della dose per i pazienti anziani.
MODALITA` DI SOMMINISTRAZIONE:
Oxaliplatino deve essere somministrato per infusione endovenosa.La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione. L`infusione di oxaliplatino, diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5%, deve essere effettuata sia per via venosa pe-riferica sia per via venosa centrale per una durata di 2-6 ore. L`infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile. In caso di stravaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.
ISTRUZIONI PER L`USO E LA MANIPOLAZIONE:
Oxaliplatino deve essere ricostituito e poi diluito primadell`uso. Per ricostituire e poi diluire il prodotto liofilizzato devono essere utilizzati solo i diluenti
consigliati.
RICOSTITUZIONE DELLA SOLUZIONE:
per ricostituire la soluzione utilizzare l`acqua per pre-parazioni iniettabili o una soluzione glucosata al 5%. Per un flaconcino di 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml. Per un flaconcino di100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ ml. Si e` dimostrato che la stabilita` chimica e fisica, nelle condizioni correnti di utilizzo, e` di 48ore nel flaconcino originale, a 2-8-oC e a 30-oC. Per esigenze di natura microbiologica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente con una soluzione glucosata al 5%. Senon viene diluita immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell`uso sono responsabilita` dell`utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8-oC, a meno chela ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi. Esaminare visivamente prima dell`uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senzaparticelle. Il prodotto medicinale e` da usarsi una sola volta. Tutte le soluzione non utilizzate devono essere eliminate.
DILUIZIONE PRIMA DELL`INFUSIONE:
la soluzione ricostituita viene diluita con
250-500 ml di soluzione glucosata al 5% e somministrata per infusione endovenosa. Per esi-genze di natura microbiologica e chimica, la preparazione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Esaminare visivamente prima dell`uso. Devono essere utilizzate soltanto lesoluzioni limpide, senza particelle. Il prodotto medicinale e` da usarsi una sola volta. Tutte le soluzione non utilizzate devono essere eliminate. Non utilizzare mai soluzioni di sodio cloruro ne`per la ricostituzione ne` per la diluizione. I
NFUSIONE:
La somministrazione di oxaliplatino non ri-chiede pre-idratazione. Oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% deve essere infuso o per via venosa periferica, o per via venosa centrale in un arco di tempo compresotra le 2 e le 6 ore. Quando oxaliplatino e` somministrato con 5-fluorouracile, l`infusione di oxaliplatino deve precedere quella di 5-fluorouracile. S MALTIMENTO DEI RIFIUTI I residui del prodottomedicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimentodei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi. Speciali precauzioni di somministrazione
:
non utilizzare mai materiale per iniezionecontenente alluminio, poiche` oxaliplatino si altera a contatto con questo metallo; non somministrare mai il prodotto non diluito; non miscelare e non somministrare mai in associazione a far-maci o a soluzioni a pH alcalino (in particolare soluzioni basiche di 5-fluorouracile, trometamolo) o contenenti cloruri, tra cui il sodio cloruro (soluzione fisiologica), a tutte le con-centrazioni; non miscelare e non somministrare mai contemporaneamente ad altri farmaci nella stessa linea di infusione (in particolare 5-fluorouracile e acido folinico). Lavare la linea di infu-sione dopo la somministrazione di oxaliplatino; non miscelare con altri medicinali; usare soltanto i solventi consigliati. Tutte le soluzioni ricostituite presentanti tracce di precipitato nondevono essere somministrate e devono essere distrutte, in osservanza delle leggi riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi. Istruzioni per la manipolazione: La preparazione di soluzioniiniettabili di citotossici deve essere effettuata solo da personale specializzato e appositamente addestrato, che conosca i farmaci utilizzati e che operi in condizioni tali da garantire la prote-zione dell`ambiente e, in particolare, quella del personale addetto alla manipolazione. Tutto cio` richiede un locale di preparazione riservato a questo scopo. In questo locale e` proibito fumare,mangiare o bere. Il personale deve disporre di materiale appropriato, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapi, occhiali di protezione, guanti sterili monouso,tappetini di protezione per l`area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti. Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione. Le donne in gravidanza de-vono essere avvertite di evitare di maneggiare i farmaci citotossici. Tutti i contenitori rotti devono essere trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati. I rifiuticontaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all`uso.
SOVRADOSAGGIO:
Non esistono antidoti noti a oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si puo` aspet-tare un`esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.