EBIXA
EBIXA
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Ebixa 10 mg compresse rivestite con film.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene 10 mg di memantina idrocloruro
(equivalente a 8,31 mg memantina).
Per gli eccipienti, vedere il punto 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse rivestite con film
Le compresse rivestite con film sono di colore bianco, tendenti al
bianco sporco, rastremate verso il centro oblunghe, biconvesse,
con una singola linea di rottura su entrambi i lati.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer da moderatamente
severo a severo.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento dovrebbe essere iniziato e seguito da un medico
specializzato nella diagnosi e nel trattamento della demenza di
Alzheimer. La terapia dovrebbe essere cominciata esclusivamente se
un assistente si renda disponibile a seguire regolarmente la
somministrazione del farmaco al paziente. La diagnosi dovrebbe
essere effettuata seguendo le linee guida attuali.
Adulti: La dose massima giornaliera e` di 20 mg. Per ridurre il
rischio di effetti collaterali la dose di mantenimento si ottiente
aumentando 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue:
il trattamento va iniziato con 5 mg al giorno (mezza compressa al
mattino) per la prima settimana. 10 mg per la seconda settimana
(mezze compressa due volte al di`) e per la terza settimana e`
consigliabile una dose di 15 mg al giorno (una compressa al
mattino ed un`altra mezza compressa al pomeriggio). Dalla quarta
settimana in poi, il trattamento puo` essere continuato con la
dose di mantenimento consigliata di 20 mg al giorno (una compressa
due volte al giorno).
Le compresse possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
Anziani: Secondo studi clinici la dose consigliata per i pazienti
oltre i 65 anni di eta` e` di 20 mg al giorno (10 mg due volte al
di`) come indicato sopra.
Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni: La sicurezza e
l`efficacia della memantina nei bambini e negli adolescenti non e`
stata accertata.
Alterazione della funzionalita` renale: Nei pazienti con alterata
funzionalita` renale da normale a moderata (livelli di creatinina
sierica fino ad una massimo di 130 micromol/l) non e` necessaria
alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con moderata
alterazione della funzionalita` renale (clearance della creatinina
40-60 ml/min/1,73 m alla seconda) la dose giornaliera va ridotta a
10 mg al giorno. Non esistono dati disponibili per pazienti con
funzionalita` renale ridotta (vedere i punti 4.4 e 5.2).
Alterazione della funzionalita` epatica: Non esistono dati
disponibili sull`utilizzo di memantina in pazienti con alterazione
della funzionalita` epatica (vedere il punto 5.2).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilita` al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d`impiego
A causa della indisponibilita` di dati relativi a pazienti con
funzionalita` renale ridotta (clearance della creatinina inferiore
a 9 ml/min/1,73 m alla seconda) la terapia non e` consigliabile
(vedere il punto 4.2).
Secondo le considerazioni farmacologiche ed i singoli casi
riportati, si raccomanda cautela con i pazienti che soffrono di
epilessia.
Evitare l`uso concomitante di N-metil-D-aspartato (NMDA)-
antagonisti quali amantadina, chetamina, o destrometorfano. Questi
composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale della
memantina, quindi reazioni avverse del farmaco (principalmente a
livello del SNC) possono essere piu` frequenti o piu` gravi
(vedere anche il punto 4.5).
Alcuni fattori che possono aumentare il pH dell`urina (vedere il
punto 5.2 "Eliminazione") richiedono un accurato controllo del
paziente. Questi fattori includono drastici cambiamenti di
alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una
vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone
alcalinizzanti per lo stomaco. Anche il pH dell`urina puo`
aumentare a causa di acidosi tubulari renali (RTA) o gravi
infezioni del tratto urinario da Proteus bacteria.
Nella maggior parte delle sperimentazioni cliniche, i pazienti con
recenti episodi d`infarto del miocardio, insufficienza cardiaca
congestizia (NYHA-III-IV), e ipertensione non controllata sono
stati esclusi. Di conseguenza, e` disponibile un numero limitato
di dati ed i pazienti in queste condizioni vanno tenuti sotto
controllo.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme
d`interazione
A causa di effetti farmacologici e del meccanismo di azione della
memantina possono verificarsi le seguenti interazioni:
La modalita` d`azione suggerisce che gli effetti di L-dopa,
agonisti dopaminergici, e anticolinergici possono essere
aumentati con trattamento concomitante di NMDA-antagonisti,
come la memantina. Gli effetti di barbiturici e neurolettici
possono essere ridotti. La somministrazione concomitante di
memantina con agenti antispasmotici dandrolene o baclofene,
puo` modificare gli effetti rendendo necessario il cambiamento
del dosaggio.
Evitare l`uso concomitante di memantina e amantadina, a causa
del rischio di psicosi farmacotossica. Entrambi i composti sono
chimicamente associati a quelli del tipo NMDA-antagonisti. Lo
stesso dicasi per chetamina e destrometorfano (vedere il punto
4.4). Esiste solamente un caso riportato pubblicato per la
combinazione di memantina e fenitoina.
Altri farmaci come cimetidina, ranitidina, procainamide,
quinidina, quinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema
di trasporto renale cationico dell`amantadina, possono
interagire anche con la memantina, portando ad un potenziale
rischio di aumento dei livelli plasmatici.
Puo` verificarsi una riduzione di escrezione di
idroclorotiazide (HCT) quando la memantina viene somministrata
con HCT o in combinazione con HCT.
La memantina non ha inibito la CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
flavina contenente monossigenasi, idolasi epossidica e sulfazioni
in vitro.
4.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza: Non esistono dati disponibili in relazione
all`assunzione di memantina in gravidanza. Studi su animali
indicano che esiste una possibile riduzione della crescita
intrauterina a livelli di esposizione al farmaco identici o
leggermente piu` alti di quelli degli esseri umani (vedere 5.3).
Non si conoscono eventuali rischi per gli esseri umani. Non
assumere la memantina in gravidanza a meno che` non sia
esplicitamente necessario.
Allattamento: Non si sa se la memantina passa nel latte materno,
ma considerata la lipoficilita` della sostanza, cio` potrebbe
accadere. Le donne che prendono la memantina non dovrebbero
praticare l`allattamento.
4.7 Effetti sulla capacita` di guidare veicoli e sull`uso di
macchinari
La malattia di Alzheimer in forma da moderatamente severa a severa
in genere influisce sfavorevolmente sulla guida e sull`utilizzo di
macchinari. Inoltre, la memantina puo` modificare i riflessi al
punto tale che e` necessario informare i pazienti ambulatoriali
della necessita` di fare attenzione durante la guida o l`utilizzo
di un macchinario.
4.8 Effetti indesiderati
In sperimentazioni cliniche sulla demenza in forma da
moderatamente severa e severa, la percentuale media di incidenza
per eventi avversi non differisce da quella del trattamento con
placebo e gli eventi avversi erano solitamente da leggeri a
moderatamente severi.
La seguente tabella presenta un resoconto degli eventi avversi (>
4 % per la memantina) piu` frequenti (senza considerare la
relazione causale) riscontrati nella popolazione di pazienti
oggetti dello studio, con demenza da moderatamente severa a
severa.
TABELLA (omissis)
Le reazioni indesiderate comuni (1-10 % e piu` frequenti che con
placebo) nei pazienti sottoposti al trattamento con memantina e
placebo sono state rispettivamente: allucinazioni (2,0 rispetto
alle 0,7 %), confusione (1,3 rispetto alle 0,3 %), vertigini (1,7
rispetto alle 1,0 %), cefalea (1,7 rispetto alle 1,4 %) e
spossatezza (1,0 rispetto alle 0,3 %).
Le reazioni indesiderate non comuni (0,1-1 % e piu` frequenti che
con placebo) sono state stato d`ansia, ipertonia (aumento del tono
muscolare), vomito, cistite aumento della libido.
4.9 Sovradosaggio
E` stato riportato un solo caso di sovradosaggio per suicidio nel
quale il paziente e` sopravvissuto ad una somministrazione orale
di fino 400 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso (per
es. irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive,
proconvulsivita`, sonnolenza, stupore e perdita di coscienza) che
si sono risolti senza sequele permanenti.
Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.
5 PROPRIETA` FARMACOLOGICHE
5.1 Proprieta` farmacodinamiche
Categoria farmacoterapica: farmaci anti-demenza, codice
ATC:
N06DX01.
C`e` una evidenza sempre maggiore che il malfunzionamento della
neurotrasmissione glutammatergica, in particolare ai recettori
NMDA, contribuisce sia alla manifestazione dei sintomi sia alla
progressione della malattia in demenza neurodegenerativa.
La memantina e` un antagonista dei recettori NMDA voltaggio-
dipendente, a moderata affinita` e non competitivo. Ostacola gli
effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato
che possono comportare una disfunzione neurale.
Studi clinici: Una sperimentazione clinica effettuata su un numero
di pazienti dalla malattia di Alzheimer da moderatamente severo a
severo (MMSE punteggio totale al baseline di 3-14) ha dimostrato
che il trattamento con memantina ha avuto effetti benefici
rispetto al trattamento con placebo per un periodo di sei mesi.
In questo studio multicentrico, in doppio-cieco, randomizzato e
controllato con placebo, e` stato incluso un totale di 252
pazienti ambulatoriali (33 % uomini, 67 % donne, eta` media 76
anni). La dose era di 10 mg di memantina per due volte al giorno.
I parametri primari per il risultato finale includevano la
valutazione del dominio globale (utilizzando il Clinicians
Interview Based Impression of Change (CIBIC-Plus)) e del dominio
funzionale (utilizzando le Activities of Daily Living Inventory
(ADCS-ADLsev)). Il livello cognitivo e` stato valutato come
endpoint secondario con il Severe Impaiment Battery (SIB). I
risultati in questi domini hanno favorito la memantina rispetto al
placebo (Analisi dei casi osservati per CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-
ADLsev: p=0,003;
SIB:
p=0,002).
A sei mesi la percentuale di individui responsivi (la risposta e`
stata definita prospetticamente come stabilizzazione o
miglioramento in due domini indipendenti) era pari al 29 % per il
gruppo di memantina rispetto a 10 % per il placebo (p=0,004). Con
un criterio triplo (la risposta definita come stabilizzazione o
miglioramento nei tre domini: cognitivo, funzionale e globale), si
e` avuto l`11 % di pazienti responsivi rispetto al 6 % per il
placebo (p=0,17).
5.2 Proprieta` farmacocinetiche
Assorbimento: La memantina ha una biodisponibilita` assoluta pari
a circa il 100 %. Il Tmax e` compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono
indicazioni relative all`influenza del cibo sull`assorbimento
della memantina.
Linearita
`:
Studi su volontari hanno dimostrato una
farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Distribuzione: Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a
concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra
70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 micromol) con notevoli variazioni tra i
singoli individui. Con la somministrazione di dosi giornaliere
comprese tra 5 e 30 mg, e` stato calcolato un rapporto medio di
LCR/siero di 0,52. Il volume di distribuzione si aggira intorno ai
10 l/kg. Circa il 45 % della memantina si lega alle proteine del
plasma.
Biotrasformazione: Nell`uomo, circa l`80 % del materiale in
circolo rapportabile a memantina e` presente come composto
principale. I principi metaboliti umani sono N-3,5-dimentil-
gludantano, la miscela isomerica di 4- r 6-idrossi-memantina, e 1-
nitroso-3,5-dimentil-adamantano. Nessuno di questi metaboliti
mostra un`attivita` NMDA-antagonista. In vitro non e` stato
rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In uno studio con 14C-memantina somministrata oralmente, si e`
recuperata una media dell`84 % della dose entro 20 giorni, oltre
al 99 % con escrezione renale.
Eliminazione: La memantina viene eliminata in maniera
monoesponenziale con un tmezzo terminale compreso tra le 60 e le
100 ore. In volontari con funzionalita` renale normale la
clearance totale (Cltot) e` pari a 170 ml/min/1,73 mquadro e
parte della clearance renale totale si ottiene tramite secrezione
tubulare.
La gestione al livello renale coinvolge anche il riassorbimento
tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto
cationico. La percentuale di eliminazione di memantina in presenza
di urine alcaline puo` essere ridotta di un fattore compreso tra 7
e 9 (vedere il punto 4.4). L`alcalinizzazione delle urine puo`
risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico ad es. da
una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione
massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Popolazione di pazienti specifica: In volontari anziani con una
funzionalita` renale normale e ridotta (clearance della creatinina
pari a 50 - 100 ml/min/1,73 mquadro), e` stata notata una
correlazione significativa tra clearance della creatinina e
clearance renale totale di memantina (vedere il punto 4.2).
Non e` stato studiato l`effetto dell`epatopatologia sulla
farmacocinetica della memantina. Poiche` la memantina viene
metabolizzata solo in minima parte, e in metaboliti privi di
attivita` NMDA-antagonista, non ci si aspetta modifiche rilevanti
nella farmacocinetica in caso di alterazione della funzionalita`
epatica da media a moderata.
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico: Ad una dose di memantina
di 20 mg al giorno i livelli di liquido cefalo-rachidiano (LCR)
corrispondono al valore di Ki (ki=costante di inibizione) di
memantina, pari a 0,5 micromol nella corteccia frontale umana.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi a breve termine sui ratti, la memantina, come altri NMDA-
antagonisti, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi
(lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a
concentrazioni sieriche di picco molto elevate. Atassia ed altri
segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi.
Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a
lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica
di queste scoperte e` ignota.
Alterazioni oculari sono state rinvenute in maniera non
consistente in studi ripetuti sulla tossicita` nei roditori e nei
cani, ma non nelle scimmie. Specifici esami oftalmoscopici negli
studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna
alterazione oculare.
Fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di
memantina nei lisosomi e` stata osservata nei roditori. Questo
effetto e` noto da altri farmaci con proprieta` amfifiliche
cationiche. Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo
e la vacuolizzazione osservata nei polmoni. Questo effetto e`
stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori. La
rilevanza clinica di queste scoperte e` ignota.
Non e` stata osservata alcuna genotossicita` dopo test di
memantina in analisi standard. Non c`e` evidenza di
cancerogenicita` in studi a vita nei topi e nei ratti. La
memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche in
dosi tossiche per la madre e non sono stati notati effetti avversi
di memantina sulla fertilita`. Nel ratto, e` stata notata
riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici
o leggermente superiori rispetto all`esposizione umana.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo compressa:
Lattosio monoidrato
cellulosa microcristallina
Acido silicico
Colloidale anidro
Talco
Magnesio stearato
Rivestimento compressa:
Acido metacrilico-capolimero etil acrilato (
1:
1)
Sodio lauril-solfato
Polisorbato 80
Talco
Triacetina
Emulsione di simeticone
6.2 Incompatibilita`
Non pertinente
6.3 Periodo di validita`
4 anni
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Nesusna speciale precauzione per la conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Confezioni blister da 10, 14 o 20 compresse per strip di blister
(Alu/PP). Vengono presentate confezioni da 28, 30, 50, 56, 100 o
112 compresse.
E` possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Istruzioni per l`impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7 TITOLARE DELL`AUTORIZZAZIONE ALL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
H. Lundbeck A/S
Ottiliavej 9,
DK-2500 Valby
Danimarca
8 NUMERO(I) DELL`AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
DELL`IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/02/219/001
EU/1/02/219/002
EU/1/02/219/003
EU/1/02/219/007
EU/1/02/219/008
EU/1/02/219/009
9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL`AUTORIZZAZIONE
15 maggio 2002
10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO